ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1999 года по МПК A61K9/20 A61K9/22 

Целевая доставка лекарственных средств в ободочную кишку путем перорального введения лекарств привлекает особое внимание и является важным моментом по двум причинам: 1) заболевания толстой кишки, такие как неспецифический язвенный колит или болезнь Крона (гранулематозная болезнь), можно лечить локально, тем самым избегая применения клизменных лекарственных форм и минимизируя системную абсорбцию; и 2) лекарственные препараты, которые могут абсорбироваться в ободочной кишке, но которые разрушаются в верхнем пищеварительном тракте (например, белковые и пептидные лекарственные препараты), могут доставляться перорально, поскольку сайт в ободочной или толстой кишке минимизирует воздействие этих соединений на целый ряд разрушительных пищеварительных и протеолитических ферментов, присутствующих в верхнем пищеварительном тракте. Даже если можно было бы ожидать, что абсорбция большинства лекарственных препаратов из ободочной кишки происходит медленнее, чем из тонкой кишки, этот феномен уравновешивается более продолжительным временем пребывания (17-72 часа) в ободочной кишке.

Настоящее изобретение относится к новой системе доставки для целевой доставки лекарственных веществ в ободочную кишку. Система доставки представляет собой таблетку, состоящую из трех частей:
(1) энтеросолюбильного покрытия: наружное энтеросолюбильное покрытие препятствует проникновению желудочной жидкости в систему доставки, тем самым предотвращая высвобождение любого лекарственного препарата в желудке;
(2) разрушаемого полимерного слоя: после того, как лекарственная форма проникла в кишечник, энтеросолюбильное покрытие растворяется, и затем pH-независимый, ненабухающий, разрушаемый полимер, такой, как производное эфира целлюлозы, имеющее низкую вязкость, экспонируется и постепенно разрушается во время прохода через верхний пищеварительный тракт. Разрушаемый полимерный слой препятствует высвобождению лекарственного препарата в верхней части пищеварительного тракта в течение 4-6 часов после попадания в желудок, что составляет время, необходимое для того, чтобы препарат достиг ободочной кишки; и
(3) сердцевины: сердцевина представляет собой традиционную таблетку или гранулу, содержащую активный компонент(ы), который(ые) легко распадается(ются) с последующим высвобождением лекарственного препарата в ободочную кишку после разрушения разъедаемого полимерного слоя.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к таблетке, пригодной для одноразового перорального введения, которая составлена из следующих компонентов:
1) внутренней сердцевины в количестве 10-45% от массы таблетки, которая содержит биологически активное соединение и фармацевтически приемлемый носитель;
2) разрушаемого полимерного слоя, который окружает указанную внутреннюю сердцевину, причем разрушаемый полимерный слой составляет 30-85% от массы таблетки и имеет толщину от примерно 2,0 мм до примерно 3,5 мм и включает фармацевтически приемлемое производное эфира целлюлозы, имеющее вязкость 3-100 сП при концентрации 2% в отношении масс в воде; и
3) энтеросолюбильного покрытия, которое окружает указанные разрушаемый полимерный слой и сердцевину, при этом энтеросолюбильное покрытие составляет 5-25% от массы таблетки и имеет толщину от примерно 50 мкм до примерно 300 мкм.

Ниже описаны композиция и назначение компонентов системы доставки в соответствии с настоящим изобретением.

