УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ ИЛИ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К ЭТИМ КОМПОЗИЦИЯМ Российский патент 2001 года по МПК A61K9/22 A61K33/00 A61K35/80 A61P1/04 

Изобретение относится к приготовлению переливаемых композиций жидкого альгината натрия, в частности к приготовлению таких композиций для лечения рефлюкс-эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни, или для применения в качестве композиций пролонгированного действия.

Рефлюкс-эзофагит развивается в случаях, когда небольшие количества желудочного сока, пищи и/или желчных кислот проходят в нижнюю часть пищевода и вызывают воспаление пищевода, сопровождаемое болью, которая может проявляться в виде изжоги.

Одним из подходов к проблеме рефлюкс-эзофагита было назначение препаратов, которые при контакте с желудочной кислотой вызывают образование карбонизированной желатинозной пены или пленки, которая плавает на содержимом желудка. Когда происходит рефлюкс, эта пленка опережает содержимое желудка, поступающее в пищевод, защищая таким образом слизистую оболочку от дальнейшего раздражения. Известные препараты этого типа включают твердые препараты в форме порошка или таблеток, содержащих алгиновую кислоту, бикарбонат натрия и антацидные материалы или жидкие препараты, содержащие алгинат натрия, бикарбонат натрия и карбонат кальция, имеющиеся на рынке под названием GAVI-SCON (ТМ Reckett & Colman Products Ltd.). В нашем патенте Великобритании N 1524740 мы описывает такие жидкие препараты.

В патенте 1524740 указано, что бикарбонат натрия применяется в качестве вещества, бурно выделяющего газ для высвобождения двуокиси углерода при контакте с кислотой желудка, и в большинстве аналогичных жидких продуктов также применяется натриевая соль. Бикарбонат натрия в целом является солью выбора по многим причинам, включая его вкусовые характеристики, его растворимость и его общую фармацевтическую приемлемость. Другие бикарбонаты, например бикарбонат калия, в прошлом старались не использовать ввиду плохих вкусовых характеристик (солоноватый) и ввиду возможных проблем со стороны сердца при высоких дозах.

Имеющиеся проблемы, связанные с жидкими продуктами алгината указанного выше типа, заключаются в размере дозы, которую следует принимать (до 20 мл четыре раза в день). Это приводит к необходимости использовать большие объемы продуктов, которые неудобно переносить и которые занимают большое пространство в аптеках, складах и т.д.

Поэтому целью изобретения является предоставление более концентрированных продуктов, таким образом снижая относительный объем дозы.

С одной стороны, мы обнаружили, что простое удвоение концентрации всех ингредиентов в обычных композициях алгината натрия ведет к получению композиций, которые являются слишком густыми для выливания из бутылки и могут даже быть слишком густыми для удобного проглатывания.

С другой стороны, мы обнаружили, что снижение концентрации бикарбоната натрия в таких продуктах снизит исходную вязкость до очевидно приемлемых уровней, при которых может достигаться текучесть. Однако при слишком большом снижении концентрации бикарбоната будет иметь место неадекватная выработка двуокиси углерода в желудке, что приведет к неадекватному образованию пленки.

Кроме того, мы обнаружили, что композиции, имеющие высокие концентрации алгината натрия и низкие концентрации бикарбоната натрия, имеют еще один серьезный дефект. Свойства их текучести утрачиваются, если температура падает слишком низко. В частности, если такие композиции хранятся при температуре ниже 5^oC в течение 48 часов или более, они останутся слишком густыми для заливания, даже после согревания до комнатной температуры и энергичного встряхивания. Температуры на уровне 5^oC и ниже обычно встречаются при хранении промышленных продуктов в течение длительных периодов на складах или при транспортировке на длинные дистанции.

В настоящее время мы неожиданно обнаружили, что применение бикарбоната калия в указанных выше композициях устраняют эти проблемы загустевания.

Согласно изобретению, предлагается применение бикарбоната калия для приготовления водной текучей жидкой композиции, включающей по меньшей мере 8 мас.% алгината натрия для применения в качестве фармацевтического препарата.

Такие водные текучие жидкие композиции являются текучими при комнатных температурах, и, кроме того, это свойство восстанавливается при согревании после длительного хранения при температуре ниже 5^oC в течение срока до шести недель или более (хотя может потребоваться достаточно энергичное встряхивание).

