СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ Российский патент 2001 года по МПК A61F9/00 

Изобретение относится к области медицины - офтальмологии и предназначено для медикаментозного лечения больных первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ).

В настоящее время в местной гипотензивной терапии глаукомы широко применяются бета-адреноблокаторы. Наиболее известным препаратом этой труппы является тимолола малеат (арутимол, окупрес, тимоптик, оптимол и др.). Глазные капли тимолола и других менее известных адреноблокаторов (левобунолол, бетаксолол и др.) снижают ВГД за счет уменьшения продукции водянистой влаги.

Однако постоянные значения внутриглазного давления (ВГД) в первую очередь зависят от наличия динамического баланса между активной секрецией водянистой влаги клетками цилиарного эпителия и ее оттоком через дренажную систему глаза.

Недостатком известного способа лечения ПОУГ антагонистами β-рецепторов является отсутствие положительного влияния этого класса препаратов на отток водянистой влаги. Гипотензивный эффект β-адреноблокаторов обусловлен снижением продукции внутриглазной жидкости, что не является вполне физиологичным. Отсутствие одновременного действия на отток водянистой влаги указанных препаратов есть одна из причин недостаточно стойкой компенсации ВГД у части больных, получающих тимолол (Brubaker RF, Nataki S, Bourne W. Effect of chronically administrated timolol on aqueous humor flow in patients with glaucoma. Ophthalmology, 1982, 89, N3, p. 230-283).

В последнее время обращает на себя внимание группа антиадренергических препаратов, сочетающих бета- и альфа-адреноблокирующую активность и получивших название гибридных или бинарных адреноблокаторов. Представителем этой группы лекарственных средств является проксодолол, неизбирательный бета-адреноблокатор и альфа 1-адреноблокатор (±)-3 метил-5/2-/3-трет. бутиламино-2- оксипропокси/феноксиметил-1,2,4-оксидиазола гидрохлорид, который выпускается в виде 0,5% и 1% растворов.

В отличие от других бета-адреноблокаторов (в частности тимолола малеата) гипотензивный эффект проксодолола обусловлен не только уменьшением продукции водянистой влаги, но и некоторым увеличением коэффициента легкости оттока (КЛО), что является преимуществом перед другими бета-адреноблокаторами.

Наряду с созданием новых антиглаукоматозных препаратов, увеличивающих отток водянистой влаги из глаза при отсутствии выраженных побочных эффектов, актуально определение путей сочетанной терапии гипотензивными средствами, потенциирующими антиглаукоматозный эффект.

Ближайшим аналогом настоящего изобретения является лечение глаукомы: тауфоном (4% раствор таурина) в сочетании с тимололом. При этом предварительная инстилляция тауфона модифицирует и потенциирует гипотензивный эффект последующего введения тимолола. При указанном лечении больного ПОУГ снижение ВГД обусловлено достоверным и существенным увеличением КЛО у 63% обследованных больных. Этот эффект прослежен в течение 8 недель (Бунин А.Я., Ермакова В.Н., Бабижаев М.А. Вестник офтальмологии, 1990, том 106, N 4, с. 9-11). При сочетанном применении двух указанных препаратов снижение продукции водянистой влаги менее выражено, чем от одного тимолола, что следует рассматривать как положительный фактор.

Однако тимолол за счет своего β1,2-адреноблокирующего действия сужает кровеносные сосуды глаза. В то же время проксодолол, обладая β1,2-α1-адреноблокирующим действием, расширяет сосуды и частично увеличивает КЛО (дисс. канд.мед.наук Коломойцевой Е.М. "Применение гибридного адреноблокатора проксодолола в лечении первичной глаукомы", 1999, с. 142). Указанные преимущества проксодолола, по сравнению с тимололом, очевидно, объясняются воздействием последнего не только на β1,2-, но и на α1-адренорецепторы.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является обеспечение длительной стабилизации гидродинамических показателей глаза. Технический результат настоящего изобретения достигается за счет того, что используют сочетанное последовательное применение тауфона и антагониста адренорецепторов β-α1-адреноблокатор проксодолол. Применение заявляемого способа позволяет значительно (в 1,5-1,8 раза) увеличить отток водянистой влаги у больных ПОУГ. Способ обеспечивает более длительный стабилизирующий эффект (24 месяца по сравнению с прототипом 3-12 месяцев). Эффект сочетанного применения тауфона и проксодолола не сопровождается развитием дополнительных отрицательных побочных реакций глаза и организма в целом (таких как сужение сосудов, тахифилаксия, аллергические реакции). Применение указанного сочетания препаратов приводит к усилению гипотензивного эффекта при отсутствии нежелательных побочных местных и общих реакций.

