1
Изобретение относится к получения производных имид общей формулы
О-Т
- J )-1
G1 .
- г - г -
- I а.
н
сшкил, аллил, бензил, фенэтил или оксиалкил
LI -j j
4 облада2
ИЛИ ИХ нетоксичных солей, юших биологической активностью.
Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами,
П р и м е р 1 .
а) (2-Метокси-1,4-бензодиок- санил)| -2-имидазолин-2-бром-2-циа- но-1,4-бензодиоксан.
Смесь 15 г 2-циано-1,4-бензодиок сана, 16,5 г N -бромсукцинимида и 0,2 г 2,2 -азобис-(2-метилпропйонитрила) в 400 мл четыреххлористого углерода нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 14 ч. Смесь охлаждают и удаляют осажденный сук- цинимид. При выпаривании получают масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии (кизель- гель 60,70-230 меш. /петролейный эфир с т. кип. 40-60 ) с получением 19 г бромнитрила.
ЯМР (CDClg) S : 7,0 (4Н, S, Аг -Н); 4,5(/Н, ABq, Л ЮН Z, - ),
б)Этил- 2-(2-бром-1 ,4.-бензоди- oкcaнил)J -2-имидоатгидрохлорид,
Поток газообразного хлористого водорода с малой скоростью пропускают через раствор 5,0 г бромнитрила, получение которого описано и 1,16 мл этанола в 150 мл сухого диэ тилового эфира при 0-5° в течение 0,5 ч. Реакционную смесь выдерживают при О в течение 14 ч, после чего кристаллический имидоат отфильровывают , промывают сухим дизтило- вым эфиром и высушивают. Выход 53г.
ИК макс 2750; 1670 см
в)(2-метокси-1,4-бензодиок санил)| -2-имидазолин.
Суспензию описанного имидоат- гидрохлорида (1,3 г) в сухом метано7257 .
ле (7,5 мл) перемешивают и охлаждают при 0-5. При этом в раствор по каплям добавляют 0,325 мл этилен- диамина. Получившийся раствор пере5 мешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем вьшивают в насьш;енный раствор бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют мети- ленхлоридом который высушивают и
o выпаривают с получением твердого вещества. При очистке с помощью колоночной хроматографии (кизель- гель 60,70-230 меш./ метиленхло- рид-2% метанола по объему) полу5 чают 0,25 г чистого (2-меток- си-t ,4-бензодиоксанил) -2-имидазо- лина т.пл. 90-91 .
ЯМР (CDC1,) 8 .; 7,0 (4Н S, Аг -Н) 5,0 (IH, широкая S,- N-H-);
0 4,3 (2Н, АВ q, I 11Н Z, )
3,8 (4Н, S, N -СН -СН - N) ; 3,4(ЗН,
S -оснр.
Пример 2.
2- 2-(2-метокси-1,4-бензодиокса- 5 н ил)-2-имидазолин.
Раствор 3,0 г 2-бром-2-циан-1,4- - бензодиоксана в 60 мл сухого метанола охлаждают до О С и добавляют 100 мл метилата натрия. После пере- gjj мешивания раствора при 0-10°С в течение 15-30 мин добавляют 0,825 г этилендиамина, а затем в течение 2 мин по каплям добавляют 3 мл
5 М раствора НСД в метаноле. Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0-10 С затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч,. Затем реакционную смесь обрабатывают способом, описанным в примере It с получением чистого вещества. Его чистоту определяют тонкослойной хроматографией. Выход 2,7 г.Вещество идентично продукту, полученному в примере 1.
40
По примерам 3-11, приведенным в табл. 1, вещества получают аналогично примеру 1 с использованием соответствующего, спирта R -ОН вместо метанола в стадии 1 .
Соединения.по примерам 1-11 получают, описанным способом в рацемит ческой или RS-конфигурации.
Формакологическую активность предлагаемых соединений определяют
с помощью следующих процедур.
1. Антагонизм к пре- и постсинап- тическомуfii-адренорецептору в опытах с выделенными тканями.
3
Антагонизм к пресинаптическому oi-адренорецептору оценивают,определяя величины рАз по сравнению с ин- гибиторными эффектами клонидина, хорошо известного антагониста пресинаптического cig-адренорецептора на семявыносящем канале крысы стимулированном при частоте 0,1 Гц.
