Способ получения производных морфина Советский патент 1981 года по МПК C07D221/26 A61K31/485 A61P25/04 

изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных морфина обшей формулы где Rl - метил или арилалкил - водород, алкил , алкенил C--Cfr, циклоалкил С -С7-алкил , арилалкил или арилалкенил Cj-Cg при условии, что R не содержит структурной группы - СНаСН-, присоединенной к атому азота в положении 14; алкил Сч-Сз или группа со , где водород, алкил , алкенил , арил, арилалкил , ари алкенил С а-С 5-, циклоалкил Cj-Cg или циклопропилметил причем арил представляет с бой фенил, незамещенный ил замещенный хлором, алкилом , гидроксилом или алкоксильной группой « - водород ; R - гидроксил или « вместе представляют атом кислорода, прерывистая линия означает возможную углерод-углеродную связь, обладающих фармакологической активностью. Известен способ получения спиртов, заключающийся в диметилировании простых метиловых эфиров при действии трехбромистого бора Cl . . Цель изобретения - синтез новых фармакологически активных производных морфина общей форму.пы 1, основанный на использовании известной реакции. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных морфина общей формулы Т соединение общей формулы rfHjO 1Г-Б . . J где R - R имеют указанные значения, подвергают обработке боротрибромидом при температуре от -50 до в среде хлорированного алифатического углеводорода с последующим выделением целевого продукта. В качестве хлорированного углеводорода предпочтительно используют хлористый метилен. Процесс предпочтительно проводят при температуре от -30 до -10°С. Производные морфина общей формулы 1 могут использоваться в клиничес кой практике как анальгетики, нейролептические анальгетики и в качестве противопоносных препаратов. Пример 1. 14-Э-Аминокодеинон. В 100 мл горячего абсолютного метилового спирта растворяют 800 мг диметилкеталя 14-П1-нитрокодеинона, и раствор обрабатывают 1,25 г хлорист ого аммония и 1,25 г порошка цинкаи Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Горячую реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в хлороформе и пропускают через колонку с окисью алюминия сорта ш . Колонку промывают хлороформом и объединенные элюенты упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из водного метилового спирта, получая диметилкеТсшь 14-р-аминокодеинона в виде бесцветных игольчатых кристаллов {0,58 79%), точка плавления 133-134°С.Раствор кеталя в разбавленной соляной кислоте вьадерживают при комнатной темп ратуре в течение 2 ч,регулируют рН до 7 добавлением бикарбоната натрия и экстр гируют хлороформом.Объединенные экстр кты сушат,удаляют в вакууме рабтворитель, получая из петролейного эфира tT04Ka кипения 80-100°С ) 14-р)-аминокодеинон в виде бесцветных игольчатых кристаллов, точка плавле ния 193-194°С. Пример 2. 14-1Ь-Метиламино. кодеинон. а Раствор 2,6 диметилкеталя 14-1 -аминокодеинона в 100 мл хлороформа обрабатывают 5 г бикарбоната натрия и 50 мл воды. К перемешиваемой смеси по каплям добавляют -0,9 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты, допол нительно перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяют, и водную фа зу экстрагируют хлороформом. Объеди ненные экстракты сушат и упаривают в вакууме. Оставшееся маслянистое вещество адсорбируют на окиси алюми ния сорта и элюируют хлороформом. Объединенные элюенты упаривают в ва кууме. Остаток растворяют в безводном тетрагидрофуране (15 мл) и по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (1,0 г в 40 мл тетрагидрофурана. Полученну смесь перемешивают при комнатной те пературе в течение 30 мин и при нагревании с обратным холодильником еще в течение 2 ч. Избыток алюмогидрида лития разлагают насыщенным раствором сульфата натрия, суспензию фильтруют и твердый продукт промывают хлороформом. Объединенные фильтраты промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Оставшееся масло растворяют в избытке разбавленной соляной кислоты и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, рН доводят до 7,0 бикарбонатом натрия и экстрагируют смесь хлороформом. Объединяют экстракты, промывают их водой, сушат и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из серного эфира - петролейного эфира, получая 14-|Ь-аминокодеинон в виде бесцветных кристаллов (0,90-г, 38%) с точкой плавления 157-158с. б) Раствор 3,0 г диметилкеталя 14-р-аминокодеинона в 100 мл 10% водного ацетона обрабатывают 5,0 г бикарбоната натрия, 2,38 г метилиодида и кипятят в течение 3,5 ч.-Ацетон испаряют в вакууме, остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор фильтруют, добавками бикарбоната натрия доводят рН до 7,0, экстрагируют хлористым метиленом и органические экстракты проглывают водой, сушат и упаривают. Целевой материал выделяют из смеси продуктов хроматографированием на силикагеле (хлороформ + 10% метилового спирта); Получают 0,51 г бесцветных кристаллов игольчатой формы 14- Ь-метиламинокодеинона путем перекристаллизации из петролейного эфира (с точкой рипения 60-80С) . Точка плавления 158-159°С. Пример 3. 14-f -этилaминoкoдеинон. Раствор диметилкеталя 14-р)-аминокодеинона (4,0 г) в 20 мл сухого пиридина охлаждают до , обрабатывают б мл ацетилхлорида и оставляют смесь для охлаждения до комнатной температуры в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляют в акууме и остаток экстрагируют смесью хлороформа и разбавленного раствора едкого натра. Органические экстракты отделяют, сушат и упаривают, получая маслянистый продукт, который пропускают через короткую колонку окиси алюминия сорта И с использованием в качестве элюирующего растворителя хлороформа. Элюенты выпаривают и получают пену. Эту пену растворяют в сухом тетрагидрофуране (50 мл) и по каплям добавляют в течение 5 мин к суспензии 2,0 г алюмогидрида лития в сухом тетрагидрофуране (30 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Для разложения избытка алюмогидрида лития к охлажденной реакционной