Способ осуществляют следующим образом.

Сочетанное назначение тауфона и проксодолола показано больным ПОУГ, которым проксодолол либо нормализовал ВГД, либо оно было не выше 27 мм рт.ст., но при этом КЛО был снижен (но не менее 0,09). Тауфон (4% таурин) инстиллируют в глаз за 15-20 мин до введения проксодолола по 1-2 капли дважды в день в течение 6 недель с последующей его отменой на 2 недели. Эффект увеличения КЛО в среднем на 50% отмечают через 3 месяца после начала лечения. Параллельно с увеличением оттока снижается ВГД (см. таблицу) и нормализуется коэффициент Беккера. Тонометрия проводилась аппланационным тонометром Маклакова, тонография- на отечественном электронном тонографе ОТГ-01. Все больные обследовались с использованием общепринятых при глаукоме офтальмологических методик (исследование остроты и поля зрения, биомикроскопия, офтальмоскопия, гониоскопия). Данные о состоянии ВГД и гидродинамики глаз у больных глаукомой до лечения проксодололом, после начала лечения проксодололом и в случае применения сочетанной терапии проксодолола с тауфоном представлены в таблице. Результаты лечения больных сочетанием тауфон + тимолол представлены ранее (Бунин А.Я., Ермакова В.Н., Бабижаев М.А. Вестник офтальмологии, 1990, т. 106, N 4, с. 9-11).

По сравнению с комбинацией тауфон + тимолол сочетание тауфон+ проксодолол обладает следующими преимуществами:
Снижение ВГД под действием сочетания тауфон + проксодолол происходит за счет улучшения оттока водянистой влаги (КЛО) на 0,03-0,21, в среднем с 0,14±0,006 до 0,021±0,009; 0,23±0,01 и 0,25±0,01, в зависимости от сроков наблюдения, через 3, 12 и 24 месяца соответственно у 82% больных. В случае сочетанного применения тауфон + тимолол снижение ВГД было обусловлено достоверным (р< 0,01, n=34) увеличением КЛО у 63% обследованных больных. Этот эффект прослежен в течение 8 недель. Действие сочетанного применения тауфона и проксодолола не сопровождается развитием дополнительных отрицательных побочных реакций глаза и организма в целом (таких как сужение сосудов, тахифилаксия, аллергические реакции) на фоне стабилизации гидродинамических показателей глаза.

Лечебный эффект, достигаемый от применяемого способа, не сопровождается изменением размера зрачка больных глаукомой.

Примеры выполнения способа.

Пример 1. Б-ная Г-кая, 60 лет, а/к N 3028.

Поступила с диагнозом: OU - о/у 1-в глаукома (стабилизированная).

Поле зрения (суммарно по 8 меридианам): ОД - 470^o, OS - 480^o.

До назначения проксодолола ВГД ОД - 30 мм рт.ст., OS - 27 мм рт.ст.

Тонография:
ОД: Po=27,16 C=0,09 F=1,54 КБ=302
OS: Po=23,09 C=0,11 F=1,55 КБ=210
Инстилляции 1% проксодолола дважды в день снизили ВГД обоих глаз до 22-24 мм рт.ст., однако показатели гидродинамики оставались патологическими.

ОД: Po=17,96 C=0,14 F=1,1 КБ=128
OS: Po=19,55 C=0,14 F=1,3 КБ=140
Добавление к проксодололу двукратных инстилляций 4% тауфона до введения проксодолола снизило истинное ВГД, увеличило отток водянистой влаги и уменьшило коэффициент Беккера.

Ниже приводятся данные топографии через 3 месяца, 1 и 2 года после начала сочетанных инстилляций проксодолола с тауфоном.