Эта модель in vito особенно полезна в качестве исходной для изучения пресинаптической активности в выделенном состоянии, поскольку физиологическая природа ткани семявыно сящего протока такова, что расположеные в ней постсинаптические рецепторы в наименьшей степени доступны для экзогенных агентов. Другая ткань анококцигиальная мьш1ца крысы, используется для установления величины активности постсинаптического «:, -адренорецептора. Антагонизм норадрено- лидных сокращений используется для определения величины рА на пост- синаптических oi, -адренорецепторах Соотношение между антагонизмом пресинаптического -адренорецептора (по сравнению с действием клонидина на семявыносящий проток крысы и антагонизмом постсинаптического сС.( -адренорецептора по сравнению с норадренолиновыми сокращениями анококцигиальной мьш1цы крысы) используют для оценки адренорецеп- торной селективности.
В табл. 2 приведены результаты полученные с (2-метокси-1,4- -бензодиоксанил)3 -2-имидазолином (пример 1), (1,4-бензодиокса- нил)-2-имидазолином (А) и (2- -метил-1,4-бензодиоксанил) -2-имидазолином (в), а также результаты, полученные при испытаниях стандартных лекарств: неселективный, антагонист ui -адренорецептора пентола- мнн, селективньй пресинаптический антагонист иохимбин, высокоселективный постсинаптический антагонист праз.озин и . антидепресСант , мианзе- рин, которьш пок а.зывает свойства неселективного пре- и постсинаптического адренорецепторного анатаго- ниста как часть своего фармакологического профиля .
Результаты, представленные в табл. 2,являются средним значением по крайней мере 5 экспериментов.
Данные, приведенные в табл. 2, показывают, что из всех изученных
7257
соединений соединение, полученное в примере 1, является наиболее мощным антагонистом пресинаптического -адренорецептора и обла5 дает примерно в 10 раз более высокой активностью, чем аналогичное незамещенное соединение (А), и в 10 раз более высокой-активностью, чем аналогичное 2-метилзамещенное
0 соединение (В). Кроме того, оно обладает высокой селективностью для пресинаптических участков.
В табл. 3 представлены результаты биологической активности для
5 других соединений, за исключением того, что в испытании пресинаптического -адренорецепторного антагониста используется вместо клонидина другой антагонист ИК14304 (5-бромQ -6-(2-имидазолин-2-иламино)-хинокса- лин тартрат), а также для сравнения : приведены результаты для соединения А.
У обезглавленных крыс, которым 5 соединение А вводилось внутривенно в дозах 3 - 1000 |4 г/кг для фикса- ции прессорного отклика относительно введенной дозы, максимальное по- вьш1ение диастолического давления 0 крови составило 33 i 4 мм рт.ст. при дозе 100 |у г/кг, при этом не обнаружено заметного действия на диастолическое давление крови при применении других трех соединений 5 в том же диапазоне доз.
Антагонизм к пресинаптическому -адренорецептору у.крыс, усыпленных проколом спинного мозга.
Активность при действии на семя- Q вьшосящий проток крысы при внутривенном введении.
Эта испытательная модель дает возможность оценки антагонизма к пресинаптическому oig -адренорецептору по сравнению с действием клонидина на семявыносящий проток крысы. Кровяное давление и сокращения семявыносящего протока, вызванные стимуляцией у крыс, усыпленных проколом спинного мозга, изменяют с использованием известного способа. Клонидин (100 мкг/кг при внутривенном введении) вызьшает продленный прессорный I ответ и продленное 5 ингибирование сокращений семявынося- щего протока. Испытуемые лекарства вводят внутривенно по кумулятивной дозированной схеме, и их спо5
0
собность обращать ингибирование стимуляции подчревного нерва отражает их пресинаптический антаго- .низм.
В табл. 4 приведены данные относительной активности антагонистов к пресинаптическим а -адренорецеп- торам у крыс, усыпленных проколом спинного мозга, причем даны дозы антагонистов,, которые вызывают 50%-ное обращение ингибирования стимуляции подчревного нерва, и представляют собой средние значения по крайней мере 4 экспериментов.
При данных экспериментальных условиях все изученные соединения, за исключением мианзерина, приводят к полному обращению ингибиторных эффектов клонидина на стимуляцию подчревного нерва.
В табл. 3 приведены фармакологические данные для соединений примеров 10 и 11 в сравнении с соединением А.
Максимальное обращение для мианзерина составляет 36% при внутривенном введении кумулятивной дозы, равной 4,4 мг/г. Из табл. 3 видно, что соединение, полученное по примеру 1 является наиболее активньим антагонистом пресинаптического ос -адре- норецептора из всех изученных.