пропускают через короткую колонку с окисью алюминия сорта . Элюенты бледно-желтого цвета yiаривают, получают желтое масло, которое кристаллизуется при растирании с серным эфиром. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и перекристаллиэовываютиз смеси ацетона и петролейного эфира (60-80°С).получают бесцветные игольчатые кристаллы (3,89 г) с точкой плавления 171172,5°С.

Пример 14. 14-р-15-фенилпент-4-енил)аминокодеинон .

. а) Раствор 5 г 5-фенилпент-4-еновой кислоты в хлороформе обрабатывают 6,3 г триэтиламина, охлаждают до -30°С, обрабатывают 4,27 г иэобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и полученный раствор перемешивают при -20°С в течение 5 мин. Затем раствор обрабатывают раствором 10,8 г диметилкетсшя 14-р-аминокодеинона в хлороформе (50 мл) и дают возможность раствору нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Раствор встряхивают с водой (дважды), отделяют хлороформенный слой, сушат и упаривают, получают желтый маслянистый продукт. Последний кристаллизуют при растирании с петролейным эфиром. Твердый продукт собирают и сушат .

б) Указанное вещество восстанавливают методом, описанным в примере 4 .

Пример 15. 14-р-пентаноиламинокодеинон.

Раствор димеТилке1аля 14-1ь-аминокодеинона (5,0 г) в хлороформе (100 мл) и триэтиламине (5 мл) охлаждают до , обрабатывают пентаноилхлоридом (1,9 г) и предоставляют ему возможность нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Раствор промывают водой, упаривают до малого объема, растворяют в тетрагиДрофуране (50 мл), обрабатывают 50 мл 2 н.СОЛЯНОЙ кислотой и выдерживают в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют,экстрагируют хлороформом, экстракты про1Ф1вают, сушат и упаривают, получая бесцветное твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси ацетона и диизопропилового эфира, получают продукт в виде бесцветных пластин с точкой плавления 213-217°С.

Пример 16. 14-Р -пара-оксициннамоиламинокодеинон.

Раствор 3 г диметилкеталя 14-|1-аминокодеинона в 60 мл хлороформа и 3 мл триэтиламина обрабатывают пара-ацетоксициннамоилхлоридом (свежеприготовленным из 1,68 г кислоты и хлористого тионила) и перемешиBcUOT при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и маслянистый остаток растворяют в концентрированной соляной кислоте.

Раствор вьадерживают на паровой бане в течение 10 мин. Раствор разбавляют водой, нейтрализуют кислым углекислым натрием, экстрагируют смесью метилового спирта и хлороформа (1:1) и объединенные экстракты сушат и упаривают. Полученное ярко-желтое твердое вещество перекристаллизовывают из метилового спирта, получают целевой продукт (1,61 г) в виде ярко-желтых игольчатых кристаллов с

0 точкой плавления 316-317°С.