(1) Энтеросолюбильное покрытие: наружное энтеросолюбильное покрытие препятствует проникновению желудочной жидкости в систему доставки, тем самым предотвращая высвобождение любого лекарственного препарата в желудке. Любые традиционные материалы для энтеросолюбильного покрытия могут быть использованы в системе доставки в соответствии с настоящим изобретением. Примерами материалов для энтеросолюбильного покрытия являются фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилацетата или сополимеры метакриловой кислоты. Предпочтительны сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, имеющие отношение свободных карбоксильных групп к группам сложного эфира около 1:1 и которые растворяются в средах при pH 6 и выше (например, EUDRAGIT L100 (Rohm Pharma Со.)). Особенно предпочтительны фталаты гидроксипропилметилцеллюлозы ("НРМСР"), которые растворяются в средах с pH 5,5 и выше (например, НРМСР-55, Eastman Chemical Co.; HP-55, Shin-Etsu Chemicals Co.). Процентное содержание (по массе) метоксигрупп, гидроксипропоксигрупп и карбокси-бензоилгрупп в предпочтительных НРМСР для использования в изобретении составляет 18-22%, 4-9% и 27-35% соответственно.

Материалы для энтеросолюбильного покрытия предпочтительно составляются с пригодными пластификаторами, такими как дистиллированные ацетилированные моноглицериды или триэтилцитрат. Предпочтительным пластификатором является дистиллированный ацетилированный моноглицерид, 30 полученный из частично гидрированного соевого масла, которое до того частично (≥ 96%) ацетилировано (например, MYVACET 9-45 (Eastman Chemical Со.)). Энтеросолюбильные покрытия могут применяться в таблетках с двойной матрицей при помощи любых традиционных способов. Например, сердцевину и разрушаемый полимерный слой (далее в тексте упоминаются как таблетка с "двойной" матрицей) можно покрыть с использованием пригодной системы воздушного распыления. При этом рекомендуется масса покровного слоя приблизительно 5-25% (наиболее предпочтительно 15%) по массе конечной таблетки в зависимости от степени кислотной резистентности материала для энтеросолюбильного покрытия. Толщина покровного слоя от примерно 50 мкм до примерно 300 мкм, предпочтительно 100 мкм, используется в зависимости от типа применяемого полимера и пластификатора.

(2) Разрушаемый полимерный слой: после того, как таблетка попала в кишечник, энтеросолюбильное покрытие растворяется, вслед за чем pH-независимый, разрушаемый полимер, такой, как производное эфира целлюлозы, имеющее низкую вязкость, экспонируется и постепенно разъедается во время прохождения через верхний пищеварительный тракт. Разрушаемый полимерный слой предпочтительно составляет 30-85% от массы конечной таблетки и имеет толщину от примерно 2,0 мм до примерно 3,5 мм, предпочтительно примерно 3,0 мм. Под "имеющим низкую вязкость" подразумевается такое производное эфира целлюлозы, которое имеет вязкость в диапазоне 3-100 сП при концентрации 2% в отношении масс в воде. Такое производное эфира целлюлозы, имеющее низкую вязкость, продуцирует ничтожное набухание при экспонировании на фоне желудочного сока. Отсутствие набухания полимера предотвращает растрескивание энтеросолюбильного покрытия, если за время нахождения системы доставки в желудке происходит любое минимальное просачивание желудочной жидкости через энтеросолюбильное покрытие. Разрушаемый полимерный слой препятствует высвобождению лекарственного препарата в верхней части пищеварительного тракта в течение 4-6 часов после попадания в желудок, что составляет время, необходимое для того, чтобы система доставки достигла ободочной кишки.

Примерами производных эфира целлюлозы, которые могут быть использованы для разрушаемого полимерного слоя в соответствии с настоящим изобретением, являются имеющая низкую вязкость гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая низкую вязкость гидроксипропилцеллюлоза, а также их смеси.

Предпочтительным полимером является имеющая низкую вязкость гидроксипропилметилцеллюлоза. Одним примером является гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая содержание метокси 19-24% со степенью замещения метокси от 1,1 до 1,6 и содержание гидроксипропила 7-12% с диапазоном молярного замещения гидроксипропила 0,1-0,3 (например, METHOCEL К (Dow Chemical Corp.). Предпочтительным примером является гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая содержание метокси 28-30% со степенью замещения метокси от 1,8 до 2,0 и содержание гидроксипропила 7-12% с диапазоном молярного замещения гидроксипропила 0,2-0,3 и вязкостью (2% масса/масса в воде) 5-7 сП (например, METHOCEL E6 (Dow Chemical Corp.)) или 13-18 сП (например, METHOCEL E15LV (Dow Chemical Corp. )). Предпочтительная молекулярная масса любой гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 10000 до 26000 Дальтон.