Под термином "текучие" мы подразумевает, что композиции изобретения могут равномерно течь при комнатной температуре (возможно, после достаточно энергичного встряхивания) так, что дозы, например по 5 мл, могут отмеряться с достаточной точностью. Например, воспроизводимые маленькие дозы по 5 мл можно наливать из бутылок с винтовой пробкой, имеющей горлышко диаметром 1,5 см или из сдавливаемых пластических бутылок, имеющих маленькие дозирующие выпускные отверстия диаметром до 5 мм.

Композиции изобретения, в частности те, которые приготовлены в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, являются жидкими или становятся жидкими после энергичного встряхивания, даже после длительного хранения при низких температурах.

Хотя вязкость, выраженная в цифрах, не является точным прогностическим показателем текучести композиций изобретения, грубым ориентиром является то, что предпочтительными являются композиции, имеющие вязкость ниже 3500 мПа•с и более предпочтительно - композиции, имеющие вязкость ниже 2000 мПа•с. В целях этого грубого теста, пробы следует сильно встряхивать перед испытанием, и вязкость следует измерять при скорости сдвига 10 Дс^-1 в маятниковом и чашечном вискозиметре. Альтернативно, для имитации энергичного встряхивания, пробы могут подвергаться сдвигу при 50 Дс^-1 в вискозиметре до измерения вязкости.

Алгинат натрия главным образом содержит натриевую соль алгиновой кислоты, которая представляет собой смесь полиуроновых кислот, составленных из остатков D-маннуроновой и L-гулуроновой кислот. Он может быть получен из водорослей, относящихся к отряду Phaeophycae. Предпочтительно, для приготовления композиций в соответствии с изобретением применяется сорт алгината натрия низкой вязкости. Это сорта алгината натрия, для которых вязкость водного раствора 10% мас./об. при определении на вискозиметре Brookfield RVT с использованием вала номер 3 при 20 об. в мин при 20^oC, находится в диапазоне от 200 до 1500 мПа•с. Примером подходящего промышленного сорта алгината натрия низкой вязкости является Protanal LFR 5/60 (Pronava Biopol).

Предпочтительно, алгинат натрия имеет большое содержание гулуроновой кислоты. Содержание гулуроновой кислоты выражается в виде предельного статического напряжения сдвига (G). Высокие гулуроновые кислотные сорта алгината натрия предпочтительно имеют предельное статическое напряжение сдвига по меньшей мере 10 G.

Концентрация алгината натрия в композициях, приготовленных в соответствии с изобретением, выше, чем в обычных композициях, т.е. по меньшей мере 8 мас. %. Предпочтительно концентрация составляет от 8 до 14% мас./об., более предпочтительно от 9 до 14% мас./об., даже более предпочтительно от 10 до 13% мас./об. и наиболее предпочтительно от 10 до 12% мас./об.

Концентрация бикарбоната калия в композициях в соответствии с изобретением составляет предпочтительно от 0,1 до 5% мас./об., более предпочтительно от 0,5 до 5% мас./об., даже более предпочтительно от 1 до 3% мас./об., и более предпочтительно от 1,5 до 3% мас./об.

Композиции, приготовленные в соответствии с изобретением, могут применяться при лечении рефлюкс-эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни. Они могут также применяться в качестве носителей других активных ингредиентов и так действуют в качестве композиций пролонгированного действия или композиций, доставляющих активные вещества именно в желудок (прицельная доставка).

Кроме того, в соответствии с изобретением предлагается способ лечения рефлюкс-эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни, который включает введение эффективного при приеме внутрь количества водной текучей жидкой композиции, содержащей
а) от 9 до 14% мас./об. алгината натрия с низкой вязкостью;
b) от 0,1 до 5% мас./об. бикарбоната калия.

Кроме того, поэтому в соответствии с изобретением предлагается фармацевтическая композиция для лечения рефлюкс-эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни или для применения в качестве композиции пролонгированного действия или прицельной доставки, в форме водной текучей жидкой композиции, содержащей
а) от 9 до 14% мас./об. сорта алгината натрия с низкой вязкостью;
b) от 0,1 до 5% мас./об. бикарбоната калия.