Пример 17. (пент-2-еноил)аминокодеинон.

Целевой продукт получают из пент-2-еновой кислоты и 14-|Ь-аминокодеи5нондиметилкеталя, следуя описанной в примере 14а методике, и гидролиз соответствующего кодеинона осуществля ют в соответствии с общим методом длякислотного гидролиза, описанного в примере 15. Продукт, подвергнутый

0 перекристаллизации из водного этилового спирта, имеет точку плавления 224-22бС.

Пример 18. 14-(А-диметиламикокодеинон.

5

а)Следуя методике примера 5, алкилируют раствор диметилкеталя 14-р-амино-(ы-бензилоксикарбонил)норкодеинона в ацетоне избытком метилйодида. Спустя 36 ч смесь разбавляют

0 водой, экстрагируют хлороформом, экстракты промывают, сушат и упаривают. Полученный бледно-желтый маслянистый продукт кристаллизуют путем растирания с эфиром и полученный диметилке5таль 14-Р-диметиламин (4-бeнзилoкcикарбонил)норкодеинон используют без дополните.пьной очистки.

б)Следуя методике примера 3, восстанавливают это вещество алюмогид- . РИДОМ лития, а затем проводят кислот0ный гидролиз, следуя той же общей методике, получают из циклогексана 14-|Ь-диметиламинркодеинон в виде пластинчатых кристаллов с точкой плавления 205-207,7°С.

5

Пример 19. 14- Ь-гексаноиламино-(N-бенэил)норкодеинон.

а)Осуществляют ацилирование раствора диметилкеталя 14-(S-aминo-(N-бензилоксикарбонил)норкодеинона гек0саноилхлоридом в растворе хлороформа/ триэтиламина при нагревании до кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь промывают водой, сушат и упаривают, получают

5 красный маслянистый продукт. Смесь очищают хроматографически на силикагеле, и диметилкеталь, 14-Р-гексаноиламиио-{М-бензилоксикарбонил)норкодеинона гидролизуют водной кислотой в

0 растворе тетрагидрофурана, получают соответствующий ко.цеинон в виде бесцветного масла.

б)Раствор указанного вещества в этиловом эфире уксусной кислоты/уксусной кислоте (5:1) гидрируют в те5

чение 48 ч над 10%-ным палладием на угле. Растворитель удаляют, смесь нейтрализуют, экстрагируют хлороформом, экстракты сушат и упаривают/, получают бесцветное масло, которое кристаллизуют растиранием с эфиром .получают бесцветное твердое вещество, которое используют без последующей очистки.

в) Следуя методике примера 5, раствор 14-Р-гексаноиламиноноркодеинона сшкилируют бёнзилбромидом, получал из этилового спирта игольчатые . кристаллы 14-1Ь-гексаноиламино (N-бензил}норкодеинона с точкой плавления

206-210°С.

Пример 20. 14-(Ь-гексаноиламино-N-(2-фенетил)норкодеинон.

Целевой продукт синтезируют аналогично примеру 19 в виде пластинчатых кристаллов из водного этилового спирта, точка плавления 1бЗ-1б6С.

В табл.1 приведены другие соединения формулы

15 синтезированные способами, описанными в приведенных примерах.

Таблица 1

Н Н

H-CO,HT

Н-СдНд

Н

H-CjH i

Н Н Н Н Н

н-С(,

н-С|0Н2

ИЗО-С Нд

CHqPh

(CHQ)Ph

Н Н

(CH,j)2,Ph

tOCg-H

Н

COCfcH ri

Н

coCaHjg

Н 23

Н

CoPh

Н

Со(СНг)о.РН

Н

Н

Н

н-СэН т

Н

СН -с-ЦН,,

Н

CH,-c-CgH 5

Н

CH,CH,j -c-C3H5

Н

{С)