Разрушаемый полимерный слой предпочтительно составляют в виде смеси производного эфира целлюлозы с микрокристаллической целлюлозой. Предпочтительная микрокристаллическая целлюлоза имеет влагосодержание около 5% и средний размер частиц около 100 мкм (например, AVICEL PH 102 (FMC Corrp.)). Массовое отношение производного эфира целлюлозы к микрокристаллической целлюлозе составляет предпочтительно от примерно 6:1 до примерно 0,5:1. Компоненты разрушаемого полимерного слоя могут быть гранулированы со связующим веществом, таким как поливинилпирролидон. Предпочтительные поливинилпирролидоны имеют среднюю молекулярную массу от примерно 40000 Дальтон (например, POVIDONE K30 (BASF, Мидлэнд, Мичиган)) до примерно 360000 Дальтон (например, POVIDONE K90 (BASF, Мидлэнд, Мичиган). Грануляцию предпочтительно осуществляют до получения мелкозернистого порошка через сито с размером ячеек #40-# 60, после чего замасливают с помощью традиционного смазывающего вещества, например стеарата магния. При этом в разрушаемый полимерный слой также можно вводить наполнители, такие как лактоза, с целью модификации профиля разъедания.

(3) Сердцевина: сердцевина представляет собой традиционную таблетку или гранулу, содержащую активный компонент(ы) в фармацевтически приемлемом носителе, который легко распадается с последующим высвобождением лекарственного препарата в ободочную кишку после распада разрушаемого полимерного слоя. Сердцевина предпочтительно содержит лекарственный препарат, разбавитель, дезинтегрант, связующее и смазывающее вещество. Для изготовления сердцевины можно использовать любые традиционные вещества, составляющие таблетку. Предпочтительным дезинтегрантом является кроскармеллоза-натрий (например, AC-DI-SOL, FMC Corp., Филадельфия, РА). Сердцевину можно получить любыми традиционными способами, известными в области формования таблеток. Например, сердцевину можно получить либо методом прямого сжатия, либо методом влажной грануляции с использованием пригодного пресса для формования таблеток. Предпочтительно гранулированный состав сжимают в таблетку, имеющую массу приблизительно 100 мг и твердость около 4-5 scu. Сердцевина составляет 10-45% от массы конечной таблетки.

Энтеросолюбильное покрытие системы доставки лекарственного вещества к участку действия в соответствии с настоящим изобретением препятствует функционированию системы до тех пор, пока система не покинет желудок. Поэтому изменения времени пребывания в желудке не оказывают влияние на характеристики предлагаемого изобретения. Благодаря pH-независимым свойствам разрушаемого полимера изменения желудочного показателя pH не влияют на начало высвобождения лекарственного препарата. После того, как разрушаемый полимер полностью абсорбировался в желудке, высвобождение лекарственного препарата из сердцевины происходит в течение относительно короткого периода времени и пригодно для абсорбции в целевом сайте, в данном случае в ободочной кишке. Схематическое изображение, показывающее механизм высвобождения системы доставки в соответствии с изобретением, приведено на фиг. 1.

Таблетка с двойной матрицей, содержащая сердцевину и разрушаемый полимерный слой, может быть получена любыми традиционными способами. Например, при использовании пригодного пресса для формования таблеток половину гранулированного состава полимерного слоя можно поместить в полость штампа, после чего заранее приготовленную сердцевину помещают в центр полости штампа. Затем в эту же полость штампа помещают другую половину гранулированного состава полимерного слоя препарата и полученную массу сжимают с использованием пригодного давления, например 2268 кг. Альтернативно, таблетки с двойной матрицей могут быть получены с использованием методики сжатия с помощью пресса для таблетирования Dri-Coata Tablet Press.

