ИМИДЫ КАК ИНГИБИТОРЫ TNF-АЛЬФА Российский патент 2001 года по МПК C07D401/04 C07D471/04 C07D401/06 C07D209/48 A61K31/40 A61K31/435 A61P35/00 

Изобретение относится к методам уменьшения уровня TNF_α у млекопитающих и к соединениям, применимым для этой цели.

TNF_α , или фактор, вызывающий некроз опухолевых клеток, это цитокин, который выделяется первоначально моноядерными фагоцитами как реакция на различные иммуностимуляторы. При введении в организм животных или человека он вызывает воспаление, лихорадку, сердечно-сосудистые нарушения, кровотечения, свертывание крови и острые реакции, подобные тем, которые бывают при острых инфекциях и шоковых состояниях.

Избыточное или нерегулируемое выделение TNF_α наблюдается при различных болезненных состояниях. К ним относятся эндотоксемия и/или синдром токсического шока (Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987), Hinshaw et al., Cirk. Shock 30, 279-292 (1990); истощение (Dezube et al., Lancet, 335, (8690), 662 (1990); и в случае респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), где, как было найдено, концентрация TNF_α в легочном выдохе РДСВ - пациентов была более 12000 пг/мл. (Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989). Систематические внутривенные вливания рекомбинантного TNF_α также приводило к изменениям, типичным для РДСВ (Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989).

TNF_α, по-видимому, ответственен за нарушение всасывания в костных тканях, включая артриты, где, как было найдено, лейкоциты, будучи активированы, проявляют активность в отношении всасывающей способности костных тканей, причем данные указывают, что TNF_α вносит вклад в эту активность (Bertolini et al. , Nature 319, 516-518 (1986) Johnson et al., Endocrinology 124 (3), 1421-1427 (1989). Было найдено, что TNF_α стимулирует резорбцию кости и ингибирует ее образование in vitro и in vivo путем стимулирования образования клетки, рассасывающей кость (остеокласта), и активации, комбинированной с ингибированием остеобластической функции. Хотя TNF_α может участвовать во многих нарушениях костного всасывания, включая артриты, самая неопровержимая связь с заболеванием - это связь между образованием TNF_α тканями опухоли или хозяина и не поддающимся лечению повышенным содержанием кальция в крови (Calci. Tissue Int (US) 46 (Suppl), S3-10 (1990). При реакции отторжения пересаженной ткани повышенный уровень TNF_α в сыворотке связывается с главным осложнением, следующим за пересадкой чужеродного костного мозга (Holler et al., Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990).

Церебральная малярия - это летательный сверхтяжелый неврологический синдром, ассоциирующийся с высоким уровнем TNF_α в крови и с самыми тяжелыми осложнениями у больных малярией. Содержание TNF_α в сыворотке непосредственно коррелируется с тяжестью заболевания и прогнозом у больных тяжелой формой малярии (Grau et al., N.Eng. J.Med. 230 (24), 1586-1591 (1989).

TNF_α также играет роль при хронических воспалениях легких. Осаждение частиц кремнезема ведет к силикозу, прогрессивной респираторной недостаточности, вызванной фиброзной реакцией. Антитела TNF_α полностью блокируют вызываемый кремнеземом фиброз легких у мышей (Pignet et al., Nature, 344: 245-247 (1990). Высокие уровни выделения TNF_α (в сыворотке и в выделенных макрофагах) были продемонстрированы на животных, у которых был фиброз, вызванный кремнеземом и асбестом (Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)). Также было найдено, что альвеолярные макрофаги больных легочным саркоидозом спонтанно выделяют очень большие количества TNF_α по сравнению с макрофагами нормальных доноров (Baughman et al., J.Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990).

TNF_α также причастен к воспалительной реакции после реперфузии, называемой реперфузионной травмой, и является главной причиной повреждения ткани после большой потери крови (Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990).

TNF_α также меняет свойства эндотелиальных клеток и проявляет различную пред-коагулярную активность, такую как способствование увеличению клеточного фактора пред-коагулянтной активности и подавление антикоагулянтного пути протеина C, а также уменьшение регулирования экспрессии тромбомодулина (Sherry et al. , J.Cell Biol, 107, 1269-1277 (1988). TNF_α имеет предвоспалительную активность, которая наряду с фактом его раннего образования (на начальной стадии воспаления) делает его вероятным медиатором повреждения ткани в ряде важных нарушений, включающих, но не ограничивающихся этим, инфаркт миокарда, внезапные приступы (припадки) и циркуляторный шок. Особую важность может представлять экспрессия адгезии молекул, такая как межклеточная адгезия молекул (JCAM) или адгезия молекул эндотелиальных лейкоцитов (ELAM) на эндотелиальных клетках (Munro et al., Am.J.Path. 135 (1), 121-132 (1989).

Более того, сейчас известно, что TNF_α - сильный активатор репликации ретровируса, включающий активацию ВИЧ-1 (Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci, 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol, 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992). СПИД возникает в результате заражения Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). По крайней мере три типа или штамма ВИЧ было идентифицировано, а именно ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3 как следствие ВИЧ-инфекции, иммунитет, опосредованный Т-клетками, ослабляется, и инфицирование у пациентов проявляется в виде совершенно различных инфекций и/или необычных новообразований. Внедрение ВИЧ в Т-лимфоцит требует активации Т-лимфоцита. Другие вирусы, такие как ВИЧ-1, ВИЧ-2, инфицируют Т-лимфоциты после активации Т-клетки и экспрессия и/или репликация вирусного белка опосредуется или поддерживается такой активацией Т-клетки. Будучи инфицированным ВИЧ, активированный Т-лимфоцит должен и дальше находиться в активированном состоянии, чтобы обеспечить экспрессию ВИЧ-гена и/или ВИЧ репликацию. Цитокины, особенно будучи вовлеченными в активированную Т-клетку, опосредуют экспрессию ВИЧ белка и/или репликацию вируса, играя роль при поддержании Т-лимфоцита в активированном состоянии. Следовательно, вмешательство в цитокиновую активность, такое как предотвращение или ингибирование продуцирования цитокина, особенно TNF_α, у ВИЧ-инфицированных помогает ограничить содержание Т-лимфоцитов, вызванных ВИЧ-инфекцией.

Моноциты, макрофаги и родственные клетки, такие как Купферовские и глиальные клетки, также рассматривались при ВИЧ-инфекции. Клетки, подобные Т-клеткам - это мишени вирусной репликации, а уровень вирусной репликации зависит от активированного состояния клетки (Rosenberg et al., The Immunogenesis of HIV Infection Advances in Immunology, 57 (1989). Было показано, что цитокины, такие как TNF_α, активируют ВИЧ-репликацию в моноцитах и/или макрофагах (Poli et al., Proc. Natl. Acad, Sci. 87, 782-784 (1990)), следовательно, подтверждение или ингибирование продуцирования или активирования цитокина помогает ограничить развитие ВИЧ, как указано выше для Т-клеток. Дополнительные исследования показали, что TNF_α является общим фактором при возбуждении ВИЧ in vitro и обеспечивает четкий механизм действия через регуляторный ядерный белок, найденный в протоплазме клеток (Osborn, et al., PNAS 86, 2336-2340).

Это доказательство подтверждает, что уменьшение синтеза TNF_α может иметь антивирусный эффект при ВИЧ-инфицировании, уменьшая транскрипцию и, таким образом, продуцирование вируса.

Репликация вируса СПИД латентного ВИЧ в Т-клетке и в макрофагальных линиях может быть вызвана TNF_α (Folke et. al., PNAS, 86, 2365-2368 (1989)). Молекулярный механизм индуцирования вирусной активности определяется способностью TNF_α активировать ген регуляторного белка (NFKB), обнаруженный в цитоплазме, который усиливает репликацию ВИЧ связыванием с последовательностью гена регуляторного белка (LTR) (Osborn et.al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)). Кахексию (истощение), вызванную СПИД'ом, связывают с повышенным содержанием TNF_α в сыворотке и высоким уровнем самопроизвольного продуцирования TNF_α в моноцитах периферической крови пациентов (Wright et al., I. Jmmuhol 141 (1), 99-104 (1988)). TNF_α играет различную роль в других вирусных инфекциях, таких как цитомегалловирус (CMV), вирус гриппа, аденовирус, семейство вирусов герпеса - по причинам, сходным с вышеуказанными.

Предотвращение или ингибирование продуцирования или действия TNF_α, как можно предсказать, является потенциальной стратегией терапии многих воспалительных инфекционных, иммунологических заболеваний или злокачественных опухолей. Они включают в себя, но не ограничивается этим, септический шок, сепсис, эндотоксический шок, гемодинамический шок и синдром сепсиса, постишемическое поражение перфузии, малярия, грибково-бактериальная инфекция, менингит, псориаз, застойная сердечная недостаточность, фиброзные нарушения, истощение, отторжение пересаженной ткани, рак, аутоиммунные нарушения, оппортунистические инфекции при СПИД'е, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие артериальные проявления, болезнь Крона (илесит), язвенный колит, рассеянный склероз, систематическая эритрематозная волчанка, узловатая эритема при лепре (ENL), радиационные повреждения, гипероксидные альвеомерные поражения. Попытки, направленные на подавление действия TNF_α, включают как использование стероидов, таких как дексаметазон и преднизолон, так и применение как поликлональных, так и моноклональных антител (Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383).

Ядерный фактор КВ (NFKB) - это плейкотропный транскрипционный активатор (Leonardo, et al. , Cell 1989, 58, 227-29). NFKB участвует как активатор транскрипции в ряде болезней и воспалительных процессов и, как полагают, регулирует уровень цитокина, включающий, но не ограничивающийся этим, TNF_α, а также является активатором транскрипции ВИЧ (Dbaibo, et al., J.Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci.1989, 86, 59 74-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res.Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al. , Biochem. Mol Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., 1990, 171, 35-47; и Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 1990, 87, 9943-47). Так, ингибирование связывания NFKB может регулировать транскрипцию гена (генов) цитокина и, с помощью такой модуляции и других механизмов, может быть полезным при ингибировании множества болезненных состояний. Соединения, заявленные в этом патенте, могут ингибировать действие NFKB в ядрах и, таким образом, могут применяться при лечении различных заболеваний, включающих, но не ограничивающихся этим, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие артериальные состояния, септический шок, сепсис, эндотоксический шок, отторжение ткани, атрофия, болезнь Крона, язвенный колит, рассеянный склероз, систематическая эритрематозная волчанка при ВИЧ, СПИД и оппортунистические инфекции при СПИДе. Количества TNF_α и NFKB взаимно влияют друг на друга. Как сказано выше, соединения настоящего изобретения действуют как на содержание TNF_α, так и на содержание NFKB. Однако, в настоящее время неизвестно, как соединения настоящего изобретения регулируют содержания TNF_α, NFKB или обоих.

Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии, что класс не-полипептидных имидов, более подробно описанных ниже, ингибирует действие TNF_α, NFKB.

Первый аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы

в которой Z


или
R⁴-NH
R¹ представляет собой бирадикал, являющийся остатком (I) 3,4-пиридина, (II) пирролидина, (III) имидазола, (IV) нафталина или (V) линейных или разветвленных алканов с 2-6 атомами углерода, замещенных или незамещенных с заместителями фенилом или замещенным фенилом с заместителями нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксим с 1-4 атомами углерода или гало, при этом две свободные связи указанного бирадикала находятся у вицинальных углеродных атомов цикла;
R² представляет собой -CO-;
R³ представляет собой (I) фенил с 1-3 заместителями, каждый из которых выбран независимо из ряда: нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или гало, (II) пиридил, (III) пирролил, (IV) имидазолил, (V) нафтил, (VI) хинолил, (VII) фурил или (VIII) индолил;
R⁴ является аланил, аргинил, глицил, фенилглицил, гистидил, лейцил, изолейцил, лизил, пролил, саркозил, серил, гомосерил, треонил, тиронил, валил, бензимидол-2-ил, бензоксазол-2-ил или фенилкарбамоил; и
n имеет значения 1, 2 или 3.

Если разбирать более детально, то к первому предпочтительному подклассу относятся соединения формулы

в которых R¹ представляет собой бирадикал, являющийся остатком (I) 3,4-пиридина, (II) пирролидина, (III) имидазола, (IV) нафталина или (VI) линейного или разветвленного алкана с 2-6 атомами углерода, незамещенного или замещенного с заместителем фенилом или замещенным фенилом с заместителями нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил,
карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами C, алкокси с 1-4 атомами C, или гало, где две свободные связи указанного бирадикала находятся у вицинальных атомов C; R² представляет собой -CO-, а n имеет значение 1, 2 или 3.

Предпочтительные соединения формулы IA включают такие, в которых R¹ является бирадикалом, представляющим собой остаток пиридина, нафталина или имидазола, R² является -CO-, а n соответствует 2.

Второй предпочтительный подкласс относится к соединениям формулы:

в которой R³ представляет собой (I) фенил, содержащий заместители нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами C, алкокси с 1-4 атомами C, или гало, (II) пиридил (III), пиролил, (IV) имидазолил, (V) нафтил, (VI) хинолил, (VII) фурил или (VIII) индолил; и
n имеет значения 1, 2 или 3.

Предпочтительные соединения формулы IB - это те, в которых R³ является трифторметилфенил, цианофенил, метоксифенил, фторфенил или фурил, а n равно 2.

К третьему предпочтительному подклассу относятся соединения формулы:

в которой E является аланил, аргинил, глицил, фенилглицил, гистидил, лейцил, изолейцил, лизил, пролил, саркозил, серил, гомосерил, треонил, тиронил, тирозил, валил, бензимидазол-2-ил, бензоксазол-2-ил или фенилкарбамоил, а n имеет значение 1, 2 или 3.

Предпочтительные соединения формулы IC таковы, в которых R⁴ представляет собой фенилсульфонил или 2-амино-3-фенилпропионил и n равно 2.

