КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ТЕТРАГИДРОЛИПСТАТИН Российский патент 2001 года по МПК A61K31/365 A61K9/14 A61K47/26 A61K47/36 A61K47/32 A61P3/06 

Тетрагидролипстатин ("ТГЛ") является ингибитором панкреатической липазы и известен под общим названием орлистат. Применение ТГЛ в качестве лекарственного средства, в частности в качестве агента против ожирения, и фармацевтические композиции, содержащие ТГЛ в качестве действующего вещества, описаны в патенте США 4598089.

Вследствие своей низкой температуры плавления, составляющей примерно 44^oC, ТГЛ подвержен как гидролитическому, так и термическому разложению, в частности при хранении во влажной атмосфере или при температуре выше 35^oC в сухой атмосфере. Кроме того, общепринятые дозируемые формы, такие как описанные в патенте США 4598089, например, таблетки или капсулы с твердым желатиновым покрытием, не могут быть легко изготовлены из порошкообразной смеси или с помощью обычного метода влажной грануляции из-за явления разрыхления и прилипания в процессе прессования или капсулирования. Таким образом, существует необходимость в разработке содержащих ТГЛ продуктов и дозируемых форм, которые были бы стабильны по отношению к влажности и нагреву в процессе производства и хранения.

Одним из объектов настоящего изобретения является продукт, содержащий ТГЛ в качестве действующего вещества, стабилизаторы и фармацевтически приемлемые эксципиенты. Этот продукт отличается тем, что он имеет форму частиц с диаметром от приблизительно 0,25 мм до приблизительно 2 мм.

Эти частицы обычно имеют форму частиц или микропилюль. В предпочтительном варианте микропилюля содержит микрокристаллическую целлюлозу. Предпочтительно диаметр микропилюль составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мм.

Неожиданно было обнаружено, что частицы, содержащие ТГЛ, не обладают способностью прилипать или разрыхляться, а ТГЛ в их составе обладает очень хорошей стабильностью.

Ниже изобретение более подробно описано на примере предпочтительных вариантов его осуществления. Эти варианты осуществления только поясняют изобретение и не направлены на его ограничение.

Объектом изобретения являются частицы, такие как гранулы и микропилюли, пригодные для изготовления фармацевтических композиций, таких как стандартная дозируемая форма. Применение частиц в форме микропилюль является предпочтительным.

Неожиданно было обнаружено, что частицы, содержащие ТГЛ (также называемые множественными единицами), минимизируют явление прилипания и разрыхления, затрудняющее процесс прессования таблетки или капсулирования. Одним из объектов настоящего изобретения является, следовательно, стандартная дозируемая форма, содержащая множество микропилюль с диаметром от 0,25 до 2 мм, причем каждая частица содержит тетрагидролипстатин, стабилизатор и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Когда частицы имеют форму микропилюль, решающее значение имеет применение микрокристаллической целлюлозы.

Понятие" стабилизатор" относится к агенту, имеющему большую скорость поглощения влаги, чем скорость поглощения влаги ТГЛ. Действие таких стабилизаторов направлено на снижение гидролитического разложения ТГЛ. Предпочтительно содержание влаги в стабилизаторе составляет более 5% при относительной влажности 50%. Для специалиста в данной области на основе настоящего описания очевиден выбор стабилизатора, обладающего вышеуказанными качествами. Примеры таких стабилизаторов включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон и лактозу, но не ограничены ими.

Предпочтительно средний диаметр частиц составляет от 0,5 до 1,5 мм. Диаметры, упоминаемые в данном описании, представляют собой средние диаметры. Хотя предпочтительно, чтобы диаметры всех частиц находились в указанных интервалах, допускается наличие очень небольших количеств частиц меньшего или большего размера.

Еще одним объектом изобретения является продукт, как он описан выше, который содержит определенную комбинацию ТГЛ со стабилизаторами и эксципиентами, в частности продукт, который содержит поливинилпирролидон и/или лактозу в качестве стабилизаторов.

