АНТИГЛАУКОМАТОЗНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2002 года по МПК A61K31/4178 A61K31/138 A61F9/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, и касается нового лекарственного средства (состава), содержащего в качестве действующего начала композицию из двух известных антиглаукоматозных средств, а именно проксодолола (гидрохлорида 3-метил-5-/2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)-феноксиметил/-1,2,4- оксадиазола) формулы I

(Ермакова В. Н. и др. Проксодолол - новый отечественный препарат для снижения внутриглазного давления при глаукоме - Вестник офтальмологии, 1995, 2, с.4.)
и пилокарпина (гидрохлорид 3-этилдигидро-4-/(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил/-2(3Н)- фуранон) формулы II

(Машковский М.Д., Лекарственные средства, М., "Медицина" 1984 г., т. I, с. 218).

Заявляемая композиция обладает способностью снижать внутриглазное давление.

В настоящее время в офтальмологической практике для снижения внутриглазного давления (ВГД) применяют в виде фиксированной глазной фермы (капли) комбинированный препарат, представляющий собой смесь (0,5%) тимолола малеата (β-адреноблокатор) и (2% или 4%) пилокарпина (м-холиномиметик) (Еричев В.Н., Ермакова В. Н. и др., Гипотензивный эффект фотила у больных первичной открытоугольной глаукомой. Сб. научных трудов "Глаукома" М., 1994 г., с. 76-81).

Данный препарат выпускают под названиями ФОТИЛ (Финляндия) или ТИМПИЛО (США).

Однако высокая концентрация входящих в него монопрепаратов ограничивают его использование из-за возможности возникновения побочных эффектов как общего (снижение артериального давления, замедление ЧСС), так и местного (выраженный длительный миоз, образование задних синехий и др.) характера.

Известен отечественный препарат проксодолол, который является (α+β)-адреноблокатором и разрешен к медицинскому применению как антиглаукоматозное и сердечно-сосудистое средство. Применяют в виде 1 % и 2 % растворов. В промышленности выпускают в виде глазных капель в тюбик-капельницах.

Проксодолол в виде 2% раствора по сравнению с 1% раствором оказывает более выраженное влияние на внутриглазное давление, но при этом в большинстве случаях наблюдается побочный эффект - замедление пульса.

В связи с этим для сопоставления с заявляемым препаратом выбран проксодолол с меньшей концентрацией - в виде 1% раствора.

Основным недостатком проксодолола, как показали экспериментальные данные, является то, что его гипотензивное действие обусловлено только угнетением продукции водянистой влаги.

Из ряда холиномиметиков в офтальмологической практике применяют также пилокарпин при различных формах первичной глаукомы в виде 1%, 2% и 4% растворов. Препарат, проявляя гипотензивный эффект в отношении внутриглазного давления, вызывает дозозависимый (по выраженности и длительности) миоз.

Целью данного изобретения является антиглаукоматозное средство, обладающее повышенным гипотензивным действием и меньшими побочными эффектами.

Поставленная цель достигается созданием новой фиксированной комбинации препаратов, выбранных из группы бинарных адреноблокаторов - проксодолола и группы м-холиномиметиков - пилокарпина, взятых в соотношении 1:1 соответственно.

Одновременное использование этих препаратов приводит к потенцированию (усилению) гипотензивного эффекта заявляемого препарата за счет как снижения секреции внутриглазной жидкости, так и улучшения ее оттока.

Заявляемый препарат представляет собой прозрачную бесцветную или слегка окрашенную жидкость, рН которого находится в пределе 3,5 - 5,0.

Состав препарата, г (мас. %):
Проксодолол (ФС 42-3409-97) - 10,0
Пилокарпин (ГФХ. с. 534) - 10,0
Бензэтония хлорид (ФС 42-3627-98) - 0,1
Кислота лимонная моногидрат (ГОСТ 3652-69,4) - 10,4
Натрия цитрат для инъекций (ФС 42-2872-92) - 14,85
Натрия хлорид (ФС 42-9572-95) - 2,0
Вода для инъекций (ФС 42-2620-97) - До 1 л
Способ приготовления заявляемого препарата.

В мерную емкость вносят 80% расчетного количества воды для инъекций, кислоту лимонную моногидрат, натрия цитрат для инъекций, натрия хлорид и перемешивают до их полного растворения. В полученный раствор добавляют проксодолол, пилокарпин. Смесь перемешивают до полного растворения препаратов, затем при перемешивании добавляют бензэтония хлорид и по завершении растворения полученный раствор разбавляют водой для инъекций до нужного объема. Смесь перемешивают (рН раствора 4,2 - 4,4). Раствор фильтруют через мембранные пластины с диаметром пор 0,22 мкм и разливают по 1,5 мл в тюбик-капельницы из полиэтилена высокого давления или во флаконы по 0,5 мл, которые укупоривают пробками и обкатывают колпачками.