Второй аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы:

в которой R⁵ представляет собой (I), o-фенилен, незамещенный или замещенный с 1-3 заместителями, выбранными независимо из ряда: нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами C, алкокси с 1-4 атомами C, или гало, или (II) бирадикал, являющийся остатком пиридина, пирролидина, имидазола, нафталина, в котором две свободные связи находятся у вицинальных атомов углерода;
R⁶ является -CO- или CH₂-;
R⁷ является (I) H, (II) линейный, разветвленный или циклический алкил с 1-12 атомами C, (III) пиридил, (IV) фенил или замещенный фенил с одним или двумя заместителями, каждый из которых выбирается независимо от другого из ряда нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-10 атомами C, алкокси с 1-10 атомами C, или гало, (V) алкил с 1-4 атомами C, (VI) бензил, незамещенный или замещенный с 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметил; карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами C; алкокси с 1-4 атомами C, (VII) нафтил, (VIII) бензилокси или (IX) имидазол-4-ил;
R¹² представляет собой - OH, алкокси с 1-12 атомами C, или

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;
R^8' является H или алкил с 1-4 атомами C и
R^9' является H, алкил с 1-4 атомами C, -COR¹⁰, в котором R¹⁰ является H, алкил, с 1-4 атомами C или фенил.

К первому предпочтительному подклассу соединений формулы II относятся соединения формулы

в которой R⁵ представляет собой (1) - o-фенилен, незамещенный или замещенный с 1-3 заместителями, каждый из которых выбран независимо из ряда: нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами C, алкокси с 1-4 атомами C или гало, или (II) бирадикал - остаток пиридина, пирролидина, имидазола, нафталина, у которого две свободные связи находятся у вицинальных атомов C цикла;
R⁶ является -CO- или -CH₂-;
R⁷ представляет собой (I) H,
(II) линейный, разветвленный или циклический алкил с 1-12 атомами C, (III) пиридин, (IV) фенил или замещенный фенил с одним или более заместителем, каждый из которых независимо от других выбран из ряда нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, или гало, (V) алкил с 1-4 атомами C, (VI) бензил, незамещенный или замещенный с 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметил, карбоэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил из 1-4 атомов C, алкокси из 1-4 атомов C, или гало; (VII) нафтил, (VIII) бензилокси или (IX) имидазол-4-ил;
n имеет значение 0, 1, 2 или 3;
R⁸ является H или алкил с 1-4 атомами C, R⁹ представляет собой водород, алкил с 1-4 атомами C, -COR¹⁰, где R¹⁰ является водородом, алкилом с 1-4 атомами C или фенилом.

Предпочтительные соединения формулы IIA это такие, в которых R⁵ представляет собой o-фенилен, R⁶ является -CO-; R⁷ - фенил, замещенный фенил или пиридин; n равен 0 или 1, а R⁸ и R⁹ представляют собой водород.

Ко второму предпочтительному подклассу соединений формулы II относятся соединения формулы:

в которой R⁵ представляет собой (I) -o-фенилен, незамещенный или замещенный с 1-3 заместителями, каждый из которых выбран независимо из ряда нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами C, алкокси с 1-4 атомами C, или гало, или (II) бирадикал, являющийся остатком пиридина, пирролидина, имидазола, нафталина, у которого две свободные связи находятся у вицинальных атомов углерода в цикле;
R⁶ является -CO- или CH₂-;
R⁷ представляет собой (I) водород, (II) линейный, разветвленный или циклический алкил с 1-12 атомами углерода, (III) пиридил, (IV) фенил или фенил, замещенный одним или более заместителей, каждый из которых выбран независимо от других из ряда: нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, или гало; (V) алкил с 1-4 атомами C, (VI) бензил, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами C, или гало, (VII) нафтил, (VIII) бензилокси или (IX) имидазол-4-ил и n имеет значения 0, 1, 2 или 3.

Предпочтительные соединения формулы IIB - это такие, в которых R⁵ является o-фенилен, R⁶ есть -CO-; R⁷ представляет собой фенил, замещенный фенил или пиридин; n равен 0 или 1.

К третьему предпочтительному подклассу соединений формулы II относятся соединения формулы:

в которой R⁵ представляет собой (1) o-фенилен, незамещенный или замещенный с 1-3 заместителями, каждый из которых выбирается независимо от других из ряда: нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами C, алкокси 1-4 атомами C, или гало, или (II) бирадикал, являющийся остатком пиридина, пирролидина, имидазола, нафталина, в котором две свободные связи находятся у вицинальных атомов углерода в кольце;
R⁶ является -CO- или -CH₂-,
R⁷ представляет собой (I) водород, (II) линейный, разветвленный или циклический алкил из 1-12 атомов углерода, (III) пиридил, (IV) фенил или замещенный фенил с 1 или более заместителей, каждый из которых выбран независимо от других из ряда: нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-10 атомами C, алкокси с 1-10 атомами C, или гало, (V) алкил с 1-4 атомами C, (VI) бензил, незамещенный или замещенный с 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, циано, трифтор-метил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами углерода или гало, (VII) нафтил (VIII), бензил-окси или (IX) имидазол-4-ил;
R¹² является -OH или алкокси с 1-12 атомами углерода; и
n имеет значение 0, 1, 2 или 3.

Предпочтительными соединениями формулы IIC являются такие, в которых R⁵ представляет собой фенилен или аминозамещенный о-фенилен, R⁶ есть -CO-; R⁷ является фенил, замещенный фенил или пиридил; R¹² является метокси; а n равно 0 или 1.

Третий аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы

в которой R⁷ представляет собой (I) линейный, разветвленный или циклический алкил с 1-12 атомами углерода, (II) пиридил, (III) фенил или замещенный фенил с одним или более заместителей, каждый из которых выбран независимо от других из ряда: нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-10 атомами улерода, алкокси с 1-10 атомами углерода или гало, (IV) бензил, незамещенный или замещенный с 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами углерода или гало, (V) нафтил, (VI) бензилокси или (VII) имидазол-4-илметил; OH, алкокси с 1-12 атомами углерода -O-CH₂-пиридил, -О-бензил или

где n имеет значение 0, 1, 2 или 3;
R⁸ представляет собой водород или алкил с 1-10 атомами углерода и
R⁹ представляет собой водород, алкил с 1-10 атомами C, -CH₂-пиридил, бензил, -COR¹⁰ или -SO₂R¹⁰, в которых R¹⁰ является H или алкил с 1-4 атомами C, или фенил.

Типичные соединения этого изобретения включают 2-(2,6-диоксо-3-пиперидинил)-4-азаизоиндолин-1,3-дион; 2-(2,6-диоксо-3-пиперидинил)-бензо[e]изоиндолин-1,3-дион; 5-(2,6-диоксо-3-пиперидинил)-пирроло[3,4-d]имидазол-4,6-дион; 3-(трифторметилфенилкарбоксамидо)пиперидин-2,6-дион; 3(цианофенилкарбоксамидо)пиперидин-2,6-дион; 3-(метоксифенилкарбоксамидо)-пиперидин-2,6-дион; 3- (3-пиридилкарбоксамидо)- пиперидин-2,6-дион; 3-(2-фурилкарбоксамидо)пиперидин-2,6-дион; 3-фенилсульфонамидопиперидин-2,6-дион; 3-(2-амино-3-фенилпропанамидо)-пиперидин-2,6-дион; 2-фталимидо-2-фенилацетамид; 3-фталимидо-3-фенилпропанамид; 2-фталимидо-3-фенилпропанамид; 2-фталимидо-3-(4-гидрокси) фенилпропанамид; 3-фталимидо-3-фенилпропионовая кислота; 2-фталимидо-2-фенилуксусная кислота; 2-фталимидо-2-(4-фторфенил)-уксусная кислота, 2-фталимидо-2-(2-фторфенил)-уксусная кислота; 2-фталимидо-2-(4-фторфенил)ацетамид; 2-фталимидо-4-метилпентановая кислота, 3-фенилкарбоксамидопиперидин-2,6-дион; 2-фталимидоацетамид; 3-фталимидопропанамид; 3-фталимидоимидазолин-2,5-дион; 3-фенилкарбоксипропандиамид; 2-фталимидо-3-карбамоилпропионовая кислота; 2-(1,3-диоксо-4-азаизоиндолинил)-3-карбамоилпропионовая кислота; 3-(1,3-диоксо-4-азаизоиндолинил)пиперидин-2,6-дион; 2-(1,3-диоксо-4-азаизоиндолинил)ацетамид; 3-фталимидо-3-карбамоилпропионовая кислота; 4-фталимидобутирамид; 4-фталимидомасляная кислота; метил-3-фталимидо-3-(4-метоксифенил)пропионат; этил-3-фталимидо-3-(4-метоксифенил)пропионат; метил-3-фталимидо-3-фенилпропионат и пропил-3-фталимидо-3-(4-метоксифенил)пропионат; 2-(1'-оксо-изоиндолин)-2-фенилуксусная кислота; 2-(1'-оксо-изоиндолин)-2-фенилацетамид; 3-фенил-2-(1'-оксо-изоиндолин) пропионовая кислота; 3-фенил-2-(1'-оксо-изоиндолин)пропионамид; 3-фенил-3-(1'-оксо-изоиндолин)пропионовая кислота; 3-фенил-3-(1'-оксо-изоиндолин)пропанамид; 3-(4'-метоксифенил)-3-(1'-оксо-изоиндолин) пропионовая кислота; 3-(4'-метоксифенил)-3-(1'-оксо-изоиндолин)пропионамид; (3', 4'-диметоксифенил)-3-(1'-оксо-изоиндолин) пропионовая кислота; 3-(3',4'-диметоксифенил)-3-(1'-оксо-изоиндолин)пропионамид); 3-(3', 4'-диметоксифенил)-3-(1'-оксоизоиндолин) пропионовая кислота; 3-(3',4'-диэтоксифенил)-3-фталимидопропионамид; 3-фталимидо-3-(4'-пропоксифенил)пропионовая кислота; 3-фталимидо-3- (4'-пропоксифенил)-пропионамид; этил-3-амино-3-(3'-пиридил)-пропионат гидрохлорид; этил-3-фталимидо-3-(3'-пиридил)пропионат; 3-фталимидо-3-(3', 4'-диметоксифенил) пропионовая кислота; 3-фталимидо-3-(3',4'-диметилоксифенил)пропионамид; этил-3-амино-(3',4'-диметоксифенил)пропионат; этил-3-фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил) пропионат; 3-фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил)пропионовой кислоты амиламид; 3-фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил) пропионовой кислоты бензиламид; 3-фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил-3)-пропионовой кислоты этиламид; 3-фталимидо-3-(4'-этоксифенил) пропионовая кислота; 3-фталимидо-3-(4'-этоксифенил) пропионамид; 3-(цис-гексагидрофталимидо)-3- фенилпропионовая кислота; 3-(цис-гексагидрофталимидо)-3-фенилпропионамид; 3-(4-метилфталимидо)-3-фенилпропионовая кислота; 3-(цис-5-норборнен-эндо-2,3-дикарбоксимид) фенилпропионовая кислота; 3-(2,3,4,5-тетрахлорфталимидо)- 3-(4'-метоксифенил) пропионовая кислота; 3-(4'-нитрофталимидо)-3-(4'-метоксифенил)-пропионовая кислота; 3-фталимидо-3-(2'-нафтил)пропионовая кислота; 3-фталимидо-3-(2'-нафтил)пропиоамид; метил-3-(1,3-диоксо-5-азаизоиндол-2-ил)-3-(3', 4'-диметоксифенил)- пропионат; 3-фталимидо-3-(4'-бензилокси-3'-метоксифенил) пропионовая кислота; 3-фталимидо-3-(4'-бензилокси-3'-метоксифенил) пропиоамид; 3-фталимидо-3-(4'-бутокси-3'-метоксифенил)пропионовая кислота; 3-фталимидо-3-(4'-бутокси-3'-метоксифенил)пропиоамид; 2-(3,4,5,6-тетрахлорфталимидо)-2-фенилуксусная кислота; 2-(4', 5'-дихлорфталимидо)-2-фенилуксусная кислота; 2-фенил-2-(3'-нитрофталимидо)уксусная кислота; 3-(4'-метоксифенил)-3-(3'-нитрофталимидо)пропионовая кислота; 3-(4',5'- дихлорфталимидо)-3-(4'-метоксифенил пропионовая кислота; 3-пиридинметил 3-фталимидо-3- (3',4'-диметоксифенил) пропионат; N-3-метилпиридиламид 3-фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил)пропионовой кислоты; 3-фталимидо-3-(3',4'-дихлорфенил)пропиоамид; метил-3-амино-3-(3', 4'-диметоксифенил)-пропионат гидрохлорид; метил-3-фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил)пропионат; метил-(S)-N-бензил-N-(R)-метилбензил-3-(3',4'-диметоксифенил)пропионат: метил-(S)-3-амино-3-(3,4-диметоксифенил)пропионат гидрохлорид; метил (S)-3-фталимидо-2-(3', 4'-диметоксифенил)пропионат; метил (R)-3-(N-бензил-N-(S)-a-метилбензиламино)-3-(3',4'-диметоксифенил)пропионат; метил (R)-3-амино-3-(3', 4'-диметоксифенил)пропионат гидрохлорид; метил (3R)-3-фталимидо-3-(3',4,-диметоксифенил)пропионат.

Термин алкил, примененный здесь, обозначает остаток насыщенной линейной или разветвленной углеводородной цепи с одной свободной связью. Если не указано иначе, такие цепи могут содержать от 1 до 18 атомов C. Представителями таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет.бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил и т.п. Термин "низшие" обозначает алкильные группы, которые содержат от 1 до 6 атомов C. То же самое относительно количества атомов C применимо к исходному термину "алкан" и к терминам производных, таких как "алкокси". Эти соединения могут быть использованы, под наблюдением квалифицированных профессионалов, для ингибирования нежелательных эффектов TNF_α. Соединения могут назначаться перорально, ректально (в прямую кишку) или парентерально, одно или в комбинации с другими терапевтическими агентами, включая антибиотики, стероиды и т. д. , млекопитающим с целью лечения. Дозировки для перорального приема включают таблетки, капсулы, драже и подобные прессованные фармацевтические формы. Изотонические солевые растворы, содержащие 20-100 мг/л, могут применяться при парентеральном лечении, которое включает внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный и внутриспинномозговой пути введения. Введение в прямую кишку можно осуществлять в виде свечей, приготовляемых с помощью соответствующих наполнителей, таких как масло какао.