Фармацевтическая композиция может быть в виде,пригодном для перорального, перектального или парентерального введения. Композиции для перорального введения могут быть в виде капсул, таблеток, гранул или жидких препаратов, таких как эликсиры, сиропы или суспензии.
Таблетки содержат соединение формулы 1 или его нетоксичную соль в виде примеси к воспринимающему средству, пригодному для получения таблеток. Такие воспринимающие средства могут представить собой инертные разбавители, такие как фосфат кальция, микрокристаллическую цел- люлозу, лактозу, сахарозу или декстрозу; гранулирующие агенты и агенты для распадения таблеток,. такие.
как крахмал, связующие агенты, такие как крахмал, желатин, поливи- нилпирролидон или гуммиарабик; и 5 смазывающие агенты, такие как стеа- рат магния, стеариновую кислоту или тальк.
Композиции в виде капсул могут содержать предлагаемые соединения 0 или их нетоксичные соли, смешанные с инертным твердым разбавителем,таким как фосфат кальция, лактоза или каолин в твердой желатиновой капсуле.
Композиции для парентерального 5 введения могут быть в виде стерильных препаратов для инъекций, таких как растворы или суспензии, например, в воде, физиологическом растворе или 1,3-батандиоле. 0 Для удобства введения и точности соблюдения дозировки . описанньге композиции предпочтительно использовать в единичной дозированной форме. Для перорального введения 5 единичная дозированная форма содержит 1 - 200 мг, предпочтительно 5 - 50 мг, соединения формулы 1 или его нетоксичной соли. Единичные дозированные формы для парентераль- Q ноге введения содержат 0,1 - 10 мг соединения формулы 1 или ее нетоксичной соли на 1 мл препарата.
Используя предлагаемое соединение готовят следующие композиции.
Пример. Смесь 1 вес.ч. 2- (2-метокси-1,4-бензодиоксанил)|- -2-имидазолина и 4 вес.ч. микрокристаллической целлюлозы вместе с 1 % стеарата магния компрессируют в таблетки. Предпочтительно,чтоб размеры таблеток соответствовали содержанию 1,5,10 или 25 мг активного ингредиента,
II р и м е р 2. Смесь 1 вес.ч. (2-метокси-1,4-бензодиоксанил)|- -2-имидазолина и 4 вес.ч. лактозы, высушенной распылением, вместе с 1% стеарата магния помещают в твердые желатиновые капсулы. Предпочтительно, чтоб капсулы содержали 1,,5jlO или 25 мг активного ингредиента.
-Et
206-210 43 53,98 6.10 9,69 С Н N.O,HCl--f НО 53,70 ОТ ТГбТ
п-Рг95-97
22 64,10 6.92 10,68 63,89 7,13 10,40
100-102
92-93
19 63,02. 63,31
24 х20 65,13
Аллил 73-76
- 139-141
9 - (СН j) Роб 165-166
10 -( 142-145
11 -(CHj,) ОН X
55 64,606,.76 С ,
64,206,2010,60
16 68,345,958,86 С.. ,0. 1/3 Н„0
68,18ТТёГ8Г772 8 18 г э . г
57 63,2.45,877,76 С„ Н, N„0,- НС1
V - 4 -7-,- ., JJf V
63,175,94/764
41 59,086,1010,60 С И N О.
59,206,4610,41
29
ji
Продукт, полученньй в виде свободного основания, представляет собой масло RF - 0,56 (объемное соотношение хлороформа к метанола равно 4:l)
:Таблица2
А В Пример 1
Пентола- мин
Таблица 1
Cn ieNaOj
10у50 10,41
10,14 10,06
СиН, i°
C,,H,,,
225 871 776.
4,8
Таблица 4
121725710
Продолжение табл.2
Таб ицаЗ
ТаблицаЗ
Способ получения производных имидазолина общей формулы 0-Ki 1st. или их нетоксичных солей, . где RJ- С - С - алкил, аллил, бензил, фенэтил или оксиапкил Cj - С, отличающийся тем,что соединение общей формулы. оГ oJ где Kj, - метил или этил; ИХ - хлористый водороп, подвергают взаимодействию по крайней мере с молярным эквивалентом этилен-. диамина и спирта общей формулы R( - ОН , где RJ имеет указанные значения с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. i | ND л 
| Эльдерфильд Р | |||
| Гетероциклические соединения | |||
| - М | |||
| : Изд-во, Ш, 1955, с.224. |