Н

(CH)sP

В/Р

137-138

о 141-144

Р о 122-122,5

Р о

Е/Р 137-139,5 о 72-76

Р о

А/М/Е

191-195 о 177-181

Р о

Н 163,5-165 о

Р 194-197 о

Р 124-125 о

А/ I РЕ 209,5-212 о

Е/Р 175-178 о

A/IPE 174-177,5 о

А/ IPE 157-158 о

A/IPE 152-155 о

Е/Р 190-191 о

Р 107-107,5 о 164-167

М/Е о

Et/W 125-126 о

Р/А 132-133 о

Р 151-152 о

Р

96-98 о

М/А/Е 237-237,5 о

смеси добавляют по каплям насыщенный водный раствор сульфата натрия и выпавшие в осадок .соли ал таминия удаляют фильтрованием, тщательно прюмывают хлороформом. Органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают i Получаемый маслянистый продукт разбавляют разбавленной соляной кислотой, вьщерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, доводят рН до /,0 с помощью бикарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат и упаривают, получая маслянистое вещество, которое пропуска.ют через короткую колонку с окисью алюминия сорта III в хлорофоргэе. Элюенты упаривают, и из петролейного эфира (60-80С) получают 1,59 г (41,8%; 14-| -этиламинокодеинона в виде бесцветных игольчатых кристаллов точкой плавления 22б,5-228°С-,

Пример 4. 14-(Ь-Октиламинокодеинон.

Раствор 5,0 г диметилкеталя 14-/ -аминокодеинона в 100 мл хлороформа и 5 МП триэтиламина охлаждают до обрабатывают октаноилхлоридом (2,Ь г и дают возможность реакционной смеси принять комнатную температуру в течение 1ч. Растворитель затем испаряют продукт растворяют в эфире, соли отфильтровывают и эфир удаляют в вакууме, получают бесцветный кристаллический продукт, при перекристаллизации которого из петролейного эфира (с точкой кипения 40-60°С) получают бесцветные кристаллы диметилкеталя 14-Р -октаноиламинокодеина с точкой плавления 89-90,5°С. Это вещество добавляют по частям в течение 5 мин к охлажденной суспензии апюмогидрида лития (2,5 г в бй мл сухого тетрагидрофурана и дают возможность смеси нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Избыток алюмогидрида лития разлагают добавлением по каплям насыщенного расTBOpia сульфата натрия, алюминиевые соли отфильтровывают, тщательно промывают хлороформом и органические экстракты промывают водой и сушат. Растворитель испаряют в вакууме. Остаточный маслянистый продукт растворяют в смеси хлороформа (50 мл) и разбавленной соляной кислоты (65 мп и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, рН доводят до 7,0 добавлением бикарбоната натрия и экстрагируют смесь хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме . Остаточное Масло пропускают через короткую колонку с окисью алюмиtfi.

используя в качестве

ния,сорта

элюирующего растворителя хлороформ, и выпаривают элюенты в вакууме. Этот продукт не получается в кристаллическом виде, его превращают в хлоргидрат добавлением раствора сухого НСВ в серном -эфире и перекристаллизовывают из смеси ацетона (метилового спирта) серного эфира, получают хлоргидрат 14-р-октиламинокодеинона (1,83 г) в виде бледно-желтых кристаллов с точкой плавления 164-167°С. Примерь. 14-р-циклопропилметиламинокодеинон.

а)Раствор 3,0 г диметилкеталя

0 14-р|-аминокодеинонав 10%-ном водном ацетоне (50 мл обрабатывают 10 г йодида калия, ДО г бикарбоната натрия, кипятят с обратным холодильником, обрабатывают 1,0 г циклопропил5метилбромида и осторожно нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Удаляю в вакууме ацетон, разбавляют остаток водой, экстрагируют хлороформом; объединенные экстракты сушат и упаривают, получают маслянистый про0

дукт, который растворяют в разбавленной соляной кислоте и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. рН доводят до 7,О с помощью бикарбоната натрия, смесь экстрагируют

5 хлороформом и объединенные экстракты сушат и упаривают. Полученный маслянистый продукт адсорбируют на основной окиси агаоминия сорта 1, элюируют хлороформом, выделяя путем перекрис0таллизации из петролейного эфира (60-80°С) 14-|Ь-циклопропилметиламинокодеинон (1,78 г, 58%) в виде слабо полярного компонента с точкой плавления 148-150°С.

5

б)Восстановление диметилкеталя 14-(Ь-циклопропилкарбониламинокодеинона (приготовленного в соответствии с общЬм способом примера .3) с помощью алюмогидрида лития с последующим кит слотным гидролизом с использованием

0 той же общей процедуры также позволяет получить 14-(Ь-циклопропилмётил.аминокодеинон.