Приготовление, фильтрация и разлив производят в асептических условиях. Флаконы стерилизуют при 120^oС в течение 8 минут.

В эксперименте на кроликах исследовали влияние заявляемого препарата, а также проксодолола и пилокарпина на состояние переднего отдела глаза, ширину зрачка, внутриглазное давление (ВГД) и гидродинамику глаз кроликов, изучалась также безвредность заявляемого препарата.

Объем и методы исследования.

Эксперимент проведен на 32 серых кроликах породы шиншила весом 2,5-3,5 кг. Во всех опытах глаза животных были опытными, в них инстиллировали раствор заявляемого препарата, 1% раствор проксодолола и 1% раствор пилокарпина по две капли дважды с интервалом 2 минуты. Левые глаза кроликов были контрольными, в них инстиллировали по той же методике растворитель капель, не содержащий действующего начала.

Осмотр глаза при боковом освещении проводили до начала опыта, затем через 15, 30 и 60 минут после закапывания заявляемого препарата, а также перед каждым измерением внутриглазного давления.

Ширину зрачка измеряли обычной линейкой с миллиметровыми делениями в вертикальном и горизонтальном меридианах при естественном освещении до введения каждого препарата, а затем в указанные выше интервалы времени в течение трех часов после их инстилляции.

Внутриглазное давление измеряли аппланационным тонометром Маклакова (весом 10 г) до начала исследования и через 1, 2, 3, 4, 6 и 24 часа после инстилляции заявляемого препарата, проксодолола и пилокарпина в конъюнктивальный мешок кроликов. Измерение ВГД проводили под местной анестезией при двукратных инстилляциях 4% раствора лидокаина с интервалом 1,5-2 минуты.

Гидродинамику глаз исследовали на электронном тонографе. Для определения исходного уровня показателей гидродинамики тонография проводилась каждому животному 2-3 раза.

При исследовании вышеуказанных препаратов на гидродинамику глаз тонографию проводили в период максимального гипотензивного действия их на внутриглазное давление, которое было отмечено через три часа после инстилляции препаратов. Исследование повторили 2-3 раза с интервалом не менее 7 дней. Тонографию проводили без наркоза под местной инстилляционной анестезией лидокаином.

Для изучения безвредности изучаемого препарата четырем интактным кроликам в течение 3 месяцев ежедневно (кроме выходных и праздничных дней) дважды в день инстиллировали по 2 капли раствора заявляемого препарата (4 кроликам), проксодолола (5 кроликам) в опытный глаз, плацебо - в контрольный глаз. После окончания эксперимента кроликов забивали, глаза энуклеировали и фиксировали в 12% формалине. Затем осуществляли гистологическую обработку - обезвоживание и заливку в целлоидин, после чего проводили гистологическое изучение срезов всех оболочек глаза.

Результаты исследования.

Однократная инстилляция заявляемого препарата в конъюнктивальный мешок глаз кроликов не вызывает видимых изменений переднего отдела глаз экспериментальных животных. Исследования при боковом освещении и биомикроскопия не выявили патологии со стороны роговицы и конъюнктивы.

Раствор заявляемого препарата обладает выраженным миотическим эффектом.

Результаты влияния препарата на горизонтальный и вертикальный размер зрачка приведены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, инстилляция заявляемого состава вызывает достоверное сужение зрачка опытного глаза, которое начинается через 15 мин, достигает максимума действия через 45 и 60 мин, через 120 мин миоз становится несколько меньше, а через 180 мин зрачок уже исходной величины в среднем лишь на 0,4 мм (7,4 %) и 0,6 мм (9,3%) по горизонтальному и вертикальному диаметрам соответственно. Через 4 часа после закапывания заявляемого препарата величина зрачка практически возвращается к первоначальному размеру.

Влияние пилокарпина на ширину зрачка приведено в таблице 2.

Из таблицы 2 следует, что инстилляция 1% раствора пилокарпина вызывает значительное уменьшение горизонтального и вертикального размеров зрачка, которое отмечается через 15 мин, достигает максимума через 30-120 мин. Через 180 мин после закапывания препарата сужение зрачка по горизонтали - 0,7 мм (13%), по вертикали - 1 мм (15,6%), вертикальный размер - достоверно меньше (р - 0,05) исходной величины и через 4 часа.