Предпочтительно продукт содержит либо (а) лактозу, а по крайней мере 3 мас. % продукта составляет поливинилпирролидон, либо (б) по крайней мере 5 мас.% продукта составляет поливинилпирролидон.

Предпочтительные композиции, как правило, содержат от приблизительно 20 мас. % до приблизительно 75 мас.% ТГЛ и от приблизительно 3 мас.% до приблизительно 60 мас.% стабилизатора. Предпочтительно микропилюли дополнительно содержат от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 60 мас.% микрокристаллической целлюлозы. Более предпочтительно такие микропилюли содержат от приблизительно 25 мас.% до приблизительно 75 мас.% ТГЛ; от приблизительно 20 мас. % до приблизительно 60 мас.% микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 10 мас.% натрийгликолята крахмала; от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 8 мас.% натрийлаурилсульфата; от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 10 мас.% поливинилпирролидона; и от приблизительно 0 мас.% до приблизительно 1 мас.% талька.

Наиболее предпочтительно такие микропилюли содержат приблизительно 50 мас. % ТГЛ; приблизительно 39 мас.% микрокристаллической целлюлозы; приблизительно 3 мас.% натрийгликолята крахмала; приблизительно 3 мас.% натрийлаурилсульфата; приблизительно 5 мас.% поливинилпирролидона; и приблизительно 0,1 мас.% талька.

Такие продукты являются химически стабильными и могут быть приготовлены на быстродействующих машинах для капсулирования без явления прилипания и разрыхления.

В дополнение к предпочтительным стабилизаторам - поливинилпирролидону и/или лактозе - продукт по изобретению (частицы) содержит другие эксципиенты, такие как разбавители, например сахарозу или предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу (в основном для микропилюль по настоящему изобретению); связующие вещества, например крахмальную пасту; поверхностно-активные вещества, например натрийлаурилсульфат или натрийдиоктилсульфосукцинат; и/или разрыхлители, например натрийгликолят крахмала. Микропилюли могут также содержать кукурузный крахмал в качестве разбавителя и разрыхлителя и триглицериды.

Микропилюли предпочтительно получают экструзией влажной массы с последующим получением микропилюль. Они также могут быть получены грануляцией в аппарате, состоящем из вращающейся основной пластины в псевдоожижженном слое, путем агломерации гранулята в аппарате с наклонным диском или в мешалках с большими сдвиговыми усилиями. Способ изготовления микропилюль является хорошо известным (см. , например, J.W. Conine и H.R. Hadley, D&CI, апрель 1970, стр. 38-41: Small Solid Pharmaceutical Spheres; A.D. Reynold, Manufacturing Chemist & Aerosol News, июнь 1970, стр. 40-43: A new technique for the production of spherical particles; C.W. Woodruff и N.O. Nuessle, J. Pharm. Sci. , 61 (5), стр. 787-790 (1972): Effect of Processing Variables on Particles obtained by Extrusion-Spheronization Processing; и у H.J. Malinowski и W. E. Smith, J. Pharm. Sci., 64 (10), стр. 1688-1692 (1975): Use of Factorial Design to Evaluate Granulations Prepared by Spheronization).

Как правило, процесс формования микропилюль путем экструзии и придания сферической формы включает следующие отдельные операции:
- смачивание и смешение порошкообразной массы, содержащей в качестве действующего вещества ТГЛ и дополнительные эксципиенты, с приемлемым, обычно водным, раствором пригодного связующего с получением влажной пастообразной массы, причем в альтернативном варианте связующее может быть включено в порошкообразную смесь до смачивания и смешения;
- экструзию этой влажной массы с помощью пригодного аппарата (экструдера) через очень маленькие отверстия в перфорированной пластине с получением жгутообразных влажных нитей, при этом диаметр отверстий может варьироваться в широких пределах, например от 0,4 до 1,0 мм, в зависимости от конкретного продукта, который требуется получить;
- разламывание полученного экструдата на короткие кусочки, из которых в то же время формируют более или менее сферические частицы с помощью быстро вращающейся обычно структурированной матрицы в вертикальном цилиндре (аппарат для придания сферической формы);
- сушку влажных сфер с помощью любого приемлемого сушильного аппарата, например сушилки с кипящем слоем или полочной сушилки;
- необязательное разделение высушенных сфер на фракции в зависимости от размера фракций или удаление из основного продукта меньшего или большего размера с помощью приемлемого процесса просеивания или фракционирования.