Пример 6. 14-)-формиламино5кодеинон.

Раствор 2,0 г 14-Р-аминокодеинондиметилкеталя в 10 мл 95% муравьиной кислоты выдерживают при перемешивании и при 55°С в течение 6 ч. Охлаж0денную реакционную смесь вливают в избыток бикарбоната натрия и экстра.гируют хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат, растворитель выпаривают в

5 вакууме, получая маслянистый продукт, который экстрагируют на окиси алюминия сорта HI и элюируют хлороформом. Элюенты выпаривают в 1эакууме, полученный твердый продукт перекристаллазовывают из дихлорметана петролейно0го эфира VC точкой кипения 60-80С), получгиот 1,39 г 14-(Ь-формиламинокодеинона (73,5%) в виде бесцветных кристаллов игольчатой формы с точкой плавления 255-256 0. Пример 7. 14- -Ацетиламино кодеинон. К раствору 0,164 г 14-Г8-аминокодеинона в сухом пиридине (2 мл) . добавлшат 1 мл уксусного ангидрида и вьщерживают смесь при комнатной тем пературе в течение 12 ч. Летучие ком поненты удаляют в вакууме, остаток разбавляют избытком раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты суша и упаривают в вакууме и полученный твердый остаток перекристаллизовыва ют из метилового спирта, получают 0,174 г (94%) бесцветных игольчатых кристаллов 14-р-ацетиламинокодеинона с точкой плавления 257-258с. Пример 8, 14-р-Бутириламинокодеинон. Раствор 4,0 г 14-(-аминокодеинон диметилкеталя в 20 мл пиридина охлаж дают до О С, обрабатывают бутирилхлоридом (6 мл) и дают возможность смеси принять комнатную температуру в течение 1ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме,остаток растворяют в смеси 50 мл хлороформа и 50 мл разбавленной кислоты, раствор выдерживают в течение 8 ч. рН доводят до 7,0 добавлением бикарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат и удаляют растворитель в вакууме. Ос таток пропускают через короткую колонку с окисью алюминия сорта 1М и элюент выпаривают. Остаточный твердый продукт перекристаллизовывают из пе-гролейного эфира (с точкой кипения 60-80 С), получают 0,58 -г бесцветного кристаллического 14-|Ь-бутир иламинокодеинона с точкой плавления 229231. С. Пр и мер 9. 14-(5-циннамоиламинокодеинон. Раствор 2,0 г диметилкеталя 14-р-аминокодеинона в 100 мл хлороформа сначала обрабатывают раствором 10 г бикарбоната натрия в 100 мл воды и затем хлорангидридом коричной кислоты (из 5 г коричной кислоты) и смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяют, обрабатывают концентрированной соляной кислотой и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь подщелачивают разбавленным раствором едкого натра и вьщерзкивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяют, сушат и упаривают в вакууме. Остаток очшцают хроматографически на окиси алюминия сорта 1с использованием в качестве растворителя хлороформа и при последукадеи перекристаллизации из метилового спирта получают 1,85 г (75%) 14-Pi-циннамоиламинокодеинона в виде бесцветных таблеток с точкой плавления 273-2750С. Пример 10. 14-р -амино-7,8-дигидрокодеинондиметилкеталь. Раствор 14-Э-аминокодеинондиметилкеталя (4 г) в сухом метиловом спирте fSOO мл) гидрируют при атмосферном давлении над 10%-ным палладием на угле (1 г). После прекращения поглощения H/j катализатор удаляют фильтрованием и растворитель испаряют в вакууме, получают маслянистый продукт, который растворяют в хлористом метилене и пропускают через короткую колонку с окисью алюминия сорта 1(1 . Элюенты упаривают в вакууме. Остаточное масло подвергают кристаллизации при добавлении пентана, твердый продукт перекристаллизовывают из пентана, получают твердый кристаллический диметилкеталь 14-п -амино-7,8-дигидрокодеинона (3,2 г,79,6%) с точкой плавления 89-90,5°с. Пример 11. 14-р-ацетиламино-7,8-дигидрокодеинон. Целевой продукт синтезируют из диметилкеталя 14-р -амино-7,8-дигидрокодеинона, следуя общему методу примера 8. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси диэтилового зфира и петролейного эфира, получают бесцветные игольчатой формы кристаллы 14-Р-ацетиламино-7,8-дигидрокодеинона с точкой плавления 198-199,5°С. Пример 12. 14-р-аминокодеин. Раствор 14-р-аминокодеинона в метиловом спирте обрабатывают порциями борогидрида лития при комнатной температуре. После удаления растворителя из охлажденной реакционной смеси получают 14-р-аминокодеин, точка плавления которого 185-186С. Пример 13. 14-|ь-аллиламинокодеинон. V , Следуя методу, примера 5, алкилируют раствор диметилкеталя 14-р-амиHO-iN-бензилоксикарбонил)-норкодеинона йодистым аллилом. Полученный промежуточный продукт используют в соответствии с описанной ниже процедурой без дополнительной очистки. Раствор 13,0 г указанного промежуточного соединения в тетрагидрофуране (50 мл) по каплям добавляют в течение 5 мин к охлаждаемой на льду перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (6,5 г) в 100 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Избыток алюмогидрида лития разлагают осторожным добавлением насыщенного раствора сульфата натрия, фильтруют соли алюминия, тщательно промывают хлороформом, и объединенные фильтраты упаривают до малого объема. Полученное масло подкисляют 2 н. соляной кислотой (50 мл) I и выдерживают в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют, экстрагируют хлороформом, экстракты промывают, сушат и упаривают, получают масло, которое