Таким образом, при сравнительной оценке действия заявляемого препарата и пилокарпина на ширину зрачка следует отметить, что заявляемый препарат вызывает менее выраженный и более кратковременный миоз по сравнению с пилокарпином.

Проксодолол не влияет на ширину зрачка интактных глаз кроликов.

Результаты влияния инстилляций заявляемого препарата на офтальмотонус экспериментальных животных представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, достоверное снижение ВГД отмечено через 1 час после введения заявляемого препарата, постепенно этот эффект увеличивается и достигает максимума действия через 5-6 часов. В этот интервал времени разница ВГД опытного и контрольного глаз - 3,0 мм рт.ст. Через сутки после закапывания офтальмотонус опытного глаза ниже, чем контрольного, на 2 мм рт.ст., что достоверно и ниже исходного уровня - на 2,2 мм рт.ст.

Влияние заявляемого препарата на гидродинамику глаз кроликов предоставлено в таблице 4.

Как видно из табл.4, заявляемый препарат снижает истинное внутриглазное давление опытного глаза на 4,8 мм рт.ст. за счет достоверного уменьшения продукции водянистой влаги и достоверного увеличения коэффициента легкости оттока.

В таблице 5 и 6 приведены результаты влияния 1% раствора пилокарпина и 1% раствора проксодолола на внутриглазное давление и гидродинамику глаз кроликов.

Как видно из таблицы 5, пилокарпин вызывает достоверное, но менее выраженное и кратковременное снижение ВГД (на 0,9-1,8 мм рт.ст. в течение 3 часов) по сравнению с заявляемым препаратом. Через 4 часа офтальмотонус опытного и контрольного глаза был одинаковым.

Таким образом, пилокарпин достоверно, хотя и кратковременно, снижает ВГД опытного глаза.

Как видно из таблиц 6 и 7, 1% раствор проксодолола достоверно снижает внутриглазное давление и истинное внутриглазное давление за счет уменьшения продукции водянистой влаги. На отток препарат не влияет.

Анализируя данные таблицы 6, можно отметить выраженный гипотензивный эффект препарата. Достоверное снижение ВГД под влиянием проксодолола отмечается в течение 6 часов. Максимум действия - 2-5 часов (2,2 - 2,8 мм рт.ст., что достоверно, р<0,01).

Однако при сравнении влияния на ВГД заявляемого состава и проксодолола отмечено преимущество заявляемого препарата, так как последний вызывает более выраженный, а главное - длительный гипотензивный эффект (24 часа после введения, р<0,01, а после инстилляции прокоодолола - 6 часов, р<0,02).

Гистологическое исследование глав кроликов, которым в течение 3 месяцев инстиллировали заявляемый препарат, показало отсутствие патологических изменений конъюнктивы, склеры, роговицы и внутренних оболочек глаза.

Таким образом, заявляемый препарат хорошо переносится глазами кроликов, не вызывает раздражения глаз, обладает миотическим эффектом, достоверно снижает внутриглазное давление опытных глаз в течение 24 часов за счет достоверного уменьшения продукции водянистой влаги и увеличения коэффициента легкости оттока.

В сравнении с монопрепаратами (проксодололом и пилокарпином) заявляемый препарат обладает более выраженным гипотензивным действием, чем каждый препарат в отдельности.

Благодаря присутствию проксодолола в заявляемом составе миотический эффект последнего несколько меньше, чем у пилокарпина.

Снижение вводимого в глаз объема заявляемого препарата уменьшает побочный эффект по сравнению с каждым препаратом (проксодололом и пилокарпином) в отдельности, кроме того, создает удобства при его использовании (так как исключает необходимость использования каждого препарата в отдельных флаконах).

Создание предлагаемого препарата на основе сочетания (β+α)-адреноблокатора и м-холиномиметика позволяет расширить арсенал более эффективных и удобных отечественных антиглаукоматозных средств.

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Средство характеризуется тем, что для снижения внутриглазного давления предложено использовать комбинацию (β+α)адреноблокатора (проксодолола) и м-холиномиметика (милокарпина), взятых в массовом соотношении 1:1 соответственно. Средство обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств для снижения внутриглазного давления. 7 табл.

Антиглаукоматозное средство, отличающееся тем, что в качестве действующего начала содержит смесь (β+α)-адреноблокатора, такого, как проксодолол и м-холиномиметика, такого, как пилокарпин, взятых в соотношении 1:1 соответственно.