Применяемая дозировка определяется индивидуальными показателями, возрастом, весом, общим физическим состоянием пациента и желаемым результатом, но обычно дозы составляют от 10 до примерно 500 мг/день при одноразовом или многократном ежедневном приеме. В общем, первоначальный порядок лечения может быть копией такого, который, как уже известно, является эффективным при регулировании активности TNF_α для других, вызванных TNF_α, болезненных состояний соединениями настоящего изобретения. У подвергаемых лечению пациентов должны проверяться регулярно количество Т-клеток и соотношения Т4/Т8 и/или проводиться измерения содержания вируса, такие как количество обратной транскриптазы или вирусных белков, и/или наблюдаться различные осложнения, связанные с вызываемыми цитокинами заболеваниями, такие как истощение и мышечная дегенерация. Если в результате обычного режима лечения не наблюдается быстрого эффекта, количество агента, регулирующего активность цитокина, увеличивается, например, на 50 процентов в неделю.

Соединения настоящего изобретения также могут применяться для местного лечения или профилактики местных заболеваний, вызывающихся или обостряющихся избыточным продуцированием TNF_α, соответственно, таких вирусных инфекций, как вирусы герпеса или вирусный конъюнктивит и т.п.

Соединения могут также использоваться в ветеринарии для лечения иных млекопитающих, нежели человек, с целью предотвращения или ингибирования продуцирования TNF_α. Вызванные TNF_α заболевания, которые можно лечить терапевтически или профилактически, у животных включают болезненные состояния, такие, как указано выше, но, в особенности вирусные инфекции. Примеры включают кошачий вирус иммунодефицита, вирус инфекционной анемии лошадей, вирус артрита коз, вирусы ВИСНА и МАЕДИ, а также другие лентивируса.

Некоторые из этих соединений имеют оптический центр и могут существовать в виде оптических изомеров. Как рацематы, так и сами оптические изомеры, а также диастереомеры, в которых два хиральных центра являются предметом настоящего изобретения. Рацематы могут использоваться как таковые, а также могут быть разделены на индивидуальные изомеры механически или хроматографически с помощью хирального адсорбента. Кроме того, индивидуальные изомеры можно приготовить в оптически активной форме или выделить химически из смеси через соли с хиральными кислотами, как например, индивидуальные энантиомеры 10-камфорсульфоновой кислоты, камфорной кислоты, альфа-бромкамфорной кислоты, метоксиуксусной кислоты, винной кислоты, диацетилвинной кислоты, гидроксиянтарная кислота, пирролидон-5-карбоновая кислота и им подобные; а затем выделяют один или оба изомера из растворенного основания, повторяя процесс так, чтобы получить практически чистые друг от друга, т.е. в форме, имеющей > 95% оптической чистоты, один или оба изомера.

Соединения могут быть получены обычными известными методами синтеза имидов. Однако, настоящее изобретение также относится к улучшению способа получения конечных продуктов, как более подробно обсуждается ниже.

N-Алкоксикарбонилимид и амин реагируют в присутствии основания, такого как карбонат натрия или бикарбонат натрия, как описано у Shealy et al., Chem. and Ind., (1965) 1030-1031 и Shealy et al., J. Pharm. Sci. 57, 757 - 764 (1968), давая N-замещенный имид. С другой стороны, ангидрид циклической кислоты может реагировать с соответствующим амином, давая имид. Образование циклического имида может быть усовершенствовано так, что раствор соответствующего моноамида дикарбоновой кислоты кипятят в безводном тетрагидрофуране с N,N'-карбонилдиимидазолом. В отличие от ранее известных методов, выход в которых был менее 50%, в данной реакции выход более 60%, в ряде случаев более 90%. Эта реакция имеет более широкие возможности применения; так можно получать не только соединения настоящего изобретения, но также известные соединения, такие как талидомид.

Предотвращение или ингибирование продуцирования TNF_α этими соединениями удобно изучать, используя антитела к TNF_α. Например, планшеты (Nunc Immunoplates, Roskilde, ДК) обрабатывались 5 мг/мл очищенных кроличьих антител к TNF_α при 4^oC в течение 12-14 часов. Планшеты затем обрабатывали 2 часа при 25^o РВ/0,05% Твин., содержащим 5 мг/мл BSA. После отмывания наносили 100 мл исследуемого материала, а также контрольные образцы, и планшеты выдерживали при 4^oС в течение 12-14 часов. Планшеты отмывали и добавляли конъюгат пероксидазы хрена и мышиные моноклональные антитела к TNF_α, и развитие цветовой окраски с o-фенилендиамином в фосфатцитратном буфере с 0,012% перекиси водорода считали при 492 нм.

Следующие примеры послужат для дальнейшего уяснения сущности изобретения, но никоим образом не ограничивают объема предмета изобретения, который можно оценить только из прилагаемой формулы изобретения.

Пример 1.

Перемешиваемую суспензию (S)-глутамина (14.6 г, 100 ммол) и 2,3-пиридинкарбонового ангидрида (14,9 г, 100 мол) в 100 мл уксусной кислоты нагревали и кипятили 1 час. Реакционную смесь охлаждали до затвердевания. Твердое вещество фильтровали и промывали уксусной кислотой. Получили 7,11 г (26%) 2-(1,3-диоксо-4-азаизоиндолин-2-ил) глутарамовой кислоты. В дальнейшем продукт может быть очищен растворением в 700 мл кипящего этанола охлаждением, фильтрованием и высушиванием; получается в виде белого порошка с т.пл. 222-226^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 13,25 (ушир.с., 1H, COOH), 9,04 (дд, 1H, J = 1,2, 4,9 Гц, пир.), 8,37 (дд, 1H, J = 1,2, 7,8 Гц, пир.), 7,85 (д.д, 1H, J = 4,9, 7,8 Гц, пир.), 7.20 (с, 1H, CONH₂), 6,73 (с., 1H, CONH₂), 4,83 (дд, 1H, J = 10,2, 4,8 Гц, CH), 2,55 - 1,90 (м, 4H, CHCH₂); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 1173,22, 170,21, 165,8, 165,7, 155,4, 150,9, 134,7, 128,3, 126,9, 51,5, 31,4, 24,0.

Применение аспарагина вместо глутамина дает 2-(1,3-диоксо-4-азаизоиндолин-2-ил)малонамовую кислоту.

При замене ангидргида 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты эквивалентными количествами ангидрида 2,3-нафталиндикарбоновой кислоты в вышеописанной процедуре получены соответственно 2-(1,3-диоксобензо/е/ изоиндолин-2-ил) глутарамовая кислота и 2-(4,6-диоксо-пирроло/3,4-d/имидазол-5-ил)глутарамовая кислота.

Пример 2
Перемешиваемая суспензия 1,39 г, 5,01 ммол, 2-(1,3-диоксо-4-азаизоиндолин-2-ил)глутарамовой кислоты (см. Пример 1), N,N'-карбонилдиимидазол (0,890 г, 5,49 ммол) и N,N-диметиламинопиридина (0,005 г, 0,04 ммол) в 20 мл тетрагидрофурана кипятили 15 часов. Реакционную смесь охлаждали и твердое вещество фильтровали и промывали минимальным количеством тетрагидрофурана, 2-(2,6-Диоксо-3-пиперидинил)-4-аза-изоиндолин-1,3-дион (0,859 г, 66%) выделяется в виде белого порошка.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 11,18 (с, 1H, NHCO), 9,04 (д, 1H, J = 5,0 Гц, пир.), 8,39 (д, 1H, J = 7,7 Гц, пир.), 7,86 (дд, 1H, J = 5,0, 7,7 Гц, пир.), 5,25 (дд, 1H, J = 15,3, 13 Гц, CHCO), 3,05 - 2,75 (м, 1H, CH₂CO), 2,75 (м, 2H, CH₂CO, CH₂), 2,20 - 2,00 (м, 1H, CH₂CO, CH₂); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆), 172,6, 169,6, 165,4, 155,3, 150,8, 131,7, 128,2, 126,9; 49,0, 30,8, 21,8. Анализ. Вычислено для C₁₂H₉N₃O₄: C 55,60; H 3,50; N 16,21. Найдено: C 55,55; H 3,53; N 16,11.

Замена на 2-(1,3-диоксо-4-азаиндолин-2-ил)малонамовую кислоту в данном примере дает 2-(2,5-диоксо-3-пирролидинил)-4-азаиндолин-1,3-дион.

Замена эквивалентными количествами 2-(1,3-диоксобензо/е/-изоиндолин-2-ил)глутарамовой кислоты и 2-(4,6-диоксопирроло-/3,4-d/имидазол-4-ил)глутарамовой кислоты в вышеприведенном примере дает соответственно 2-(2,6-диоксо-3-пиперидинил)-бензо-/е/изоиндолин-1,3-дион и 5-(2,6-диоксо-3-пиперидинил)-пирроло-/3,4-d/имидазол-4,6-дион.

Пример 3
Раствор L-глутамина (2,92 г, 20,0 ммол) и NaOH (20 ммол) в воде добавили к перемешиваемому раствору фенилизоцианата (2,4 г, 2,2 мл, 20 ммол) в ацетонитриле (40 мл). Реакционная смесь перемешивалась 45 часов и концентрировалась частичным удалением ацетонитрила. Реакционная смесь промывалась этилацетатом (2х25 мл), pH реакционной смеси доводили до 1-2 добавлением 4 N HCl. Реакционную смесь фильтровали, а твердый осадок промывали и сушили. Получили 4,70 г N-фенил-N'-(4-карбоксибутирамид) мочевины (89%) в виде белого порошка.

Заменив фенилизоцианат на 4-трифторметилфенилизоцианат, 3-цианофенилизоцианат, 2-метоксифенилизоцианат, фур-2-илизоцианат и пирид-3-илизоцианат в вышеописанной процедуре, соответственно получили N-(4-трифторметилфенил)-N'-(4-карбоксибутирамид)мочевину, N-(3-цианофенил)-N'-(4-карбоксибутирамид)мочевину, N-(2-метоксифенил)-N'-(4-карбоксибутирамид)мочевину, N-(фур-2-ил)-N'-(4-карбоксибутирамид)мочевину и N-(пирид-3-ил)-N'-(4-карбоксибутирамид)мочевину.

Пример 4
N-фенил-N'-(4-карбоксибутирамид) мочевину (2,00 г, 7,54 ммол), смешанную с карбонилдиимидазолом (1,24 г, 7,95 ммол) в тетрагидрофуране (30 мл), кипятили 16 часов. Реакционную смесь упаривали, а к остатку прибавили воду (45 мл). Образовавшуюся смесь фильтровали, осадок промывали водой и после высушивания на воздухе получили 0,63 г 3-фенилкарбоксамидопиперидин-2,6-диона, который можно иначе назвать N-фенил-N'-(2-глутаримид)мочевина, в виде белых хлопьев. Из фильтрата после стояния и фильтрования получено еще 0,70 г дополнительно.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,51 (с, 1H, CONHCO), 7,6 - 7,2 (м, 6H, Ar, ArNH), 6,33 (с, 1H, NHCH), 4,26 (т, 1H, CHCO), 2,4 - 1,8 (м, 4H, CH₂CH₂); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 173,2, 155,6, 132,2, 128,7, 127,7, 126,7, 55,7, 29,8, 27,2. Анализ. Вычислено для C₁₂H₁₃N₃O₃: C, 58,29; H, 5,29; N, 16,99. Найдено: C, 58,12, H 5,17; N 17,02.

Заменив N-фенил-N'-(4-карбоксибутирамид) мочевину на N-(4-трифторметилфенил)-N'-(карбоксибутирамид) мочевину, N-(3-цианофенил)-N'-(4-карбоксибутирамид) мочевину, N-(2- метоксифенил)-N'-(4-карбоксибутирамид) мочевину, N-(фур-2-ил)-N'-(4-карбоксибутирамид) мочевину, и N-(пирид-3-ил)-N'-(4-карбоксибутирамид) мочевину в вышеописанном примере, соответственно получили 3-(4-трифторметилфенилкарбоксамидо)-пиперидин-2,6-дион, 3-(3-цианофенилкарбоксамидо)пиперидин-2,6-дион; 3-(2-метоксифенилкарбоксамидо)пиперидин-2,6-дион, 3-(фур-2-ил-карбоксамидо)пиперидин-2,6-дион и 3-(пирид-3-илкарбоксамидо)пиперидин-2,6-дион.

Пример 5
К перемешиваемой смеси фенилглицина (3,0 г, 20 ммоля) и карбоната натрия (2,23 г, 21 ммоль) в 450 мл воды добавили N-карбэтоксифталимид (4,38 г, 20 ммолей). Через 45 минут реакционную смесь отфильтровали, осадок промыли водой, сушили в вакууме (60^oС, < 1 мм), получили 2,88 г (51%) 2-фталимидо-2-фенилуксусной кислоты, которую можно иначе назвать N-фталоилфенилглицин, в виде белого порошка.

Если вместо фенилглицина в реакцию взять β -фенил- β-аланин, α -фенил- β -аланин, гистидин и тирозин, то получают 3-фталимидо-3-фенилпропионовую кислоту, 2-фталимидо-3-фенилпропионовую кислоту, 2-фталимидо-3-имидазолилпропионовую кислоту и 2-фталимидо-3-(4-гидроксифенил)пропионовую кислоту.