17

СОСбН,4

Н

н

СОСдН

Н

СОСиН з

н

18

856381 Продолжение табл. 2

А/Р

153-155

о А/Р 198-202

О

А/Р

141-143

о А/Р 109-110 о

.19 .(4-Ме) COCHQPh CO(CH,, CO(CH,)4.Ph eo(CHjjyph , СОСН СНСНз (СН),; CO(CH2), СОСН СНСН2СН СО(СН)СП СКСНо, COCHfj CH CHPh CO(CHrL)rj, О139-141 СОСН СН-СбН4(4-СЕ; О302-304 СОСН СН-СбН4(4-Ме) О274-276 СОСН СН-СбН4(4-ОН) О240-242 ,-C H4{4-Cl) О277-279 cOCH2CH--Cf,H4(4-Me; О143-145 COCHjCH -C jH t -OH) о 260-261 СОСН СН-СьН (3,4-се; о195-197

используемый при перекристаллизации

Растворитель, Дихлоргидрат. Хлоргидрат.

856381

20 Продолжение

табл. 2 о250-252 о166-168 о270-272 О231-233 О200-202 О1/6-177 О267-269 О285-286 О148-150 О131-133 О225-227 О117-119 О134-139 Е/Р Et/W Et/W Et Et СН Е/Р Е/Р Е/Р Е/Р Е/Г Е/Р Et/W Е/Р Et/W Et/W В/М Et/W Et/W 5 В/М Е/Р Растворитель, используемый при пе -,8 дигидро. Пример 21. 14-р-аминоморфиа) к перемешиваемому раствору диметилкеталя 14-1Ь-аминокодеинона в 60 МП хлористого метилена при-78°С добавляют по каплям 3,0 мл бороброМИДа, спустя 5 мин при реакционную смесь нагревают до -15°С и поддерживают температуру равной в течение 1ч. Реакционную смесь разбавляют 10 мл метилового спирта и вливают раствор в избыточный расПродолжение табл, 1 екристаллизации твор едкого .натра при 0°С. Органичес кий слой отделяют, промывают едким натром и сливают. Объединенные водные растворы подкисляют разбавленной соляной кислотой, доводят рН до 7,0 бикарбонатом натрия и экстрагируют «Оводный раствор хлороформом. Объединенные экстракты сушат и упаривают, получают рыжевато-коричневое твердое вещество (1,25 г), которое перекристаллизовывают из хлороформа/петро65лейного эфира, получают бесцветные игольчатые кристаллы 14-р-амино-морфинона с точкой плавления выше б)Охлаждают до раствор 14-fi-нитрокодеинона или соответствующего диметилкеталя в хлористом метилене, обрабатывают боробромйдом и переме шивают при минус 20 - минус в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают метиловым спиртом и вливают ее в разбавленный раствор едкого натра., который нейтрализуют путем пропускания через него углекислого газа, и затем экстрагируют хлористым метиленом. Испарение экстрактов дает ора жево-желтую смолу, при перекристаллизации которой из серного эфира/ петролейного эфира получают бледножелтые игольчатые кристаллы, точка плавления которых 200°С (с разложением) . в)Обрабатывают раствор 14-р-нитроморфинона в метиловом спирте водно суспензией дитионита натрия (избытком) и полученную смесь осторож-но кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. после удаления растворителя остаток экстрагируют и упаривают экстракты, получают 14-(Ь-аминофорфинон. Пример 22. 14- Ь-метиламиноформинон. Раствор 0,7 г 1-1-1Ь-метиламинокоде инона в 60 мл хлористого метилена охлаждают до , обрабатывают 2,5 мл боробромида и затем перемешивают в течение 2 ч при минус 20 минус 30°С. Реакционную смесь разбавляют метиловым спиртом (10 мл), вливают в разбавленный раствор едкого натра, взятом в количестве доста точном для того, чтобы придать ему основность, перемешивают в течение 5 мин, подкисляют кондентрирова:нной соляной кислотой и доводят до рН 7,0 добавлением бикарбоната натрия. Получаемый