Вязкость производного эфира целлюлозы для использования по настоящему изобретению определяют пригодным вискозиметром типа Ubbelohde, как описано в разделе "Вязкость" на стр. 1619 в U.S. Pharmacopeia (USP) XXII & National Formulary (NF) XVII (The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Роквилл, MD 1990).

Определение способности системы доставки по настоящему изобретению доставлять активный компонент в ободочную кишку можно осуществить с использованием методики USP для испытания на растворение при помощи корзиночного метода при указанной скорости. Корзиночный метод описан на стр. 1578 в U. S. Pharmacopeia (USP) XXII & National Formulary (NF) XVII (The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Роквилл, MD 1990).

Систему доставки помещают в корзину и корзину погружают в 900 мл имитированной желудочной жидкости без фермента, причем температура испытания составляет 37^oC. Корзину вращают со скоростью 100 об/мин в течение 4 часов с целью определения того, будет ли сохраняться целостность энтеросолюбильного покрытия во время пребывания в желудке. Корзину, содержащую систему доставки, извлекают из имитированной желудочной жидкости и затем погружают и вращают со скоростью 100 об/мин при температуре 37^oC в имитированную кишечную жидкость без фермента с целью определения времени, необходимого для полного растворения разрушаемого полимерного слоя и высвобождения активного компонента. Это время составляет предпочтительно 4-6 часов. Количество препарата, высвобождаемое из системы доставки в имитированную кишечную жидкость, количественно определяют с использованием УФ-спектрофотометрии. Таким путем можно определить пригодность и количественные составы веществ для использования в энтеросолюбильном покрытии, разрушаемом полимерном слое и сердцевине.

Следующие примеры иллюстрируют средства и методы выполнения настоящего изобретения. Примеры являются только иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие объем предлагаемого изобретения. 2-гидрокси-4-[5-(2,3-дигидроксифенил)- пентилокси]-3-пропил-бензойную кислоту (см. заявку на Европатент 310126) и 5-аминосалициловую кислоту, представляющие собой лекарственные препараты, исследованные для лечения воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, отобрали в качестве моделей лекарств в этом исследовании.

Пример I
2-гидрокси-4-[5-(2,3- дигидроксифенил)пентилокси] -3-пропил-бензойная кислота: таблетки 40 мг
Сердцевина - мг/таблетку
2-гидрокси-4-[5-(2,3-дигидроксифенил)-пентилокси] -3-пропил-бензойная кислота - 40,00
микрокристаллическая целлюлоза - 25,00
кроскармеллоза-натрий - 10,00
маннит - 20,00
поливинилпирролидон - 4,00
стеарат магния - 1,00
Разрушаемый полимерный слой
гидроксипропилметилцеллюлоза - 416,25
микрокристаллическая целлюлоза - 75,00
поливинилпирролидон - 6,25
стеарат магния - 2,50
Энтеросолюбильное покрытие
фталат гидроксипропилметилцеллюлозы - 54,55
дистиллированные ацетилированные моноглицериды - 5,45
Общая масса таблетки - 660,00
Получение
А. Получение сердцевины
1. 2-гидрокси-4-[5-(2,3-дигидроксифенил)пентилокси] -3-пропил-бензойную кислоту, микрокристаллическую целлюлозу (AVICEL PH 102), кроскармеллоза-натрий (ACDISOL) и маннит перемешивают в смесителе Hobart в течение 15 минут.

2. Порошковую смесь стадии 1 гранулируют с помощью 20%-ного раствора поливинилпирролидона (POVIDONE K30) до получения оптимального гранулированного состава.

3. Гранулированный состав стадии 2 сушат в течение ночи при температуре 50^oC.