При этом температуру во время всего процесса предпочтительно поддерживать на уровне ниже 35^oC.

Еще одним объектом изобретения являются фармацевтические препараты или композиции для орального введения, содержащие частицы. Они могут быть просто включены в контейнеры из ПВХ, из которых частицы можно извлекать дозирующей ложкой. Другие формы для орального введения представляют собой саше, заполненные одними частицами или частицами вместе с приемлемыми эксципиентами, такими как сухое обезжиренное молоко, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и тальк, с целью получения порошка для восстановления. Другим вариантом является включение частиц в матрикс эксципиента, например микрокристаллическую целлюлозу, с последующим прессованием таблеток, в частности жевательных таблеток. Частицы также могут быть заключены в капсулы, например, в желатиновые капсулы с твердым покрытием.

Приведенные ниже примеры являются иллюстративными и не ограничивают объем изобретения.

Пример 1
Изготовление микропилюль
Следующие ингредиенты необходимы для изготовления порции микропилюль массой 4,0 кг:
а) 120 г натрийлаурилсульфата и 200 г поливинилпирролидона (Povidon) растворяют при перемешивании в достаточном количестве (q.s.) деминерализованной воды. Раствор охлаждают до 10-15^oC (раствор А).

б) 2000 г ТГЛ, 1560 г микрокристаллической целлюлозы и 120 г натрийгликолята крахмала загружают в высокоскоростную мешалку (DIOSNA, тип Р50) и предварительно смешивают в течение 1 мин в смесителе при низкой скорости, установив переключатель в положение "I" (премикс Б).

в) Раствор A вносят в премикс Б и перемешивают в течение 2,5 мин в миксере, установив переключатель в положение "I", затем переключатель переводят в положении "II". Через 3 мин переключатель вновь на 1 мин переводят в положение "I", затем продукт выгружают через выпускной клапан; его температура составляет 20-25^oC.

г) Продукт загружают в экструдер (NICA Lab. тип Е-140). Экструдер оснащают экраном с номинальным размером пор 0,8 мм и толщиной 1,0 мм; экран окружают охлаждающим устройством. Продукт экструдируют с получением экструдата соответствующей длины. Температуру экструдата и экрана экструдера поддерживают ниже 35^oC (экструдат Г).

д) Экструдат Г переносят в виде подпорций массой примерно 800 г в аппарат для придания сферической формы (NICA Lab., тип S-320) и придают ему сферическую форму в течение 3/4-2 мин при 700 об/мин (влажные микропилюли Д).

е) Влажные микропилюли Д, имеющие цилиндрическую форму, переносят в сушилку с кипящим слоем (AEROMATIC, тип МР-1), снабженную устройством для подачи сухого воздуха, и сушат, пропуская воздух с температурой ниже 35^oC, до получения микропилюль (Е) с низким конечным влагосодержанием.

ж) Сухие микропилюли просеивают с помощью квадратного сита, оснащенного вкладышем с размером пор 0,50 мм и 1,25 мм; более мелкие и более крупные фракции отбрасывают; фракции с крупностью 0,5-1,25 мм собирают в качестве содержащих ТГЛ микропилюль в плотно закрывающиеся контейнеры (см. микропилюли А в таблице 1 ниже).

Пример 2
Изготовление микропилюль
Следующие ингредиенты необходимы для изготовления порции микропилюль массой 6,0 кг:
а) 180 г натрийлаурилсульфата и 300 г Povidon растворяют в q.s. деминерализованной воды при перемешивании. Раствор охлаждают до приблизительно 10-15^oC, помещая лабораторный стакан в смесь льда и воды (А).