Пример 6
К перемешиваемой смеси 2-фталимидо-2-фенилуксусной кислоты (2,50 г, 8,89 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл) добавили карбонилдиимидазол (1,50 г, 9,25 ммоля) и несколько кристаллов 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь нагревали при 50^oС 45 минут. После охлаждения до комнатной температуре, шприцом добавили 1 мл концентрированного раствора NH₄OH, перемешивали 1 час, разбавили 50 мл воды и упарили большую часть тетрагидрофурана. Отфильтровали осадок, промыли большим количеством воды, сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм), получили 1,9 г (76%) 2-фталимидо-2-фенилацетамида, или N-фталоилфенилглицинамида, беловатого порошка; т.пл. 218-220^oC; ¹H ЯМР δ 9,00 - 7,75 (м, 4H, Ar), 7,61 (уш. , c, 1H, CONH₂), 7,55 - 7,20 (м, 6H, Ar, CONH₂), 5,82 (c, 1H, CHCl₂); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 168,2, 167,1, 135,6, 134,5, 131,4, 129,4, 127,9, 127,7, 123,1, 56,3. Анализ (C₁₆H₁₂N₂O₃), C, H, N.

Замена 2-фталимидо-2-фенилуксусной кислоты на 3-фталимидо-3-фенилпропионовую, 2-фталимидо-3-фенилпропионовую, 2-фталимидо-3-имидазолилпропионовую и 2-фталимидо-3-(4-гидроксифенил) пропионовую кислоты в вышеописанной реакции дает соответственно 3-фталимидо-3-фенилпропанамид, 2-фталимидо-3-фенил-пропанамид, 2-фталимидо-3-имидазолилпропанамид и 2-фталимидо-3-(4-гидрокси) фенилпропанамид.

Пример 7
К перемешиваемой смеси β -аланина (4,45 г, 50,0 ммоля) и карбоната натрия (5,35 г, 50,5 ммоля) в 100 мл воды добавили N-карбэтоксифталимид (10,95 г, 50,0 ммоля). Через 1,5 часа отфильтровали осадок. Фильтрат перемешивали и pH довели до 1-2 4 N HCl. Через 15 мин фильтровали и промыли осадок водой, сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм), получили 6,96 г (64%) N-фталоил- β -аланина, или 3-фталимидопропионовой кислоты, в виде белого порошка.

Пример 8
К перемешиваемому раствору N-фталоил- β -аланина
(2,19 г, 10,0 ммоля) в тетрагидрофуране (25 мл) добавили карбонилдиимидазол (1,62 г, 10,0 ммоля) и несколько кристаллов 4-N,N-диметилиминопиридина и 15 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 40-45 мин 1 час. По охлаждении ее до комнатной температуры шприцом добавили 1 мл конц. NH₄OH. Реакционную смесь перемешивали 20 мин и образовавшийся осадок отфильтровывали и промыли тетрагидрофураном. Сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм), получили 1,72 г (79%) N-фталоил- β -аланинамида, иначе называемого 3-фталимидопропанамид, в виде белого порошка: т.пл. 252-253^oC, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,00-7,70 (м, 4H, Ar), 7,45 (уш., с, 1H, CONH₂), 6,89 (уш.с., 1H, CONH₂), 3,78 (т, 2H, J = 7 Гц, CH₂CO), 2,43 (т, 2H, CH₂); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,5, 167,6, 134,2, 131,6, 122,9, 34,1, 33,5. Анализ. Вычислено для C₁₁H₁₀N₂O₃. C, 60,55; H, 4,62; N 12,84. Найдено: C, 60,49; H, 4,59; N, 12,82.

Пример 9
К перемешиваемому раствору гидрохлорида глицинамида (2,20 г, 20,00 ммоля) и карбоната натрия (2,54 г, 24 ммоля) в 25 мл воды добавили N-карбоэтоксифталимид (4,38 г, 20,0 ммоля). Образовавшуюся суспензию перемешивали 1,5 часа и после фильтрования получили 3,22 г (79%) сырого продукта в виде белого порошка. Сырой продукт перемешивали с 200 мл кипящего этанола. Образовавшуюся суспензию по охлаждении до комнатной температуры фильтровали, твердое вещество сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм), получили 2,65 г (65%) N-фталоилглицинамида в виде белого порошка; т.пл. 199-201^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,00-7,8 (м, 4H, Ar), 7,70 (уш.с., 1H, CONH₂), 7,26 (уш.с., 1H, CONH₂), 4.16 (с, 2H, CH₂); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 167,8, 167,5, 134,4, 131,7, 123,1, 39,9. Анализ.

Вычислено для C₁₁H₁₀N₂O₃. C, 60,55; H, 4,62; N, 12,84.

Найдено: C, 60,49; H, 4,59; N, 12,82.

Пример 10
К перемешиваемому раствору L-глутамина (43,8 г, 300 ммолей) и карбоната натрия (33,4 г, 315 ммолей) в 750 мл воды быстро добавили N-карбэтоксифталимид (65,8 (97% чистота, 67,8 г), 300 ммолей) в твердом виде. Через 1 час реакционную смесь отфильтровали, удаляя непрореагировавший N-карбэтоксифталимид. pH перемешиваемого фильтрата довели до 3-4 4N HCl. В смесь помещали зародыши N-фталоил-L-глутамина и pH доводили до 1-2 4N HCl. Образовавшуюся смесь перемешивали 1 час, фильтровали, осадок промывали большим количеством воды, сушили на воздухе, затем в вакууме (60^oC, < 1 мм) в течение ночи, получили 49,07 г (59%) N-фталоил-L-глутамина, иначе называемого 2-фталимидоглутарамовой кислотой, в виде белого порошка.

Пример 11
Перемешиваемую смесь N-фталоил-1-глутамина (48,0 г, 174 ммоля), карбонилдиимидазола (30,48 г, 188 ммолей) и 4-диметиламинопиридина (0,105 г, 0,861 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) кипятили 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, осадок промывали хлористым метиленом (200 мл), сушили на воздухе, а затем в вакууме (60^oC, < 1 мм); получили 40,40 г (90%) талидомида, в виде белого порошка.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 11,16 (с, 1H, NH), 8,05-7,80 (уш.с., 4H, Ar), 5,18 (1H, J = 12,5 Гц, CHCO), 3,05-2,85 (м, 1H, CH₂CO), 2,70-2,45 (м, 1H, CH₂CH₂), 2,15-2,00 (м, 1H, CH₂). ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 172,8, 169,8, 167,1, 134,2, 131,2, 123,4, 49,0, 30,9, 22,00.

Пример 12
Перемешиваемую суспензию (S)-глутамина (14,6 г, 100 ммолей) и ангидрида пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты в 100 мл уксусной кислоты кипятили 1 час. Образовавшийся раствор охладили. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровали, промыли уксусной кислотой, высушили, получили 7,11 г (26%) сырого продукта. Сырой продукт перемешивали в 700 мл кипящего этанола, суспензию охладили, фильтровали, сушили. Получили 6,10 г (23%) N-хинолинилглутамина (иначе -2-(1,3-диоксо-4-азаиндол-2-ил)-3-карбамоилпропионовая кислота) в виде белого порошка. Т. пл. 222-226^oC, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 13,25 (уш.с, 1H, COOH), 9,04 (дд, 1H, J = 1,2, 4,9 Гц, пир.), 8,37 (дд, 1H, J = 1,2, 7,8 Гц, пир.), 7,85 (дд, 1H, J = 4,9 7,8 Гц пир.), 7,20 (с, 1H, CONH₂), 6,73 (с, 1H, CONH₂), 4,83 (дд, 1H, J = 10,2, 4,8 Гц, CHN), 2,55-1,90 (м, 4H, CH₂CH₂); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1173,22, 170,21, 165,8, 165,7, 155,4, 150,9, 131,7, 128,3, 126,9, 51,5, 32,4, 24,0.

Пример 13
Перемешиваемую суспензию N-хинолинилглутамина (1,39 г, 5,01 ммоля), карбонилдиимидазола (0,890 г, 5,49 ммоля) и N,N-диметилпиридина (0,005 г, 0,04 ммоля) в 20 мл тетрагидрофурана кипятили 15 часов. По охлаждении осадок фильтровали, промывали минимальным количеством тетрагидрофурана. После высушивания получили 0,859 г (66%) N-хинолинилглутаримида (иначе 3-(1,3-диоксо-4- азаизоиндол-2-ил)- 2,6-диоксопиперидин) в виде белого порошка: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 11,18 (с, 1H, NHCO), 9,04 (д, 1H, J = 5,0 Гц, пир.), 8,39 (д, 1H, J = 7,7 Гц, пир.), 7,86 (дд, 1H, J = 5,0, 7,7 Гц, пир.), 5,25 (дд, 1H, J = 15,3, 13 Гц, CHO), 3,05-2,75 (м, 1H, CH₂CO), 2,75 (м, 2H, CH₂CO, CH₂), 2,20-2,00 (м, 1H, CH₂CO, CH₂); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 172,6, 169,6, 165,4, 155,3, 150,8, 131,7, 128,2, 126,9, 49,0. Анализ. Вычислено для C₁₂H₉N₃O₄: C, 55,60; H, 3,50; N, 16,21. Найдено: C, 55,50; H, 3,53; N, 16,11.

Пример 14
К перемешиваемой смеси фенилглицина (3,0 г, 20 ммолей) и карбоната натрия (2,23 г, 21 ммоль) в 450 мл воды добавили N-карбэтоксифталимид (4,38 г, 20 ммолей). Через 45 мин осадок отфильтровали. Фильтрат перемешивали, довели его pH до 1-2 с помощью 4N HCl. Через 1 час образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой, сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 2,88 г (51%) 2-фталимидо-фенилуксусной кислоты в виде белого порошка.

Если взять (R)-фенилглицин, то получается (R)-2-фталимидофенилуксусная кислота в виде белого порошка; т.пл. 175-177^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) 12,50 (уш. с., 1H), 7,95-7,85 (м, 4H), 7,55-7,28 (м, 5H), 6,04 (с, 1H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 168,9, 166,9, 135,0, 134,9, 131,0, 129,1, 128,1, 127,9, 123,5, 56,1. Анализ. Вычислено для C₁₆H₁₁NO₄: C, 68,32; H, 3,94; N, 4,98. Найдено: C, 68,32; H, 3,85; N, 4,95.

Подобным образом из (S)-фенилглицина получили (S)-2-фталимидофенилуксусную кислоту в виде белого порошка; т.пл. 180-184^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 12,5 (уш.с, 1H), 7,95-7,85 (м, 4H), 7,55-7,28 (м, 5H), 6,04 (с, 1H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 168,9, 166,9, 135,0, 134,9, 130,9, 129,1, 128,1, 127,9, 123,5, 55,1. Анализ. Вычислено для C₁₆H₁₁O₄; C, 68,32; H, 3,94; N 4,98. Найдено: C, 68,14; H, 3,87; N, 4,96.

Пример 15
К перемешиваемому раствору N-фталоилфенилглицина (2,50 г, 8,89 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл) добавили карбонилдиимидазол (1,50 г, 9,25 ммолей) и несколько кристаллов 4-N,N-диметиламинопиридина. Нагревали реакционную смесь 45 мин при 50^oС. По охлаждении до комнатной температуры шприцом добавили 1 мл NH₄OH конц. Перемешивали 1 час, разбавили 50 мл воды и упарили большую часть тетрагидрофурана. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли большим количеством воды, сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 1,9 г (76%) 2-фталимидо-2-фенилацетамида в виде беловатого порошка; т.пл. 218-220^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 9,00-7,75 (м, 4H, Ar), 7,61 (уш.с, 1H, CONH₂), 7,55-7,20 (м, 6H, Ar, CONH₂), 5,82 (с, 1H, CHCO₂); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 168,2, 167,1, 135,6, 134,5, 131,4, 129,4, 127,9, 127,7, 123,1, 56,3.

Пример 16
К перемешиваемой смеси β -аланина (4,45 г, 50,0 ммоля) и карбоната натрия (5,35 г, 50,5 ммоля) в 100 мл воды добавили N-карбэтоксифталимид (10,95 г, 50,0 ммоля). Через 1,5 часа реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат перемешивали и pH довели до 1-2 с помощью 4N HCl. Через 15 минут образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой, сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 6,96 г (64%) N-фталоил- β -аланина (иначе 3-фталимидо-3-фенилпропионовая кислота) в виде белого порошка.

Пример 17
К перемешиваемому раствору N-фталоил- β -аланина (2,19 г, 10,0 ммолей) в тетрагидрофуране (25 мл) добавили карбонилдиимидазол (1,62 г, 10,0 ммолей) и несколько кристаллов 4-N,N-диметиламинопиридина, а затем 15 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревали 1 час при 40-45^oС. По охлаждении до комнатной температуры добавляли шприцом 1 мл NH₄OH конц. Реакционную смесь перемешивали 20 минут, фильтровали, осадок промыли тетрагидрофураном, сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 1,72 г (79%) N-фталоил- β -аланинамида (иначе его можно назвать 3-фталимидопропионовая кислота) в виде белого порошка; т.пл. 252-253^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,00-7,70 (м, 4H, Ar), 7,45 (уш.с., 1H, CONH₂), 6,89 (уш.с, 1H, CONH₂), 3,78 (т, 2H, J = 7 Гц, CH₂CO), 2,43 (т, 2H, CH₂); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,5, 167,6, 134,2, 131,6, 122,9, 34,1, 33,5. Анализ. Вычислено для C₁₁H₁₀N₂O₃. C, 60,55; H, 4,62; N, 12,84. Найдено: C, 60,49; H, 4,59; N, 12,82.

Пример 18
К перемешиваемому раствору гидрохлорида глицинамида (2,20 г, 20,0 ммолей) и карбоната натрия (2,54 г, 24 ммоля) в 25 мл воды добавили N-карбэтоксифталимид (4,38 г, 20,00 ммолей). Образовавшуюся суспензию перемешивали 1,5 часа, фильтровали, получили 3,22 г (79%) сырого продукта в виде белого порошка. Сырой продукт перемешивали в 200 мл кипящего этанола и, по охлаждении до комнатной температуры, образовавшуюся суспензию фильтровали, осадок сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 2,65 г (65%) N-фталоилглицинамида, который можно иначе назвать фталимидоацетамид, в виде белого порошка: т.пл. 199-201^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,00-7,8 (м, 4H, Ar), 7,70 (уш.с, 1H, CONH₂), 7,26 (уш.с, 1H, CONH₂), 4,16 (с, 2H, CH₂): ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 167,8, 167,5, 134,4, 131,7, 123,1, 39,9. Анализ: Вычислено для C₁₁H₁₀N₂O₃: C, 60,55; H, 4,62; N, 12,84. Найдено: C, 60,49; H, 4,59; N, 12,82.