4. Гранулированный состав стадии 3 пропускают через сито с размером ячеек #30.

5. Гранулированный состав стадии 4 перемешивают со стеаратом магния.

6. С использованием F-пресса и стандартного вогнутого круглого штампа размером 1/4'' гранулированный состав сжимают в таблетку, имеющую массу 100 мг и твердость 4-5 scu.

Б. Получение разрушаемого полимерного слоя и таблеток с двойной матрицей
1. Гидроксипропилметилцеллюлозу (METHOCEL E6), микрокристаллическую целлюлозу (AVICEL PH 102) и поливинилпирролидон (POVIDONE K90) равномерно перемешивают в ступке.

2. Порошковую смесь стадии 1 гранулируют с помощью 50%-ного (в отношении объемов) раствора спирта до получения оптимального гранулированного состава.

3. Гранулированный состав стадии 2 сушат в течение ночи при температуре 50^oC.

4. Гранулированный состав стадии 3 пропускают через сито с размером ячеек #40.

5. Гранулированный состав стадии 4 перемешивают со стеаратом магния.

6. С использованием пресса Carver и стандартного вогнутого круглого штампа размером 7/16'' половину гранулированного состава стадии 5 (на основе массы таблетки) помещают в полость пуансона, а внутреннюю сердцевину матрицы из стадии А. 6 помещают в центр полости пуансона. Другую половину гранулированного состава стадии 5 помещают в полость пуансона, после чего полученную массу сжимают под давлением 2268 кг.

В. Энтеросолюбильное покрытие
1. С использованием пропеллерной мешалки 42 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР-55) и 4,2 г дистиллированных ацетилированных моноглицеридов (MYVACET 9-45) растворяют в 514 мл смеси ацетона и абсолютного спирта (1:1).

2. С использованием системы распыления таблетки с двойной матрицей стадии Б. 6 покрывают раствором стадии 1 до получения сплошного покрытия. Приблизительно 60 мг покровного вещества (на сухой основе) используют на одну таблетку.

Испытание
Определение способности системы доставки по настоящему изобретению доставлять активный компонент в ободочную кишку можно осуществить с использованием методики USP для испытания на растворение при помощи корзиночного метода при указанной скорости. Корзиночный метод описан на стр. 1578 в U.S. Pharmacopeia (USP) XXII & National Formulary (NF) XVII (The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Роквилл, MD 1990).

Устройство, используемое в корзиночном методе, состоит из: сосуда с крышкой, выполненного из стекла и имеющего номинальный объем 1000 мл; двигателя; цилиндрической корзины; и металлического приводного вала для вращения цилиндрической корзины. Сосуд, содержащий 900 мл специфической среды для растворения, частично погружают в пригодную термостатически регулируемую водяную баню, водяную баню нагревают и температуру устанавливают на 37±0,5^oC. Прилагаемую крышку можно использовать для замедления упаривания. Вал размещают таким образом, чтобы его ось находилась на расстоянии не более 2 мм в любой точке от вертикальной оси сосуда и вращалась равномерно и без значительных колебаний. Расстояние между внутренним дном сосуда и цилиндрической корзиной сохраняют на уровне 25±2 мм во время испытания.

Сосуд наполняют 900 мл имитированной желудочной жидкости (0,1 H раствор хлористоводородной кислоты) и температуру устанавливают на 37^oC. Систему доставки помещают в корзину и корзину, содержащую систему доставки, погружают в имитированную желудочную жидкость и подсоединяют к валу. Затем корзину вращают со скоростью 100 об/мин в течение 4 часов с целью имитации времени пребывания в желудке.

Затем корзину, содержащую систему доставки, извлекают из имитированной желудочной жидкости и погружают в имитированную кишечную жидкость (0,05 М фосфатный буфер, pH 7,5) и вращают со скоростью 100 об/мин в течение по меньшей мере 10 часов.