б) 1800 г ТГЛ, 3120 г микрокристаллической целлюлозы и 600 г натрийгликолята крахмала загружают в высокоскоростную мешалку (DIOSNA, тип Р50) и предварительно смешивают в течение 1 мин в смесителе при низкой скорости, установив переключатель в положение "I" (Б).

в) Раствор А вносят в премикс Б и перемешивают в течение 2,5 мин в миксере, установив переключатель в положение "I", затем переключатель переводят в положении "II". Через 3 мин переключатель вновь на 1 мин возвращают в положение "I", затем продукт выгружают через выпускной клапан; его температура составляет 20-25^oC (В).

г) Продукт загружают в экструдер и обрабатывают согласно разделу г) примера 1.

д) Полученный экструдат переносят в виде подпорций массой примерно 800 г в сушилку с кипящим слоем (AEROMATIC, тип МР-1), снабженную роторным устройством для грануляции, подают сухой воздух и придают сферическую форму в течение 3 мин при 500 об/мин (Д).

е) Влажные микропилюли Д, имеющие цилиндрическую форму, сушат с помощью этого же приспособления, пропуская воздух с температурой ниже 35^oC, до получения микропилюль (Е) с низким конечным влагосодержанием.

ж) Сухие микропилюли Е просеивают с помощью квадратного сита, оснащенного вкладышем с размером пор 0,50 мм и 1,25 мм; более мелкие и более крупные фракции отбрасывают; фракции крупностью 0,5-1,25 мм собирают в качестве содержащих ТГЛ микропилюль в плотно закрывающиеся контейнеры (см. микропилюли Б в таблице 1 ниже).

Композиции микропилюль А и микропилюль Б приведены в таблице 1.

Пример 3
Изготовление микропилюль
Микропилюли, имеющие следующий состав, изготавливали аналогично способу получения микропилюль А и Б (см. табл. 2).

Пример 4
Изготовление конечной дозируемой формы
Микропилюли А или Б (из примеров 1 и 2, см. выше) либо смешивают с тальком и капсулируют с помощью устройства, снабженного системой для заполнения микропилюлями (композиции В, Д); либо микропилюлями А или Б вместе с сухим обезжиренным молоком, микрокристаллической целлюлозой и тальком заполняют саше (композиция Г).

Эту же смесь прессуют с получением жевательных таблеток (состав Е).

Эти составы конечных дозируемых форм В, Г, Д, Е приведены в таблице 3.

Подробное описание композиции состава В для капсул, заполненных микропилюлями А, приведено в таблице 4.

Пример 5
Изготовление гранул и составов, содержащих ТГЛ
Ингредиент - мг/капсулу
1. ТГЛ - 120
2. Микрокристаллическая целлюлоза - 93,6
3. Натрийгликолят крахмала - 7,2
4. Поливинилпирролидон - 12,0
5. Натрийлаурилсульфат - 7,2
Всего: - 240,00
1. Поливинилпирролидон и натрийлаурилсульфат растворяют в воде.

2. ТГЛ, микрокристаллическую целлюлозу и натрийгликолят крахмала смешивают в течение 10 мин и гранулируют с раствором, полученным на стадии 1.

3. Гранулы сушат при температуре ниже 30^oC и пропускают через сито N 20.

4. Гранулами заполняют желатиновые капсулы с твердым покрытием N 1.

Пример 6
Изготовление гранул и составов, содержащих ТГЛ
Ингредиент - мг/капсулу
1. ТГЛ - 120
2. Лактоза безводная - 93,6
3. Натрийгликолят крахмала - 7,2
4. Поливинилпирролидон - 12,0
5. Натрийлаурилсульфат - 7,2
Всего: - 240,00
1. Поливинилпирролидон и натрийлаурилсульфат растворяют в воде.

2. ТГЛ, лактозу безводную и натрийгликолят крахмала смешивают в течение 10 мин и гранулируют с раствором, полученным на стадии 1.

3. Гранулы сушат при температуре ниже 30^oC и пропускают через сито N 20.

4. Гранулами заполняют желатиновые капсулы с твердым покрытием N 1.