Композиции в соответствии с изобретением предпочтительно также включают суспензирующее средство. Подходящие суспензирующие средства включают каррагенаны, гипромеллозу, трагакант, пектин, прежелатинизированный картофельный крахмал, растворимый крахмал, карбомер или их смеси. Карбомер представляет собой синтетический высокомолекулярный полимер акриловой кислоты, поперечно связанной или с аллиловыми эфирами сахарозы, или с пентаэритритолом. Подходящие имеющиеся в продаже сорта карбомера включают Carbopol 934P или Carbopol 974P (BF Goodrich).

Для применения в жидких продуктах карбомеры должны быть нейтрализованы после предварительного диспергирования в воде. Предпочтительным нейтрализующим средством является гидроксид натрия. Концентрация карбомера представлена в виде общего количества материала, используемого перед нейтрализацией.

Выбор суспензирующего средства и его концентрации будет зависеть от количества и сорта алгината натрия, используемого в композициях, и от количества и типа используемых дополнительных нерастворимых ингредиентов. Предпочтительно, суспензирующим средством является карбомер. Предпочтительная концентрация суспензирующего средства составляет от 0,1 до 1% мас./об., наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5% мас./об.

Композиции настоящего изобретения предпочтительно дополнительно включают источник двухвалентных или трехвалентных ионов металла для укрепления пленки, образованной в желудке. Эти ионы металла предпочтительно становятся доступными, когда композиции достигают желудка, но должны быть недоступны до этого, иначе композиции будут желатинизироваться слишком рано. Подходящими ионами металла являются алюминий и, предпочтительно, ионы кальция. Наиболее предпочтительно, композиции включают карбонат кальция.

Композиции настоящего изобретения поэтому предпочтительно дополнительно включают от 0,1 до 5% мас./об. ионов кальция, наиболее предпочтительно, от 0,5 до 3% мас./об. карбоната кальция.

Кроме того, еще в соответствии с изобретением предоставляется фармацевтическая композиция для лечения рефлюкс-эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни или для применения в качестве композиции пролонгированного действия или прицельной доставки, в форме водной текучей жидкой композиции, содержащей
а) от 8 до 14% мас./об. сорта алгината натрия с низкой вязкостью;
b) от 0,1 до 5% мас./об. бикарбоната калия;
с) от 0,1 до 1% мас./об. карбомера, нейтрализованного гидроксидом натрия; и
d) от 0 до 5% мас./об., предпочтительно от 0,5 до 5% мас./об. карбоната кальция.

Композиции настоящего изобретения предпочтительно по существу не содержат источника ионов натрия, кроме тех, которые обеспечиваются алгинатом натрия и гидроксидом натрия, используемым для нейтрализации карбомера. Наиболее предпочтительно, чтобы во время производства композиций изобретения не добавлялся бикарбонат натрия.

Композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать консерванты для предотвращения загрязнения и последующего разрушения микроорганизмами. Примерами подходящих консервантов являются метил, этил, пропил и бутил парагидроксибензоаты и их соли, которые предпочтительно применяются в комбинации, например метил и пропил или этил и бутил.

Предпочтительно, концентрации консервантов составляют от 0,01 до 0,5% мас./об.

Композиции настоящего изобретения могут также включать один или более из следующих ингредиентов: красящие, подслащивающие, ароматизирующие или изменяющие pH ингредиенты.

Когда предполагается применение композиций настоящего изобретения в качестве композиций пролонгированного действия, они также будут содержать ингредиенты, пригодные для длительного введения в желудок.

Когда предполагается применение композиции настоящего изобретения в качестве композиций для прицельной доставки, они также будут содержать ингредиенты, пригодные для специфической доставки в желудок, например местные антимикробные средства.

Композиции изобретения могут быть приготовлены с помощью любого обычного процесса производства композиций этого типа. Предпочтительно, композиции получают с помощью следующего способа:
1) Растворения бикарбоната калия приблизительно в 60% воды, которую предполагается использовать в композиции и смешивания в любом из консервантов, подслащивающих веществ и перекрестно связывающих средств (если они используются).

2) Добавления алгината натрия и перемешивания до растворения.