Количество лекарственного препарата, высвобождаемое из системы доставки, количественно определяют с равными интервалами времени в течение по меньшей мере 10 часов с использованием УФ-спектрофотометрии. Профили высвобождения в отношении двух экспериментов приведены на фиг. 2. В эксперименте, представленном незакрашенным кружочком, систему доставки подвергают воздействию как имитированной желудочной жидкости, так и имитированной кишечной жидкости, как описано выше. В контрольном эксперименте, представленном закрашенным кружочком, систему доставки подвергают воздействию только имитированной кишечной жидкости. На фиг. 2 показано, что профили высвобождения обеих систем доставки по существу схожи. Эти результаты показывают, что высвобождение лекарственного препарата происходит соответствующим образом, несмотря на различия во времени желудочного поглощения.

Пример II
5-аминосалициловая кислота: таблетки 40 мг
Сердцевина - мг/таблетку
5-аминосалициловая кислота - 40,00
микрокристаллическая целлюлоза - 25,00
кроскармеллоза-натрий - 10,00
маннит - 20,00
поливинилпирролидон - 4,00
стеарат магния - 1,00
Разрушаемый полимерный слой
гидроксипропилметилцеллюлоза - 166,70
микрокристаллическая целлюлоза - 280,80
поливинилпирролидон - 50,00
стеарат магния - 2,50
Энтеросолюбильное покрытие
фталат гидроксипропилметилцеллюлозы - 81,82
дистиллированные ацетилированные моноглицериды - 8,18
Общая масса таблетки - 690,00
Получение
А. Получение сердцевины
1. 5-аминосалициловую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу (AVICEL PH 102), кроскармеллоза-натрий (AC-DI-SOL) и маннит перемешивают в смесителе Hobart в течение 15 минут.

2. Порошковую смесь стадии 1 гранулируют с помощью 20%-ного раствора поливинилпирролидона (POVIDONE K30) до получения оптимального гранулированного состава.

3. Гранулированный состав стадии 2 сушат в течение ночи при температуре 50^oC.

4. Гранулированный состав стадии 3 пропускают через сито с размером ячеек #30.

5. Гранулированный состав стадии 4 перемешивают со стеаратом магния.

6. С использованием F-пресса и стандартного вогнутого круглого штампа размером 1/4'' гранулированный состав сжимают в таблетку, имеющую массу 100 мг и твердость 4-5 scu.

Б. Получение разрушаемого полимерного слоя и таблеток с двойной матрицей
1. Гидроксипропилметилцеллюлозу (METHOCEL E15LV), микрокристаллическую целлюлозу (AVICEL PH 102 ) и поливинилпирролидон (POVIDONE K30) равномерно перемешивают в ступке.

2. Порошковую смесь стадии 1 гранулируют с помощью 50%-ного (в отношении объемов) раствора спирта до получения оптимального гранулированного состава.

3. Гранулированный состав стадии 2 сушат в течение ночи при температуре 50^oC.

4. Гранулированный состав стадии 3 пропускают через сито с размером ячеек #40.

5. Гранулированный состав стадии 4 перемешивают со стеаратом магния.

6. С использованием пресса Carver и стандартного вогнутого круглого штампа размером 1/4'' половину гранулированного состава стадии 5 (на основе массы таблетки) помещают в полость пуансона, а внутреннюю сердцевину матрицы стадии А. 6 помещают в центр полости пуансона. Другую половину гранулированного состава стадии 5 помещают в полость пуансона, после чего полученную массу сжимают под давлением 5000 фунтов на кв. дюйм (351,6 кг/кв.см).

В. Энтеросолюбильное покрытие
1. С использованием пропеллерной мешалки 42 г гидроксипропилметилцеллюлоза-фталата (НРМСР-55) и 4,2 г дистиллированных ацетилированных моноглицеридов (MYVACET 9-45) растворяют в 514 мл смеси ацетона и абсолютного спирта (1:1).