через 3 месяца:
ОД: Po=14,6 C=0,20 F=0,9 КБ=73
OS: Po=15,9 C=0,21 F=1,1 КБ=75
через 1 год:
ОД: Po=13,4 C=0,33 F=1,4 КБ=41
OS: Po=18,0 C=0,38 F=3,4 КБ=50
через 2 года:
ОД: Po=11,5 C=0,39 F=0,48 КБ=29
OS: Po=15,1 C=0,36 F=1,48 КБ=42
За 2 года лечения отрицательной динамики зрительных функций не отмечено. Po, C и КБ нормальны. Причем C увеличился в 2,5 раза по сравнению с тем же показателем на фоне лечения монопрепаратом (проксодололом).

Пример 2. Б-ная Е-ва, 50 лет, а/к N 4949.

Диагноз ОД: Подозрение на глаукому, состояние после операции отслойки сетчатки.

OS: о/у 11-в глаукома, стабилизированная.

Поле зрения (суммарно по 8 меридианам): ОД - 460^o, OS - 470^o.

До начала гипотензивной терапии ВГД ОД - 20 мм рт.ст., OS - 27 мм рт.ст.

Тонография
OS: Po=25,1 C=0,09 F=1,35 КБ=278
Назначение 0,25% арутимола дважды в день в сочетании с 4% тауфоном дважды в день снизило ВГД левого глаза до 22 мм рт.ст., однако показатели гидродинамики оставались патологическими (снижен КЛО, КБ > 100), что отчетливо видно из приведенной ниже тонограммы.

Тонография
OS: Po=18,0 C=0,14 F=1,35 КБ=106
После замены арутимола на 1% раствор проксодолола дважды в день (инстилляции тауфона дважды в день продолжались) отмечено снижение истинного ВГД, увеличение КЛО, нормализация КБ, что иллюстрируется приведенной тонограммой.

Тонография
OS: Po=16,5 C=0,19 F=1,23 КБ=87
Таким образом, сочетанное назначение проксодолола с тауфоном оказалось более эффективным по влиянию на состояние гидродинамики глаза больной глаукомой, чем применение прототипа.

Пример 3. Б-ая Д-ая, 76 лет, а/к N 1002.

Диагноз: OU - о/у 2-в глаукома (стабилизированная). Начальная катаракта.

Острота зрения
ОД=0,1 sph -2,5^D = 0,6
OS=0,2 sph -2,5^D = 0,5
Поле зрения (суммарно по 8 меридианам): ОД - 475^o, OS - 465^o.

До назначения проксодолола ВГД ОД - 27 мм рт.ст., OS - 28 мм рт.ст.

Тонография:
ОД: Po=25,06 C=0,21 F=3,16 КБ=119
OS: Po=27,16 C=0,15 F=2,57 КБ=181
Инстилляции 1% проксодолола дважды в день снизили ВГД обоих глаз до 22-23 мм рт.ст., однако показатели гидродинамики не были нормализованы, что видно из данных тонографии.

ОД: Po=16,48 C=0,16 F=1,04 КБ=103
OS: Po=19,55 C=0,14 F=1,34 КБ=140
Добавление к проксодололу двукратных инстилляций 4% тауфона привело к улучшению показателей гидродинамики через 3 месяца
ОД: Po=12,23 C=0,20 F=0,45 КБ=61
OS: Po=15,88 C=0,16 F=0,95 КБ=99
а через 1 и 2 года - к их нормализации,
через 1 год:
ОД: Po=15,88 C=0,26 F=1,53 КБ=61
OS: Po=13,81 C=0,19 F=0,71 КБ=79
через 2 года:
ОД: Po=14,57 C=0,31 F=1,41 КБ=47
OS: Po=15,88 C=0,26 F=1,53 КБ=61
Функции глаз за весь срок наблюдения не изменились.

Пример 4. Б-ая Ж-ва, 84 лет, а/к N 1004.

Диагноз: OU - о/у 2-в глаукома (стабилизированная). Начальная катаракта.

Острота зрения ОД = 0,5 (коррекция не улучшает),
OS - 0,6 (коррекция не улучшает).

Поле зрения (суммарно по 8 меридианам): ОД - 465^o, OS - 475^o.