Выше изобретение описано на примере предпочтительных вариантов его осуществления. Из приведенного описания для специалиста очевидны различные альтернативные варианты осуществления. Эти варианты также следует рассматривать как подпадающие под объем и сущность изобретения, которое ограничено только приведенной ниже формулой изобретения и ее эквивалентами.

Изобретение может быть использовано в медицине для лечения ожирения. Заявленная композиция состоит из множества частиц со средним диаметром приблизительно 0,25 - 2 мм. Частицы содержат тетрагидролипстатин, стабилизатор его гидролитического разложения и не менее одного фармацевтически приемлемого эксципиента. Стабилизатор имеет большую скорость поглощения влаги, чем тетрагидролипстатин. Частицы могут иметь форму гранул или микропилюль. Стабилизатор предпочтительно выбран из группы: поливинилпирролидон, лактоза, их смесь, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Частицы могут быть использованы для приготовления стандартных дозируемых форм, таких как таблетки и капсулы. Частицы композиции не обладают способностью прилипать или разрыхляться, а тетрагидролипстатин в их составе обладает хорошей стабильностью. 14 з.п.ф-лы, 4 табл.

1. Фармацевтическая композиция, состоящая из множества частиц со средним диаметром от приблизительно 0,25 мм до приблизительно 2 мм, содержащих тетрагидролипстатин, стабилизатор его гидролитического разложения, имеющий большую скорость поглощения влаги, чем тетрагидролипстатин, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, состоящая из частиц, представляющих собой микропилюли или гранулы, в частности микропилюли или гранулы со средним диаметром от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 1,5 мм, причем когда частицы имеют форму микропилюль, то каждая микропилюля содержит микрокристаллическую целлюлозу. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой стабилизатор выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон, лактозу, комбинацию поливинилпирролидона и лактозы, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая по крайней мере 5 мас. % поливинилпирролидона. 5. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая в качестве стабилизатора комбинацию лактозы и поливинилпирролидона, причем по крайней мере 3 мас.% композиции составляет поливинилпирролидон. 6. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой поверхностно-активное вещество, разбавитель или разрыхлитель. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой поверхностно-активное вещество, например натрийлаурилсульфат или натрийдиоктилсульфосукцинат. 8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой разбавитель, например, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу или кукурузный крахмал. 9. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой разрыхлитель, например натрийгликолят крахмала, поперечносшитый поливинилпирролидон, натрийкросскармелозу или гидроксипропилцеллюлозу с небольшим количество заместителей. 10. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая от приблизительно 20 мас. % до приблизительно 75 мас.% тетрагидролипстатина, от приблизительно 3 мас. % до приблизительно 60 мас.% стабилизатора и от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 60 мас.% микрокристаллической целлюлозы. 11. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая от приблизительно 25 мас. % до приблизительно 75 мас.% тетрагидролипстатина, от приблизительно 20 мас. % до приблизительно 60 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 10 мас.% натрийгликолята крахмала, от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 8 мас.% натрийлаурилсульфата, от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 10 мас.% поливинилпирролидона и от приблизительно 0 до приблизительно 1 мас.% талька. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая приблизительно 50 мас.% тетрагидролипстатина, приблизительно 39 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрийгликолята крахмала, приблизительно 3 мас. % натрийлаурилсульфата, приблизительно 5 мас.% поливинилпирролидона и приблизительно 0,1 мас.% талька. 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2 и 10 - 12, представляющая собой стандартную дозируемую форму. 14. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая приблизительно 120 мг тетрагидролипстатина, приблизительно 93,6 мг микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 7,2 мг натрийгликолята крахмала, приблизительно 7,2 мг натрийлаурилсульфата, приблизительно 12 мг поливинилпирролидона и приблизительно 0,24 мг талька. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, представляющая собой стандартную дозируемую форму.

Приоритет по пунктам:
05.02.1997 - по пп.1, 2, 6, 7 и 12;
06.01.1998 - по пп.3 - 5, 8 - 11, 13 - 15.