раствор экстрагируют смесью хлороформа и метилового спирта (3:1) сушат органические экстракты, после чего удаляют в вакууме растворитель Полученное твердое вещество очищают на короткой колонке с окисью алюминия сорта 111 , используя в качестве элюирующего растворителя смесь метилового спирта и хлороформа (1:5). Элюенты выпаривают, а из твердого остатка после перекристаллизации из хлороформа - петролейного эфира вцдвляют 0,29 г (44%) бледно-желтых игольчатых кристаллов 14- Ь-метиламиноморфинона с точкой плавления 250-252 С с разложением). Пример 23. 14-р-пентаиноиламино-7,8-дигидроморфинон. Раствор 1,5 г 14-р-пентаноиламиноморфинона в метиловом спирте (60 мл) гидрируют при атмосферном давлении над 10% палладием на угле (300 мг). После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают, оставшееся масло растворяют в эфире, обрабатывают насыщенным раствором соляной кислоты в эфире, полученный хлоргидрат отделяют фильтрованием и первкристаллизовывают из смеси метиловый спирт - эфир, получают бесцветное кристаллическое вещество (1,03 г) с точкой плавления 199-200 С. Пример 24. 14-р)-гексаноиламино-(N-бензил)норморфинон. Следуя методике примера 22, осуществляют деалкилирование соответствующего кодеинона и путем перекристаллизации из смеси эфир - петролейный эфир получают бесцветный порошок с точкой плавления 108-110°С (стекловидная масса). Пример 25. 14-f -гeкcaнoиламино-N-(2-фенетил)норморфинон. Следуя методике примера 22, осуществляют деалкилирование соответствующего кодеинона и путем перекристаллизации из смеси эфир - петролейный эфир получают бесцветный порошок. Точка плавления 94-9бс (стекловидное пларление) .. В табл.2 описывается получение дpVгиx соединений формулы приготовленных в условиях примера 22. Таблица 2 В табл.1 и 2 приняты следующие обо значения: А - ацетон; ДМС-дихлорметан Р - петролейный эфир; РЕ - дииэопропиловый эфир; С - хлороформ; Е - эфир W - вода; Н - гексан; СН - циклогек-; сан; Et - спирт; М - метанол; В - бутанол; d - разложение. Формула изобретения Способ получения производных морфина форму/ш I где R метил или арилалкил водород,, ал кил ОрС, алкеНИЛ , циклоалкил CJ-CT. алкил (з, арилалкил сфилалкенил при условии, что R не содержит структурной группы , присоединенной к атому азота в положении 14; алкил или группа COR, где fC - водород, алкил ,, алкенил Crj-Cj, арил, арилалкил , арилги1кенил C/j-Cfl, циклоалкил или циклопропилметил, причем арил представляет собой феНИЛ незамещенный или замещенный хлором, ал килом ) гидроксилом или алкоксильной группой водород; R - гидроксил или; R и R вместе представляют атом кислорода, прерывистая линия означает возможную углерод-углеродную связь, отличающийся тем, что соединение формулы II , s где R - R6 имеют указанные значения, подвергают обработке боротрибромидом при температуре от -50 до в среде хлорированного гшифатического углеводорода с последующим вьзделением целевых продуктов. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве хлорированного углеводорода используют хлористый метилен. 3.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре от -30 до . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М., 1970, Т.1, с.110.