Пример 19
По методике из примера 7, но используя эквивалентное количество 4-аминомасляной кислоты, получили с выходом 67% 4-фталимидомасляную кислоту в виде белого порошка: т.пл. 108-111^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 12,10 (с, 1H), 7,92-7,75 (м, 4H, Ar), 3,62 (т. J = 6,8 Гц, 2H), 2,29 (т, J = 7,2 Гц, 2H), 1,90-1,76 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 173,8, 167,9, 134,2, 137,6, 122,9, 36,8, 30,9, 23,3.

Пример 20
По методике из примера 15, но используя эквивалентное количество 4-фталимидомасляной кислоты, получили 4-фталимидобутирамид в виде белого порошка с выходом 23%: т.пл. 159,5-161,5^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,0-7,7 (м, 4H, Ar), 3,58 (т, J = 6,9 Гц, 2H), 2,09 (т, 2H), 1,92-1,70 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 173,3, 167,9, 134,2, 131,6, 122,9, 37,1, 32,3, 23,9.

Пример 21
По методике из примера 18, но используя N-карбэтоксифталимид и (S)-фенилаланинамид гидрохлорид, получили (S)-фталимидо-3-фенилпропионамид, кристаллизующийся из этанола в виде бесцветных кристаллов: т.пл. 211-215^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,92 (с, 5H, Ph), 7,72, 7,33 (2с, 2H), 7,2-7,0 (м, 4H, Ar), 4,92 (дд, 1H, J = 12, 4,5 Гц), 3,52 (дд, 1H, J = 4,3, 13,9 Гц), 3,35 (дд, 1H, J = 12, 13,9); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 169,6, 167,4, 137,7, 134,3, 131,2, 128,5, 128,1, 126,3, 122,9, 54,2, 33,7.

Пример 22
К перемешиваемому раствору d,l-фенилаланина (4,17 г, 25,0 ммоля) и карбоната натрия (2,78 г, 26,25 ммоля) в 50 мл воды добавили N-карбэтоксифталимид (5,65 г, 25,0 ммоля). Перемешивали образовавшуюся суспензию 1,5 часа и фильтровали. pH перемешиваемого фильтрата довели до 1-2 с помощью 4N HCl. Через 20 мин образовавшуюся суспензию отфильтровали, осадок промыли водой, сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 5,44 г (74%) 2-фталимидо-3-фенилпропионовой кислоты в виде белого порошка: т. пл. 165-169^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 12,5 (уш.с, 1H), 7,84 (с, 4H), 7,23-7,06 (м, 5H), 5,13 (дд, 1H, J = 5,0), 3,26-3,05 (м, 2H); ¹³C ЯМР (250 мГц, ДМСО-d₆) δ 170,0, 167,0, 137,2, 134,8, 130,6, 128,6, 128,2, 126,5, 123,3, 52,8, 33,8. Анализ. Вычислено для C₁₇H₁₃NO₄: Теоретически: C, 69,15; H, 4,44; N, 4,74. Найдено: C, 69,07; H, 4,34; N, 4,78.

Пример 23
К перемешиваемому раствору 2-фталимидо-3-фенилпропионовой кислоты (2,95 г, 10,0 ммоля) в тетрагидрофуране (25 мл) добавили карбонилдиимидазол (1,62 г, 10,0 ммоля) и несколько кристаллов 4-N,N-диметиламинопиридин, а затем 15 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 45 минут, а затем добавили 1 мл концентрированного раствора NH₄OH. Через 10 минут реакционную смесь разбавили 50 мл воды и образовавшуюся суспензию концентрировали упариванием тетрагидрофурана и фильтровали. Осадок промывали водой и сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 2,46 г (84%) 2-фталимидо-3-фенилпропиоамида в виде белого порошка: т.пл. 224-226^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,79 (с, 4H, Ar), 7,71 (уш.с, 1H, CONH₂), 7,32 (уш.с, 1H, CONH₂), 7,20-7,02 (м, 5H, Ar), 5,06-4,98 (м, 1H), 3,56-3,25 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц): 169,6, 168,0, 137,1, 134,3, 131,2, 129,5, 128,1, 126,3, 122,9, 54,2, 33,7. Анализ. Вычислено для C₁₇H₁₄N₂O₃: C, 69,38; H, 4,79; N, 9,52. Найдено: C, 69,37; H, 4,73; N, 9,43.

Пример 24
К перемешиваемому раствору 4-фторфенилглицина (3,38 г, 20,0 ммолей) и карбоната натрия в 450 мл смеси вода:ацетонитрил (2:1) добавили N-карбэтоксифталимид (4,38 г, 20 ммолей). Через 1 час из реакционной смеси упаривали ацетонитрил. Образовавшуюся суспензию фильтровали, а pH перемешиваемого фильтрата довели до 1-2 с помощью 4N HCl, перемешивали еще 30 минут и фильтровали. Осадок сушили на воздухе, а затем в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили (4,55 г (76%) 2-фталимидо-2-(4-фторфенил)уксусную кислоту в виде белого порошка: т. пл. 180-183^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 8,10-7,80 (м, 4H), 7,65-7,45 (м, 4H), 7,3-7,10 (т, 2H), 6,10 (с, 1H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 168,9, 166,9, 163,6, 159,7, 135,0, 131,4, 131,3 (м), 130,9, 123,5, 115,0, 114,7, 54,4. Анализ. Вычислено для C₁₆H₁₀NO₄F: C, 64,22; H, 3,37; N, 4,68. Найдено: C, 64,13; H, 3,33; N, 4,63.

Аналогично из 2-фторфенилглицина была получена 2-фталимидо-2-(2-фторфенил)уксусная кислота в виде твердого вещества белого цвета; т.пл. 174,5-180,5^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 13,8 (уш.с, 1H), 7,65-7,15 (м, 4H), 6,18 (с, 1H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 168,1, 166,8, 162,1, 158,2, 135,0, 130,9, 130,8, 130,5, 130,4, 124,1, 123,6, 121,8, 121,6, 115,3, 114,9, 48,9. Анализ. Вычислено для C₁₆H₁₀NO₄F: C, 64,22; H, 3,37; N, 4,68. Найдено: C, 63,93; H, 3,27; N, 4,68.

Пример 25
По методике из примера 23 из 2-фталимидо-2-(4-фторфенил)уксусной кислоты, карбонилдиимидазола, 4-N,N-диметиламинопиридина и концентрированного раствора NH₄OH получен 2-фталимидо-2-(4-фторфенил)ацетамид, который перекристаллизовывается из тетрагидрофурана, давая 0,76 г (51%) продукта в виде бесцветных кристаллов: т.пл. 180-183^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,00-7,55 (м, 4H), 7,64 (с, 1H), 7,60-7,40 (м, 3H), 7,25-7,05 (м, 2H), 5,83 (с, 1H). Анализ. Вычислено для C₁₆H₁₁N₂O₃F: C, 64,43; H, 3,72; N, 9,39. Найдено: C, 64,16, H, 3,62, N, 9,18.

Аналогично из 2-фталимидо-2-(2-фторфенил)уксусной кислоты получен 2-фталимидо-2-(фторфенил)ацетамид в виде мелких бесцветных кристаллов; т.пл. 197-201^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,05-7,75 (м, 5H), 7,65-7,05 (м, 5H), 6,06 (с, 1H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 167,4, 166,9, 162,2, 158,3, 134,6, 131,3, 131,2, 131,1, 130,2, 130,0, 123,9, 123,8, 123,2, 122,4, 115,1, 114,8, 49,9.

Пример 26
К перемешиваемому раствору d,l-лейцина (3,31 г, 25,0 ммоля) и карбоната натрия (2,78 г, 26,25 ммоля) в 50 мл воды добавили N-карбэтоксифталимид (5,65 г, 25,0 ммоля). Через 1 час при комнатной температуре реакционную смесь отфильтровали, фильтрат перемешивали, pH доводили до 1-2 с помощью 4N HCl. Смесь перемешивали в течение ночи, образовавшуюся суспензию фильтровали, осадок промыли водой и сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 5,32 г (81%) 2-фталимидо-4-метилвалериановой кислоты в виде белого порошка; т.пл. 134-137^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 12,50 (уш.с, 1H), 8,00-7,80 (м, 4H), 4,79 (дд, 1H, J = 4,3), 2,28-2,10 (м, 1H), 1,94-1,77 (м, 1H), 1,51-1,84 (м, 1H), 0,89 (д, 3H, J = 4,4), 0,86 (д, 3H, J = 4,5); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 170,8, 167,4, 134,8, 131,1, 123,3, 50,2, 36,7, 24,6, 23,0, 20,8. Анализ. Вычислено: C₁₄H₁₅NO₄: C, 64,36; H, 5,74; N, 5,36. Найдено: C, 64,18; H, 5,73; N, 5,98.

Пример 27
К перемешиваемому раствору 2-фталимидо-4-метилвалериановой кислоты (1,32 г, 5,0 ммоля) в тетрагидрофуране (25 мл) добавили карбонилдиимидазол (0,81 г, 5,0 ммоля) и несколько кристаллов 4-N,N-диметиламинопиридина, а затем 15 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, затем прибавили 1 мл концентрированного раствора NH₄OH. Через 10 мин реакционную смесь разбавляли 50 мл воды. Образовавшуюся суспензию концентрировали частичным упариванием тетрагидрофурана и фильтровали. Осадок промывали водой и сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 1,16 г (89%) 2-фталимидо-4-метилвалерамида в виде белого порошка: т.пл. 173-176^oC, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,95-7,79 (т, 4H, Ar), 7,61 (уш.с, 1H, CONH₂), 7,22 (уш. с, 1H, CONH₂), 4,73-4,60 (м, 1H), 2,30-2,10 (м, 1H), 1,95-1,80 (м, 1H), 1,45-1,25 (м, 1H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ : 170,4, 167,7, 134,4, 131,5, 123,1, 51,3, 36,4, 24,7, 23,2, 20,6. Анализ. Вычислено для C₁₄H₁₆N₂O₃: C, 64,60; H, 6,20; N, 10,76. Найдено: C, 64,63; H, 6,11; N, 10,70.

Пример 28
К перемешиваемому раствору гистидина (3,17 г, 20,0 ммоля) и карбоната натрия (2,23 г, 21 ммоль) в 50 мл воды добавили к N-карбэтоксифталимид (4,52 г, 20,0 ммоля). Через 1,5 часа реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат перемешивали и доводили pH 1-2 с помощью 4N HCl. Образовавшуюся суспензию отфильтровали и твердый остаток промыли водой и сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 3,65 г (64%) 2-фталимидо-3-(имидазол-4-ил)пропионовой кислоты в виде белого порошка; т.пл. 280-285^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 12,5 (уш.с, 1H), 7,90-7,60 (м, 6H), 6,80 (с, 1H), 4,94 (т, 1H, J = 7,8), 3,36 (д, 2H, J = 7,8); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 170,1, 167,1, 134,8, 134,6, 133,2, 131,1, 123,2, 116,3, 52,4, 25,8; Анализ: Вычислено для C₁₄H₁₁N₃O₄; C, 58,95; H, 3,89; N, 14,73. Найдено: C, 58,80, H, 3,88; N, 14,66.

Пример 29
К перемешиваемой смеси 3-амино-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты (1,95 г, 10,0 ммолей) и карбоната натрия (1,11 г, 10,5 ммолей) в 200 мл смеси ацетонитрил-вода (1:1) добавили N-карбэтоксифталимид (2,26 г, 10,0 ммолей). Через 1 час реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали, упаривая ацетонитрил, довели pH до 1-2 с помощью 4N HCl и перемешивали в течение ночи. Образовавшуюся суспензию отфильтровали, осадок промыли водой, высушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 2,82 г (87%) 3-фталимидо-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты в виде белого порошка: т.пл. 160-164^oС, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 12,5 (уш.с, 1H), 7,95-7,80 (м, 4H), 7,36 (д, 2H, J = 8,7), 6,92 (д, 2H, J = 8,4 Гц), 5,18-5,10 (м, 1H), 3,70-3,15 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,7, 167,6, 158,6, 134,6, 131,0, 130,8, 128,3, 123,1, 113,9, 55,0, 49,6, 35,9. Анализ. Вычислено для C₁₈H₁₅NO₅: C, 66,46; H, 4,63; N, 4,31. Найдено: C, 66,25; H, 4,65; N, 4,28.

Аналогично из 3-амино-3-(3-метоксифенил)пропионовой кислоты получена 3-фталимидо-3-(3-метоксифенил)пропионовая кислота в виде бесцветных кристаллов: т.пл. 111-115^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 12,5 (уш.с, 1H), 7,94-7,81 (м, 4H), 7,32-7,23 (м, 1H), 7,02-6,85 (м, 3H), 5,70-5,60 (м, 1H), 3,77-3,67 (с, 3H), 3,56-3,15 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,6, 167,6, 159,2, 140,4, 134,7, 131,0, 129,7, 123,2, 119,0, 112,7, 54,9, 50,0, 35,8.

Аналогично из 3-амино-3-(2-метоксифенил)пропионовой кислоты получили 3-фталимидо-3-(2-метоксифенил)пропионовую кислоту в виде белого порошка: т. пл. 163-168^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 12,5 (уш.с, 1H), 7,95-7,80 (м, 4H), 7,45-6,90 (м, 4H), 6,05-5,92 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,55-3,05 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,7, 167,5, 156,1, 134,5, 131,0, 128,9, 127,3, 126,1, 123,0, 120,1, 111,0, 55,5, 45,3, 35,1.