До назначения проксодолола ВГД ОД - 32 мм рт.ст., OS - 29 мм рт.ст.

Тонография:
ОД: Po=29,4 C=0,09 F=1,8 КБ=327
OS: Po=25,8 C=0,07 F=1,0 КБ=365
Инстилляции 1% проксодолола дважды в сутки снизили ВГД обоих глаз до 24 и 22 мм рт.ст., однако показатели гидродинамики остались патологическими, что видно из данных тонографии.

ОД: Po=19,5 C=0,14 F=1,3 КБ=140
OS: Po=16,5 C=0,16 F=1,0 КБ=103
После добавления к проксодололу инстилляций 4% тауфона дважды в сутки показатели гидродинамики значительно улучшились.

через 3 месяца:
ОД: Po=14,6 C=0,31 F=1,4 КБ=47
OS: Po=14,6 C=0,20 F=0,9 КБ=73
через 1 год:
ОД: Po=10,2 C=0,24 F=0,1 КБ=43
OS: Po=11,2 C=0,19 F=0,2 КБ=59
через 2 года:
ОД: Po=11,2 C=0,19 F=0,2 КБ=59
OS: Po=13,3 C=0,26 F=0,7 КБ=67
Острота зрения и поле зрения в течение двух лет оставались сохранными.

Пример 5. Б-ая Ч-ва, 70 лет, а/к N 7252.

Диагноз: ОД - о/у 1-в глаукома (стабилизированная).

OS - о/у 2-в глаукома (стабилизированная).

OU - Начальная катаракта.

Острота зрения ОД = 0,6 (коррекция не улучшает),
OS - 0,6 (коррекция не улучшает).

Поле зрения (суммарно по 8 меридианам): ОД - 480^o, OS - 475^o.

До назначения проксодолола ВГД ОД - 27 мм рт.ст., OS - 28 мм рт.ст.

Тонография:
ОД: Po=21,3 C=0,11 F=1,2 КБ=193
OS: Po=21,3 C=0,11 F=1,2 КБ=193
Инстилляции 1% проксодолола дважды в сутки снизили ВГД обоих глаз до 22-23 мм рт.ст. и несколько улучшили показатели гидродинамики.

ОД: Po=14,6 C=0,16 F=0,7 КБ=91
OS: Po=15,9 C=0,16 F=1,0 КБ=99
Сочетанное применение проксодолола с 4% тауфоном дважды в день способствовало некоторому снижению Po и увеличению КЛО. Показатели гидродинамики были следующими:
через 3 месяца:
ОД: Po=13,3 C=0,20 F=0,8 КБ=67
OS: Po=15,1 C=0,19 F=1,0 КБ=69
через 1 год:
ОД: Po=13,6 C=0,25 F=0,8 КБ=55
OS: Po=12,2 C=0,20 F=0,7 КБ=67
через 2 года:
ОД: Po=14,6 C=0,24 F=1,1 КБ=61
OS: Po=14,6 C=0,20 F=0,9 КБ=73
Острота зрения и поле зрения в течение двух лет оставались сохранными.

Таким образом, предложенный способ сочетанного применения тауфона и проксодолола для лечения больных ПОУГ позволяет добиться следущего положительного результата от использования настоящего изобретения:
1. Применение настоящего изобретения позволяет значительно увеличить отток водянистой влаги у больных первичной открытоугольной глаукомой.

2. Эффект применения изобретения достаточно стабилен и проявляется в течение всего времени наблюдения за больными (24 месяца).

3. Эффект сочетанного применения тауфона и проксодолола не сопровождается развитием дополнительных отрицательных побочных реакций глаза и организма в целом.

4. Применение указанного сочетания препаратов приводит к усилению гипотензивного эффекта по сравнению с прототипом в большем проценте случаев.

Способ может быть использован в медицине, а именно в офтальмологии. Сочетанно последовательно используют тауфон и адреноблокатор проксодолол. Способ позволяет нормализовать показатели гидродинамики глаза. 1 табл.

Способ лечения открытоугольной глаукомы, включающий сочетанное последовательное использование тауфона и адреноблокатора, отличающийся тем, что в качестве адреноблокатора используют проксодолол.