2. С использованием системы распыления таблетки с двойной матрицей стадии Б. 6 покрывают раствором стадии 1 до получения сплошного покрытия. Приблизительно 90 мг покровного вещества (на сухой основе) используют на одну таблетку.

Испытание
Повторяют методику примера 1.

Количество лекарственного препарата, высвобождаемое из системы доставки, количественно определяют с равными интервалами времени с использованием УФ-спектрофотометрии. Профили высвобождения в отношении двух экспериментов приведены на фиг. 3. В эксперименте, представленном незакрашенным кружочком, систему доставки подвергают воздействию как имитированной желудочной жидкости, так и имитированной кишечной жидкости, как описано выше. В контрольном эксперименте, представленном закрашенным кружочком, систему доставки подвергают воздействию только имитированной кишечной жидкости. На фиг. 3 показано, что профили высвобождения обеих систем доставки по существу схожи. Эти результаты показывают, что высвобождение лекарственного препарата происходит соответствующим образом, несмотря на различия во времени желудочного поглощения.

Изобретение может быть использовано в медицине. Заявлена таблетка для одноразового перорального введения лекарственного вещества в ободочную кишку. Таблетка содержит внутреннюю сердцевину в количестве 10 - 45 % от массы таблетки, окружающий ее разрушаемый полимерный слой и энтеросолюбильное покрытие, которое его окружает. Внутренняя сердцевина содержит биологически активное соединение и фармацевтически приемлемый носитель. Разрушаемый полимерный слой составляет 30 - 85 % от массы таблетки и имеет толщину 2 - 3,5 мм. Он выполнен из фармацевтически приемлемого производного эфира целлюлозы с вязкостью его 2 мас.% водного раствора 3 - 100 сП. Энтеросолюбильное покрытие составляет 5 - 25 % от массы таблетки и имеет толщину около 50 - 300 мкм. Разрушаемый полимерный слой может включать дополнительно микрокристаллическую целлюлозу. При этом массовое соотношение производного эфира целлюлозы к микрокристаллической целлюлозе составляет от 6:1 до 0,5:1. Предпочтительно производным эфира целлюлозы является гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза или их смесь. Изобретение позволяет осуществлять локальную доставку лекарств в ободочную кишку без применения клизменных лекарственных форм. 4 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Таблетка, пригодная для одноразового перорального введения, содержащая внутреннюю сердцевину в количестве 10 - 45% от массы таблетки, которая содержит биологически активное соединение и фармацевтически приемлемый носитель, разрушаемый полимерный слой, который окружает указанную внутреннюю сердцевину, причем разрушаемый полимерный слой составляет 30 - 85% от массы таблетки и имеет толщину от примерно 2,0 мм до примерно 3,5 мм и включает фармацевтически приемлемое производное эфира целлюлозы, вязкость раствора которого при концентрации 2 мас.% в воде составляет 3 - 100 сП, и энтеросолюбильное покрытие, которое окружает указанные разрушаемый полимерный слой и сердцевину, при этом энтеросолюбильное покрытие составляет 5 - 25% от массы таблетки и имеет толщину от примерно 50 до примерно 300 мкм. 2. Таблетка по п. 1, в которой указанный разрушаемый полимерный слой включает микрокристаллическую целлюлозу, при этом массовое отношение производного эфира целлюлозы к микрокристаллической целлюлозе составляет от примерно 6 : 1 до примерно 0,5 : 1. 3. Таблетка по п. 2, в которой производное эфира целлюлозы выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, а также их смесей. 4. Таблетка по п.3, в которой производное эфира целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. 5. Таблетка по п.4, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза имеет содержание метокси, равное 19 - 30%, со степенью замещения метокси 1,1 - 2,0, и содержание гидроксипропила, равное 7 - 12%, с диапазоном молярного замещения гидроксипропила 0,1 - 0,3, и молекулярную массу приблизительно от 10000 до 26000 Дальтон.