Пример 30
По методике из примера 27, используя 3-фталимидо-3-(4-метиоксифенил) пропионовую кислоту, получили 3-фталимидо-3-(4-метоксифенил)пропионамид в виде белого порошка: т.пл. 183-188^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,75 (м, 4H, Ar), 7,58 (уш. с, 1H, CONH₂), 7,38 (д, 2H, J = 8,6), 6,91 (д, 3H, J = 8,6), 5,73 (т, 1H, J = 7,8), 3,23 (д, 2H, J = 7,9); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,2, 167,6, 158,5, 134,5, 131,3, 131,2, 128,4, 123,0, 113,7, 55,0, 49,9, 36,8. Анализ. Вычислено для C₁₈H₁₆N₂O₄: C, 66,66; H, 4,97; N, 8,64. Найдено: C, 66,27; H, 5,04; N, 8,40.

Пример 31
К перемешиваемой смеси 3-амино-3-(4-цианофенил)пропионовой кислоты (3,80 г, 20,0 ммоля) и карбоната натрия (2,23 г, 21 ммоль) в 100 мл воды добавили N-карбэтоксифталимид (4,52 г, 20,0 ммолей). Через 2 часа реакционную смесь фильтровали и pH перемешиваемого фильтрата доводили до 1-2 с помощью 4N HCl. Образовавшийся гель экстрагировали этилацетатом (3х30 мл). Фильтрат сушили сульфатом магния и упаривали в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывали из 20% водного метанола. Продукт сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 1,5 г (23%) 3-фталимидо-3-(4-цианофенил)пропионовой кислоты в виде белого порошка: т. пл. 134-137^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆), 250 мГц) δ 12,5 (уш.с, 1H), 7,95-7,56 (м, 8H), 5,76 (т, 1H, J = 7,7), 3,57-3,15 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,5, 167,6, 144,2, 134,8, 132,6, 131,1, 128,1, 123,3, 118,5, 49,7 35,5.

Аналогично из 3-амино-3-(3-цианофенил)пропионовой кислоты получили 3-фталимидо-3-(3-цианофенил)пропионовую кислоту в виде белого порошка: т.пл. 172-175^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 12,5 (уш., с. 1H), 8,05 - 7,51 (м, 8H), 5,82 - 5,70 (м, 1H), 3,63 - 3,20 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,5; 167,6, 140,3, 134,6; 132,0, 131,5, 131,2, 130,7, 129,8, 123,22; 118,5, 111,6, 49,3; 35,6.

Пример 32
По методике из примера 27, используя 3-фталимидо-3-(4-цианофенил)пропионовую кислоту, получили 3-фталимидо-3-(4-цианофенил)пропиоамид в виде белого порошка: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 8,05 - 7,50 (м, 9H), 6,97 (с, 1H), 5,87 - 5,72 (м, 1H), 3,44 - 3,12 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 170,8, 167,6, 144,6, 134,6, 132,4, 131,1, 127,9, 123,2, 118,5, 110,3, 49,8, 36,4.

Аналогично из 3-фталимидо-3-(3-цианофенил)пропионовой кислоты (1,60 г, 5,0 ммоля) получили 3-фталимидо-3-(3-цианофенил)пропиоамид в виде белого порошка: т. пл. 217-222^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 8,05 - 7,40 (м, 9H), 6,99 (уш. , с. , 1H), 5,90 - 5,75 (м, 1H), 3,50 - 3,10 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ : 171,0, 167,7, 140,8, 134,6, 132,2, 131,5, 131,4, 130,8, 129,9, 123,2, 118,7, 111,5, 49,7, 36,7.

Пример 33
К перемешиваемому раствору фенилизоцианата (2,2 мл, 2,4 г, 20 ммолей) в ацетонитриле (40 мл) добавили раствор L-глутамина (2,92 г, 20,0 ммоля) и карбоната натрия (20 ммолей) в воде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали 45 часов, частично упаривали ацетонитрил, промывали этилацетатом (2х25 мл), pH водного слоя доводили до 1-2 с помощью 4 N HCl, образовавшуюся густую суспензию фильтровали, осадок промывали водой, сушили на воздухе. Получили 4,70 г (89%) 2-(N-фенилуреидо)-4-карбамоилмасляной кислоты в виде белого порошка.

2-(N-фенилуреидо)-4- карбамоилмасляную кислоту (2,00 г, 7,54 ммоля) и карбонилдиимидазол (1,24 г, 7,95 ммолей) в тетрагидрофуране (30 мл) кипятили 16 часов. Реакционную смесь упаривали, остаток суспендировали в воде (25 мл), суспензию фильтровали, а осадок промывали водой, сушили на воздухе. Получили 0,63 г N-фенил-N'- (1,6-диоксопиридин-2-ил) мочевины. После стояния из фильтрата получено 0,70 г (38%) продукта в виде белых хлопьев: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,51 (с, 1H, CONHCO), 7,6 - 7,2 (м, 6H, Ar, ArNH), 6,83 (с, 1H, NHCN), 4,26 (т, 1H, CHCO), 2,4 - 1,8 (м, 4H, CH₂CH₂); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 173,2, 155,6, 132,2, 128,7, 127,7, 126,7, 55,7, 29,8, 27,2. Анализ.

Вычислено для C₁₂H₁₃N₃O₃: C 58,29; H, 5,29; N, 16,99.

Найдено: C 58,12; H, 5,17; N, 17,02.

Пример 34
К перемешиваемому раствору гидрохлорида метилового эфира 3-амино-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты (1,50 г, 6,1 ммоля) и карбоната натрия (90,65 г, 6,1 ммоля) в 40 мл воды добавили N-карбэтоксифталимид (1,34 г, 6,1 ммоля) в 12 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре, частично упаривали и оставляли стоять 72 часа. Образовавшуюся суспензию фильтровали, осадок промывали большим количеством воды, сушили в вакууме (30^oC, < 1 мм). Получили 1,70 г (50%) метил-3-фталимидо-3-(4-метоксифенил)пропионата в виде белого порошка, т.пл. 65-66^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц), δ 7,83 - 7,91 (м, 4H), 6,88 - 7,3 (м, 4H), 5,80 (дд, 1H, J = 7,5, 2,5), 3,72 (с, 3H), 3,54 (c, 3H), 3,2 - 3,6 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 170,7, 167,5, 158,7, 134,6, 131,0, 130,5, 128,3, 123,2, 113,9, 55,0, 51,5, 49,4, 35,4. Анализ. Вычислено для C₁₉H₁₇NO₅: C, 67,25; H, 5,05; N, 4,13. Найдено: C, 66,96; H, 5,00; N, 4,11.

Пример 35
К перемешиваемому раствору гидрохлорида этилового эфира 3-амино-3-(4-метоксифенил)-пропионовой кислоты (1,00 г, 385 ммоля) и карбоната натрия (0,41 г, 3,85 ммоля) в 40 мл воды добавили N-карбэтоксифталимид (0,84 г, 385 ммоля) в 10 мл ацетонитрила. Реакция заканчивалась в течение часа (ТСХ). Из реакционной смеси частично упаривали ацетонитрил. К образовавшейся суспензии добавили 0,5 мл Et₂O и смесь перемешивалась 1 час при комнатной температуре. Образовавшуюся суспензию фильтровали, осадок промывали большим количеством воды, сушили на воздухе в течение ночи. Получили 1,02 г (75%) этил-3-фталимидо-3- (4-метоксифенил) пропионата в виде белой смолы; т.пл. 32^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,86 (м, 4H), 6,90 - 7,37 (м, 4H), 5,66 (дд, 1H, J₁ = 7,5, J₂ = 2,5), 4,00 (д, 2H, J = 7,5), 3,3 - 3,6 (м, 2H), 1,04 (т, 3H, J = 7,5 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 170,1, 167,5, 158,7, 134,7, 131,0, 130,5, 128,3, 123,2, 113,88, 60,1, 55,0, 45,9, 35,7, 13,8. Анализ. Вычислено для C₂₀H₁₉NO₅: C, 67,98; H, 5,42; N 3,90.

Найдено: C, 67,78; H, 5,30; N, 3,92.

Пример 36
К перемешиваемому раствору гидрохлорида метилового эфира 3-амино-3-фенилпропионовой кислоты (0,50 г, 2,3 ммоля) и карбоната натрия (0,25 г, 2,3 ммоля) в 10 мл воды добавили N-карбэтоксифталимид (0,51 г, 2,3 ммоля) в 7 мл ацетонитрила. За ходом реакции следили по ТСХ (этилацетат /гексан; 1:2); реакция закончилась через 1 час. Упарили частично ацетонитрил. Образовавшуюся суспензию отфильтровали, осадок промыли 20 мл воды, сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 280 мг (39,4%) метил 3-фталимидо-3-фенилпропионата в виде белого порошка: т.пл. 75-76^oC. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,26 - 7,83 (м, 9H), 5,68 - 5,75 (м, 1H), 3,55 (c, 3H), 3,37 - 3,66 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 170,7, 167,6, 138,6, 134,7, 131,0, 128,6, 127,8, 126,9, 123,3, 51,6, 49,9, 35,3.

Анализ. Вычислено для C₁₈H₁₅NO₄: C, 69,89; H, 4,89; N, 4,53;
Найдено: C, 69,69; H, 4,83; N, 4,49.

Пример 37
К перемешиваемому раствору гидрохлорида пропилового эфира 3-амино-3-(4'-метоксифенил)пропионовой кислоты (1,50 г, 5,52 ммоля) и карбоната натрия (0,59 г, 5,52 ммоля) в 50 мл воды добавили N-карбэтоксифталимид (1,21 г, 5,52 ммоля) в 12 мл ацетонитрила. Реакция закончилась через час. Ацетонитрил упарили в вакууме и к смеси добавили 5 мл эфира. Образовавшуюся суспензию отфильтровали и осадок промыли 60 мл воды, сушили в вакууме (24^oC, < 1 мм). Получили 1,69 г (83,2%) пропил 3-фталимидо-3-(4-метоксифенил)пропионата в виде белого порошка; т.пл. 51,2 - 52,8^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,86 (м, 4H), 6,92 - 7,33 (м, 4H), 5,66 (дд, 1H, J₁= 7,5,
2,5 Гц), 3,90 (т, 2H, J = 5 Гц), 3,72 (с, 3H), 3,3 - 3,68 (м, 2H), 1,42 (гекс. , 2H, J = 7,5 Гц), 0,75 (т, 3H, J = 7,5 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 170,2; 167,5; 158,7, 134,7, 131,0, 130,5, 128,8, 123,2, 113,9, 65,6, 55,0, 49,5, 21,3, 9,98.

Анализ. Вычислено для C₁₉H₁₇NO₅; C, 68,65; H, 5,76; N, 3,81. Найдено: C, 68,42; H, 5,49; N, 3,76.

Пример 38
Смесь фенилглицина (1,51 г, 10,0 ммол) и фталевого диальдегида (1,34 г, 10,0 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты перемешивали в атмосфере при кипении в течение 10 минут. Образовавшуюся смесь охладили, оставили на ночь; образовавшуюся суспензию отфильтровали, получили 1,56 г сырого продукта. Сырой продукт перекристаллизовали из уксусной кислоты, сушили в вакууме (< 1 мм, 60^oC), получили (0,95 г, 36%) 2-(1'-оксо-изоиндолин)-2-фенилуксусную кислоту в виде белого порошка: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,85 - 7,30 (м, 9H, Ar), 6,01 (c, 1H, CH), 4,64 (д, J = 17,4 Гц, 1H), 3,92 (д, J = 17,4 Гц, 1H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,2, 167,4, 142,0, 134,6, 131,6, 131,3, 128,9, 128,7, 128,4, 127,9, 123,6, 122,9, 57,9, 47,6. Анализ. Вычислено для C₁₆H₁₃NO₃ • 0,13 H₂O: C, 71,29; H, 4,95; N, 5,20.

Найдено: C, 71,29, H, 4,86; N, 5,26.

Пример 39
Смесь 2-(1-оксо-изоиндолин)-2-фенилуксусной кислоты (0,50 г, 1,87 ммоля) и карбонилдиимидазола (КДИ, 0,319 г, 1,96 ммоля) в 20 мл тетрагидрофурана перемешивали в атмосфере азота 2,5 часа, прибавили 0,3 мл 15N NH₄OH. Образовавшуюся смесь перемешивали 20 мин, упаривали и полученное масло разбавляли водой, перемешивали, образовавшуюся суспензию фильтровали. После сушки получили 0,38 г (76%) 2-(1'-оксо-изоиндолин)-2-фенил-ацетамида в виде белого порошка: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц), 8,10 - 7,20 (м, 11H), 6,03 (c, 1H), 4,80 (д, J = 17,7 Гц, 1H), 3,90 (д, J = 17,7 Гц, 1H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 167,4, 142,2, 136,0, 131,5, 131,4, 128,7, 128,5, 128,0, 127,7, 123,4, 122,8, 57,5, 48,0.

Анализ. Вычислено для C₁₆H₁₄N₂O₂: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52.

Найдено: C, 72,00; H, 5,27; N 10,56.

Пример 40
По методике из примера 38, используя d, l - фенилаланин, получили без перекристаллизации 4.46 (79%) 3-фенил-2-(1'-оксо-изоиндолин)пропионовой кислоты в виде беловатого твердого вещества: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 13,16 (уш. с. , 1H, COOH), 7,70 - 7,05 (м, 9H, Ar), 5,17 (дд, J = 11, 4,8 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H, бензильный H), 3,42 (дд, J = 14,6, 4,8 Гц, 1H), 3,22 (дд, J = 14,6, 11 Гц, 1H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,8, 167,7, 141,8, 137,4, 131,5, 131,4, 128,4, 128,3, 127,8, 126,4, 123,4, 122,8, 54,7, 47,2, 34,6. Анализ.

Вычислено для C₁₇H₁₅NO₃: C, 72,58; H, 5,37; N, 4,98.

Найдено: C, 72,60; H, 5,33; N, 4,91.