3) Добавления суспензирующих средств (если используются). Если суспензирующим средством является карбомер, он должен быть предварительно нейтрализован гидроксидом натрия приблизительно в 30% воды, которую предполагается использовать в композициях.

4) Добавления любых ароматизирующих или красящих средств и доведения объема.

Процесс предпочтительно проводят при температуре приблизительно от 20 до 25^oC.

Изобретение будет теперь проиллюстрировано с помощью ссылок на следующие примеры.

Пример 1
Состав композиции, г:
Алгинат натрия LFR 5/60 (Pronova Biopol) - 100
Бикарбонат калия - 20
Карбонат кальция - 20
Карбомер (Carbopol 974Р) - 1
Гидроксид натрия - 0,3
Этил парагидроксибензоат - 2
Натрий бутил парагидроксибензоат - 0,2
Натрий сахарин - 2
Ароматизатор - 2
Деионизированная вода - до 1 л
1. Карбомер диспергируют в 300 мл деионизированной воды в первом сосуде и нейтрализуют гидроксидом натрия.

2. Во втором сосуде бикарбонат калия, карбонат кальция, консерванты и сахарин смешивают с 600 мл деионизированной воды.

3. Алгинат натрия добавляют во второй сосуд и перемешивают до полного растворения.

4. Содержимое второго сосуда добавляют к содержимому первого сосуда и перемешивают до полной дисперсии.

5. Добавляют ароматизатор, и объем доводят до 1 литра с помощью добавления дополнительной деионизированной воды. Смесь перемешивают до полной дисперсии.

Примеры от 2 до 12 были получены с помощью способа примера 1 (см. табл. 1).

Примеры от 2 до 12 можно повторить, используя от 8 до 12% мас./об. алгината натрия вместо 10%.

Примеры от 2 до 12 можно далее повторить, используя 0,5, 4 или 5% мас. /об. бикарбоната калия.

Все композиции согласно примерам от 1 до 12 имеют способность храниться в течение по меньшей мере 48 часов при температуре ниже 4^oC, и в этом случае желеобразные формы могут быть сделаны текучими при комнатной температуре с помощью соответствующего встряхивания или перемешивания.

Каждый из примеров от 13 до 24 (см. табл. 2) были изготовлены с помощью общего способа примера 1 (принимая во внимание изменения, необходимость которых была вызвана различиями разных составов).

Образцы каждого из примеров от 13 до 24 хранили при температуре 4^oC в течение 3 недель, и было установлено, что все они легко наливаются после нагревания до комнатной температуры и встряхивания.

Изобретение относится к области медицины и касается применения фармацевтической композиции, состоящей из алгината натрия и бикарбоната калия для лечения рефлюкс-эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни. Использование бикарбоната калия позволяет повысить концентрацию алгинита натрия и устранить проблемы загустевания препарата. 2 с. и 4 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтическая композиция для лечения рефлюкс-эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни или для применения в качестве композиции пролонгированного действия или прицельной доставки, в виде водной текучей жидкой композиции, содержащая от 8 до 14% мас./об. алгината натрия с низкой вязкостью; от 0,1 до 5% мас./об. бикарбоната калия. 2. Фармацевтическая композиция по п.1 для лечения рефлюкс-эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни или для применения в качестве композиции пролонгированного действия или прицельной доставки, в виде водной текучей жидкой композиции, содержащая от 8 до 14% мас./об. алгината натрия с низкой вязкостью, от 0,1 до 5% мас./об. бикарбоната калия, от 0,1 до 1% мас. /об. карбомера, нейтрализованного гидроксидом натрия, до 5% мас./об. карбоната кальция. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая предпочтительно от 0,5 до 5% мас./об. карбоната кальция. 4. Фармацевтическая композиция по пп.1 - 3, отличающаяся тем, что содержит суспендирующее вещество, выбранное из каррогенатов, гипромеллозы, трагаканта, пектина, прежелатинизированного картофельного крахмала, натрий крахмал гликолята, карбомера и их смесей. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что содержит источник двух- или трехвалентных ионов металла для укрепления массы, образованной в желудке. 6. Способ лечения рефлюкс-эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни, отличающийся тем, что включает введение эффективного при пероральном приеме количества водной текучей жидкой композиции по п.1.