Пример 41
По методике из примера 39, используя 3-фенил-2-(1-оксо-изоиндолин)пропионовую кислоту, получили 1,13 г (81%) 3-фенил-2-(1-оксоизоиндолин)пропиоамида в виде мелкого белого порошка: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,90 - 7,05 (м, 11H, Ar и CONH₂), 5,16 (дд, J = 11, 5 Гц, 1H), 5,71 (д, J = 18 Гц, 1H), 5,45 (д, J = 18 Гц, 1H), 3,33 (дд, J = 15,5 Гц, 1H), 3,11 (дд, J = 11, 15 Гц, 1H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 172,0, 167,6, 142,0, 137,6, 131,7, 131,3, 128,4, 128,2, 127,6, 126,3, 123,3, 122,7, 54,6, 47,2, 35,3. Анализ. Вычислено для C₁₇H₁₆N₂O₂: C, 72,84; H, 5,75; N, 9,99. Найдено: C, 72,72; H, 5,76; N, 9,86.

Пример 42
По методике из примера 38, используя 3-амино-3-фенилпропионовую кислоту, получили 0,8 г сырого продукта. Фильтрат упарили, остаток перемешивали в этилацетате, получили дополнительно 1,39 г сырого продукта. Объединенные осадки перекристаллизовали из этилацетата. Получили 1,52 г (58%) 3-фенил-3-(1'-оксо-изоиндолин)пропионовую кислоту в виде мелких белых кристаллов: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 12,44 (уш.с., 1H, CO₂H), 7,80 - 7,15 (м, 9H, Ar), 5,79 (перекрывающийся дд, 1H), 4,54 (д, J = 17,6 Гц, 1H), 4,15 (д, J = 17,6 Гц, 1H), 3,35 - 3,0 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 171,8, 166,9, 141,6, 139,3, 132,0, 131,4, 128,6, 127,9, 127,6, 127,0, 123,4, 122,8, 51,3, 46,3, 36,6; Анализ. Вычислено для C₁₇H₁₅NO₃: C, 72,58; H, 5,37; N, 4,90. Найдено: C, 72,23; H, 5,29; N, 4,90.

Пример 43
К перемешиваемому раствору 3-фенил-3-(1'-оксо-изоиндолин-пропионовой кислоты (0,703 г, 2,50 ммоля) в 15 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота добавили карбонилдиимидазол (0,438 г, 2,70 ммоля) и несколько кристаллов 4-N,N-диметиламино-пиридина (ДМАП). Реакционную смесь перемешивали 1,5 часа, добавили 0,25 мл 15N раствора NH₄OH. Через 20 мин реакционную смесь упарили в вакууме, а остаток суспендировали в воде. Отфильтровали осадок, сушили в вакууме, получили 0,58 г (80%) сырого продукта в виде беловатого порошка. Сырой продукт кристаллизовали из этанола, получили 0,403 г (57%) 3-фенил-3- (1'-оксоизоиндолин)пропанамида в виде бесцветных призм. ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,8-7,2 (м, 10H), 6,92 (уш. с, 1H), 5.81 (перекрывающийся дд, 1H), 4,59 (дБ J= 17,5, 1H), 4,16 (д, J=17,5 Гц, 1H), 3,1-2,8 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 171,3, 167,0, 140,7, 132,2, 131,4, 128,6, 127,9, 127,5, 126,9, 123,5, 122,8, 51,5, 46,3, 37,9. Анализ. Вычислено для C₁₇H₁₆N₂O₂: C, 72,84; H, 5,75; N, 9,99. Найдено: C, 72,46; H, 5,68; N, 9,91.

Пример 44
По методике из Примера 38, используя 3-амино-3-(4-метоксифенил)пропионовую кислоту, получили 1,52 г сырого продукта в виде беловатого вещества из реакционной смеси. Фильтрат упарили, а остаток суспендировали в 25 мл этилацетата и после фильтрования получили дополнительно 1,27 г (41%) сырого продукта в виде светло-зеленого порошка; объединенные осадки перекристаллизовывали из 280 мл этилацетата и получили после высушивания 1,69 г (55%) 3-(4'-метоксифенил)-3-(1'-оксо-изоиндолин)пропионовой кислоты в виде беловатого твердого вещества. Анализ: Вычислено для C₁₈H₁₇NO₄; C, 69,44; H, 5,50; N, 4,50. Найдено: C, 69,33; H, 5,45; N 4,49.

Пример 45
По методике из примера 43, используя 3-(4'-метоксифенил)-3-(1'-оксо-изоиндолин)пропионовую кислоту, получили 0,49 г (82%) сырого продукта, который был перекристаллизован из этилацетата (40 мл). Поучили 0,27 г (45%) 3-(4'-метоксифенил)-3-(1'-оксо-изоиндолин) пропиоамида в виде бесцветных игл: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) 7,8-7,4 (м, 5H), 7,29 (д, 2H, J=9 Гц), 6,91 (д, 2H, J=9 Гц), 5,78 (т, 1H, J=8 Гц), (т, 1H, J=8 Гц), 4,55 (д, 1H, J=17,5 Гц), 4,11 (д, J= 17,5 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,05-2,75 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 171,2, 166,8, 158,4, 141,6, 132,2, 131,8, 131,2, 128,1, 127,8, 123,3, 127,7, 113,8, 55,0, 51,0, 46,1. Анализ: Вычислено для C₁₈H₁₈N₂O₃ • 0,38 H₂O: C, 68,58; H, 5,99; N 8,80.

Найдено: C, 68,58; H, 5,86; N, 8,80.

Пример 46
По методике из Примера 38, используя 3-амино-3-(3',4'-диметоксифенил) пропионовую кислоту, со следующими исключениями: реакционную смесь (раствор) упаривали до маслообразного состояния, разбавляли 10 мл этилацетата. Образовавшуюся суспензию фильтровали в вакууме (> 1 мм, 60^oC). Получили 2,77 г (81%) 3-(3', 4'-диметоксифенил)-3-(1'-оксоизоиндолин)-пропионовую кислоту в виде белого порошка: т.пл. 146,5-148,5^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц), 12,34 (уш.с., 1H, CO₂H), 7,8-7,4 (м, 4H), 7,1-6,8 (м, 3H), 5,85-5,65 (м, 1H), 4,51 (д, 1H, J=18 Гц), 4,13 (д, 1H, J=18 Гц), 3,75 (с, 3H), 3,73 (c, 3H), 3,3-3,0 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 171,8, 166,7, 148,7, 148,3, 141,6, 132,1, 131,6, 131,3, 127,8, 123,4, 122,7, 119,2, 111,7, 111,2, 55,5, 55,4, 46,3, 36,8. Анализ. Вычислено для C₁₉H₁₉NO₅: C, 66,85; H, 5,61; N, 4,10.

Найдено: C, 67,19; H, 5,57; N, 3,73.

Пример 47
По методике из примера 43, используя 3-(3',4'-диметоксифенил) -3-(1'-оксоизоиндолин) пропионовую кислоту со следующими изменениями: сырой продукт не высаживается из воды сразу. Продукт кристаллизуется из водного раствора через несколько дней после промывания эфиром, выход 0,26 г (22%) 3-(3',4'-диметоксифенил)-3-(1'-оксо-инзоиндолин)пропиоамида в виде бесцветных игл: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) 7,8-7,4 (м, 5H), 7,1-6,85 (м, 4H), 5,76 (м, 1H), 4,57 (д, 17,6 Гц, 1H), 4,15 (д, J=17,6 Гц, 1H), 3,74 (c, 3H), 3,72 (c, 3H), 3,1-2,8 (м, 2H), ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 171,2, 166,8, 148,6, 148,1; 141,6, 132,2, 131,2, 127,8, 123,4, 122,7, 119,0, 111,6, 111,0, 55,4, 51,4, 46,2, 37,9. Анализ. Вычислено для C₁₉H₂₀N₂O₄: C, 67,05; H, 5,92; N, 8,23. Найдено: C, 6,74; H, 5,88; N, 8,02.

Пример 48
К перемешиваемому раствору 3-амино-3-(3',4'-диэтоксифенил)-пропионовой кислоты (1,03 г, 4,07 ммоля) м карбоната натрия (0,453 г, 4,27 ммоля) в смеси (1/1) ацетонитрил/вода (150 мл, нагревание до 45^oС для растворения) добавили 0,89 г (4,07 ммоля) N-карбэтоксифталимида. Реакционную смесь перемешивали 1 ч, частично упаривали в вакууме; получили бледно-желтый раствор. Перемешиваемый раствор подкисляли 4N HCl до pH 0-1; получили смолу. Смесь перемешивали в течение ночи. Смола не отверждалась. Добавили 1 мл эфира. Смола твердела при перемешивании, суспензию фильтровали и осадок сушили. Получили 1,94 г (94%) 3-(3',4'-диэтоксифенил)-3- (фталимидо) пропионовой кислоты в виде желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) 12,41 (уш. с, 1H, COOH), 8,10-7,75 (м, 4H, Ar), 7,15-6,85 (м, 3H, Ar), 5,62 (перекрывающийся дд, 1H), 4,20-3,90 (м, 4H, 2OCH₂), 3,51 (дд, 1H, J=16,5, 9 Гц), 3,25 (дд, 1H, J=16,5, 7 Гц), 1,5-0,9 (м, 6H, 2 CH₃); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 171,7, 167,6, 147,9, 147,8, 134,6, 131,3, 131,0, 123,1, 119,4, 113,2, 112,7, 63,8, 63,7, 50,0, 36,0, 14,6, 14,6. Анализ. Вычислено для C₂₁H₂₁NO₆: C, 65,79; H, 5,52; N, 3,65.

Найдено: C, 65,54; H, 5,55; N, 3,62.

Пример 49
Методика из примера 43 с последующими изменениями: реакционная смесь упаривалась в вакууме, к маслу добавили воду (20 мл) и эфир (1 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Образовавшуюся суспензию отфильтровывали и осадок сушили в вакууме. Получили 0,41 (41%) сырого продукта, который перекристаллизовывали из этилацетата. Получили 0,265 г (27%) 3-(3',4'-диэтоксифенил)-3-фталимидопропиоамида в виде бесцветных кристаллов: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц), 8,00-7,60 (м, 4H, Ar), 7,65 (уш, с, 1H, NH), 7,03 (уш., с, 1H, NH), 6,89 (уш.с, 3H, Ar), 5,66 (т, 1H, J=8 Гц), 4,15-3,85 (м, 4H), 3,3-3,05 (м, 2H), 1,5-1,15 (м, 6H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 171,2, 167,6, 147,8, 147,6, 134,5, 131,6, 131,2, 123,0, 119,5, 113,0, 112,7, 63,7, 63,6, 50,2, 36,9, 14,6, 14,6; Анализ. Вычислено для C₂₁H₂₂N₂O₅: C, 65,96; H 5,80; N, 7,33.

Найдено: C, 64,45; H, 5,55; N, 7,20.

Пример 50
К перемешиваемому раствору карбоната натрия (1,45 г, 13,7 ммоль) в 500 мл смеси вода-ацетонитрил (1:1 по объему) добавили 3-амино-3-(4'-пропоксифенил)пропионовую кислоту (3,05 г, 13,7 ммоля) в твердом виде. Смесь нагревали до 30-40^oC до растворения. Охладили до комнатной температуры, добавили N-карбэтоксифталимид (3,00 г, 13,7 ммоля) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Частично упаривали ацетонитрил и pH полученного раствора довели примерно до 3 с помощью 4N HCl. Образовавшуюся суспензию перемешивали в течение ночи и фильтровали; осадок промывали большим количеством воды, сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Поучали 3,64 г (75%) 3-фталимидо-3-(4'-пропоксифенил)-пропионовой кислоты в виде белого порошка, т.пл. 142,5-143,6^oC. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 12,43 (уш.с, 1H), 7,80-7,95 (м, 4H), 7,34 (д, 2H, J=9 Гц), 6.89 (д, 2H, J=9 Гц), 5,63 (перекрывающийся дд, 1H), 3,88 (т, 2H, J=7 Гц), 3,45 (дд, 1H, J₁=9 Гц, J₂=16,5 Гц), 3,30 (дд, 1H, J₁=7 Гц, J₂=16,5 Гц), 1,60-1,85 (м, 2H), 0,95 (т, 3H, J=7 Гц); ¹³C (ДМСО-d₆) δ 171,8, 167,6, 158,6, 134,7, 131,1, 130,8, 128,3, 123,2, 114,4, 68,9, 49,7, 36,0, 22,0, 10,3. Анализ. Вычислено для C₂₀H₁₉NO₅; C, 67,98; H 5,42; N,3,96. Найдено: C, 67.90; H, 5,40; N, 4,00.

Пример 51
К перемешиваемому раствору 3-фталимидо-3- (4'-пропоксифенил) пропионовой кислоты (1,41 г, 4,0 ммоля) в 25 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота добавили карбонилдиимидазол (0,68 г, 4,2 ммоля), а затем каталитические количества диметиламинопиридина. Смесь перемешивали 45 минут при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси прибавили NH₄OH концентрированный (0,29 мл, 4,4 ммоля) и реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Смесь затем разбавляли 10 мл воды, и тетрагидрофуран удаляли в вакууме. Образовавшуюся суспензию фильтровали и осадок промывали большим количеством воды, сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 1,2 г сырого продукта. Сырой продукт очищали, растворяя в 200 мл этилацетата, перемешивали 3 часа и упаривали до объема 80 мл. Образовавшуюся суспензию фильтровали, осадок промывали этилацетатом (2х20 мл), сушили на воздухе, получили 0,513 г (36%) 3-фталимидо-3-(4'-пропоксифенил) пропиоамида в виде белого порошка: т.пл. 109,5-110,4^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7.85 (уш., с, 4H), 7,55 (уш. с, 1H), 7,33 (д, 2H, J=8 Гц), 6,75-7,00 (м, 3H), 5,69 (т, 1H, J=8 Гц), 3,88 (т, 2H, J=6 Гц), 3,10-3,30 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 0,95 (т, 3H, = 7 Гц);
¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,2, 167,7, 158,0, 134,5, 131,23, 131,19, 128,4, 123,1, 114,3, 68,9, 49,9, 36,9, 22,0, 20,4, 10,4. Анализ. Вычислено для C₂₀H₂₀N₂O₄ • 0,37 H₂O: C, 66,90; H, 5,61; N, 7,80. Найдено: C, 66,90; H, 5,52; N, 7,75.

Пример 52
К 40 мл этанола при перемешивании и t=0^oС в атмосфере азота медленно добавили хлористый тионил (3,3 мл, 45 ммолей), а затем 3-амино-3-(3'-пиридил)пропионовую кислоту (2,65 г, 15 ммолей). Реакционную смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры, а затем кипятили 3 часа. Через 2 часа после начала кипения раствор стал прозрачным. Реакционную смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Суспензию отфильтровывали, осадок промыли большим количеством этанола, сушили в вакууме (60^oС, < 1 мм); получили 3,17 г (79%) гидрохлорида этил 3-амино-3-(3'-пиридил)-пропионата в виде белого порошка; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 9,32 (уш. , с, 3H), 9,21 (уш., с, 1H), 8,87-8,95 (м, 2H), 8,09-8,14 (м,1H), 4,93 (уш., 1H), 3,90-4,15 (м, 2H), 3,20-3,38 (м, 2H), 1,11 (т, 3H, J=7 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 168,8, 144,5 142,8, 142,6, 136,2, 126,7, 60,7, 47,9, 37,2, 13,9.

Пример 53
По методике из примера 35, как описано ранее для гидрохлорида этил 3-фталимидо-3-(4'-метоксифенилпропионата), из этил 3-амино-3-(3'-пиридил)-пропионата гидрохлорида получили этил 3-фталимидо-3-(3'-пиридил)пропионат в виде белого порошка (0,43 г, 71%): т.пл. 72,3-72,8^oC. ¹ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 8,75-8,70 (м, 2H), 7,80-8,00 (м, 5H), 7,35-7,45 (м, 1H), 7,78 (дд, 1H, J₁= 6,5 Гц, J₂=9,5 Гц), 4,01 (кв, 2H, J=7 Гц), 3,62 (дд, 1H, J₁=6,5 Гц, J₂=16,4 Гц), 3,41 (дд, 1H, J₁=9,5 Гц, J₂=16,4 Гц), 1,05 (т, 3H, J=7 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 169,9, 167,5, 148,96, 148,4, 134,9, 134,7, 134,0, 131,0, 123,6, 123,3, 6,3, 47,9, 35,2, 13,8.

Анализ. Вычислено для C₁₈H₁₆N₂O₂: C, 66,66; H, 4,97; N, 8,64. Найдено: C, 66,51; H, 4,94; N, 8,56.

Пример 54
По методике из примера 50, используя 3-амино-3- (3',4'-диметоксифенил) пропионовую кислоту. 3-Фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил)пропионовая кислота была выделена в виде белого порошка (5,30 г, 75%): ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц), δ 12,44 (уш., с, 1H), 7,7-8,00 (м, 4H), 6,85-7,10 (м, 3H), 5,63 (дд, 1H, J₁= 7 Гц, J₂=9 Гц), 3,74 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,53 (дд, 1H, J₁=9 Гц, J₂= 16,5 Гц), 3,26 (дд, 1H, J₁=7 Гц, J₂=16,5 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,8, 167,7, 148,6, 148,4, 134,7, 131,3, 131,1, 123,2, 119,3, 111,7, 111,0, 55,48, 55,46, 50,1, 36,1.

Пример 55
По методике из примера 51, используя 3-фталимидо-3- (3',4'-диметоксифенил) пропионовую кислоту, был выделен 3-фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил)пропиоамид в виде белого порошка (0,314 г, 52%): т.пл. 188,8-190,0^oC; ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,7-8,0 (м, 4H), 7,54 (уш.с. 1H), 6,7-7,1 (м, 4H), 5,67 (т, 1H, J=8 Гц), 3,73 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,20 (д, 2H, J=8 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,2, 167,7, 148,5, 134,7, 134,5, 131,7, 131,2; 123,1, 119,4, 111,6, 111,2, 55,5, 50,3, 50,3, 37,0. Анализ. Вычислено для C₁₉H₁₈N₂O₅: C, 64,40; H, 5,12; N, 7,91. Найдено: H, 64,01; H 5,14; N, 7,64.

Пример 56
Методика из примера 52, за исключением того, что реакция проводилась при комнатной температуре. Этил 3-амино-3-(3',4'-диметоксифенил)пропионат был выделен в виде белого порошка (2,04 г, 88%): ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 8,75 (уш., с, 3H), 7,30-7,35 (м, 1H), 6,90-7,05 (м, 2H), 4,50 (дд, 1H, J₁=6 Гц, J₂= 9 Гц), 3,90-4,10 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,19 (дд, 1H, J₁= 6 Гц, J₂=16 Гц), 2,98 (дд, 1H, J₁=9 Гц, J₂=16 Гц), 1,10 (т, 3H, J=7 Гц); ¹³H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 169,1, 149,0, 148,6, 128,9, 120,1, 111,4, 60,4, 55,6, 55,5, 50,9, 38,7, 13,9.

Пример 57
Методика из примера 35 с использованием этил 3-амино-3-(3',4'-диметоксифенил)пропионата. Реакционную смесь упаривали, остаток растворяли в 20 мл этилацетата и промывали водой (3х20 мл). Органический слой сушили сульфатом натрия, упаривали и получали 0,31 г (40%) этил 3-фталимидо-3-(3,4-диметоксифенил)пропионата, в виде желтого масла: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,80-7,95 (м, 4H), 7,04 (с, 1H), 6,85-6,98 (м, 2H), 5,65 (дд, 1H, J₁=6 Гц, J₂=10 Гц), 4,00 (кв., 2H, J=7 Гц), 3,74 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,60 (дд, 1H, J₁=10 Гц, J₂=16 Гц), 3,32 (дд, 1H, J₁=6 Гц, J₂=16 Гц), 1,05 (т, 3H, J=7 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 170,2, 167,5, 148,58, 148,54, 134,1, 130,9, 123,2, 119,2, 111,6, 111,0, 60,1, 55,5, 50,0, 35,9, 13,9. Анализ. Вычислено для C₂₁H₂₁NO₆: C, 65,79; H, 5,52; N, 3,65. Найдено: C, 65,13; H, 5,73; N, 3,61.

Пример 58
По методике из примера 51, используя 3-фталимидо-3- (3',4'-диметоксифенил) пропионовую кислоту и амиламин (1,0 эквив), получили 2,15 г (84%) сырого продукта. Сырой продукт растворили в 150 мл этилацетата, добавили 50 мл эфира и перемешивали смесь 1 час. Образовавшуюся суспензию отфильтровали, осадок сушили в вакууме. Получили (1,28 г) (50%) амиламид 3-фталамидо-3- (3,4-диметоксифенил) пропионовой кислоты в виде белого порошка: т.пл. 140,5-142,1^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,05 (т, 1H, J=5 Гц), 7,85 (м, 4H), 7,03 (уш.,с, 1H), 6,90 (м, 3H), 5,68 (т, 1H, J=8 Гц), 3,73 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,19 (д, 2H, J=8 Гц), 2,8-3,1 (м, 2H), 0,9-1,3 (м, 6H), 0,74 (м, 3H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 168,8, 167,7, 148,5, 148,3, 134,5, 131,5, 131,2, 123,1, 119,5, 111,6, 111,1, 55,4, 50,6, 38,2, 37,4, 28,7, 28,3, 21,7, 13,7. Анализ. Вычислено для C₂₄H₂₈N₂O₅: C, 67,9; H, 6,65; N, 6,60. Найдено: C, 67,84; H, 6,70; N, 6,57.

Пример 59
По методике из примера 51, используя 3-фталимидо-3-(3',4'- диметоксифенил)пропионовую кислоту и бензиламин (1,0 эквив), получили 2,45 (92%) бензиламида 3-фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил)пропионовой кислоты в виде белого порошка: т.пл. 208,4-209,8^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 8,60 (т, 1H, J= 6 Гц), 7,78-7,92 (м, 4H), 6,85-7,20 (м, 8H), 5,73 (т, 1H, J=8 Гц), 4,10-4,30 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,20-3,45 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 169,1, 167,7, 148,5, 148,3, 139,2, 134,5, 131,4, 131,2, 127,9, 126,7, 123,1, 119,5, 111,5, 111,2, 101,9, 55,4, 55,37, 50,6, 41,7, 37,4. Анализ: Вычислено для C₂₆H₂₄N₂O₅: C, 70,26; H, 5,44; N, 6,30. Найдено. C, 70,12; H, 5,53; N, 6,25.

Пример 60
По методике из примера 51, используя 3-фталимидо-3- (3',4'-диметоксифенил) пропионовую кислоты и этиламид (1,0 эквив.). После упаривания реакционной смеси к остатку добавили 20 мл воды и 1 мл эфира. Смесь перемешивали 1 час. Образовавшуюся суспензию фильтровали и осадок сушили в вакууме. Получили 0,66 г (77%) 3-фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил)-пропионовой кислоты этиламид в виде белого порошка: т.пл. 131,0-132,5^oC: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 8,08 (т, 1H, J=5 Гц), 7,78-7,95 (м, 4H), 7,03 (с, 1H), 6,85-7,00 (м, 2H), 5,69 (т, 1H, 8 Гц), 3,74 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,18 (д, 2H, J=8 Гц), 2,98 (м, 2H), 0,88 (т, 3H, J=7 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 168,8, 167,7, 148,5, 148,2, 134,5, 131,6, 131,2, 123,1, 119,4, 111,6, 111,1, 55,5, 50,5, 37,3, 33,2, 14,4. Анализ. Вычислено для C₂₁H₂₂N₂O₅: C, 65,96; H, 5,80; N, 7,33. Найдено: C,65,85; H, 5,84; N, 7,24.

Пример 61
По методике из примера 50, используя 3-амино-3-(4'-этоксифенил)пропионовую кислоту, получили 3-фталимидо-3-(4'-этоксифенил)пропионовую кислоту в виде белого порошка (2,52 г, 74%): т.пл. 169,2-171,1^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,75-8,00 (м, 4H), 7,34 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,89 (д, 2H, J= 8,7 Гц), 5,67 (перекрывающийся дд, 1H), 3,98 (кв., 2H, J=7 Гц), 3,48 (дд, 1H, J₁= 9 Гц, J₂=16,5 Гц), 3,26 (дд, 1H, J₁=7 Гц, J₂=16,5 Гц), 1,30 (т, 3H, J= 7 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,8, 167,7, 158,0, 134,7, 131,1, 130,8, 128,4, 123,2, 114,4, 63,0 49,7, 36,1, 14,6. Анализ. Вычислено для C₁₉H₁₇NO₅: C, 67,25; H, 5,05; N, 4,13. Найдено: C, 67,05; H, 4,93; N, 4,17.

Пример 62
По методике из примера 51, используя 3-фталимидо-3- (4'-этоксифенил) пропионовую кислоту, получили 1,3 г (88%) сырого продукта. Перекристаллизацией его из этилацетата получено 0,28 г (20%) 3-фталимидо-3-(4'-этоксифенил)пропиоамида в виде белого порошка: т. пл. 190,6-191,2^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,75-7,95 (м, 4H), 7,54 (уш.с, 1H), 7,33 (д, 2H, J=8,6 Гц), 6,75-6,98 (м, 3H), 5,69 (т, 1H, J=8 Гц), 3,98 (кв., 2H, J=7 Гц), 3,19 (д, 2H, J=8 Гц), 1,30 (т, 3H, J=7 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 167,6, 154,1, 154,2, 130,9, 127,6, 124,7, 119,5, 110,6, 59,4, 46,3, 33,3, 11,0. Анализ. Вычислено для C₁₉H₁₈N₂O₄•0,37 H₂O: C, 66,14; H 5,26; N, 8,12. Найдено: C, 66,14; H, 5,26; N, 7,81.

Пример 63
Смесь 3-амино-3-фенилпропионовой кислоты и ангидрида цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты в 10 мл уксусной кислоты перемешивали при кипении в атмосфере азота 4 часа, затем охладили до комнатной температуры. Образовавшуюся смесь упаривали, получили оранжево-желтое масло. Это масло кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан (1/1) и получили 1,77 г (58%) 3-(цис-гексагидрофталимидо)- 3-фенилпропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 12,45 (уш.с, 1H, COOH), 7,33 (м, 5H, Ph), 5,48 (дд, 1H, J= 6,3, 9,6, CH), 3,41 (дд, 1H, J=16,5, 9,6 Гц), 3,14 (дд, 1H, J= 16,5, 6,3 Гц), 2,50 (м, 2H), 1,8-1,1 (м, 8H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 179,3, 179,2, 171,7, 138,7, 128,4, 127,5, 126,8, 50,1, 38,7, 38,6, 35,2, 23,0, 22,9, 21,1. Анализ. Вычислено для C₁₇H₁₉NO₄: C, 67,76; H, 6,36; N, 4,65. Найдено: C, 67,52; H, 6,20; N, 4,60.

Пример 64
Семсь 3-(цис-гексагидрофталимидо)-3-фенилпропионовой кислоты (0,903 г, 3,00 ммоля) и карбонилдиимидазола (0,525 г, 3,75 ммоля) в 13 мл безводного тетрагидрофурана перемешивали 1 час в атмосфере азота, затем к реакционному раствору добавляли 0,25 мл концентрированного раствора NH₄OH. Через 20 мин реакционную смесь упаривали в вакууме до состояния масла. Масло разбавляли 20 мл воды и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой сушили (сульфат натрия) и упаривали до маслообразного состояния. Масло очищали флеш-хроматографией (силикагель, метанол/хлористый метилен (5/95), R_f= 0,3). Получили 210 мг 3-(цис-гексагидрофталимидо)-3-фенилпропиоамида в виде масла, которое медленно кристаллизуется в твердое вещество цвета слоновой кости: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,49 (с, 1H, NH), 7,4-7,2 (м, 5H, Ar), 6,90 (с, 1H, NH), 5,54 (т, 1H, J=7,8 Гц, CH), 3,09 (д, 2H, J=7,8 Гц, CH₂), 2,95-2,80 (м, 2H, CH₂), 1,8-1,1 (м, 8H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 179,6, 179,5, 171,5, 139,5, 128,6, 127,7, 127,2, 55,2, 50,6, 38,8, 36,5, 23,4, 23,3, 21,5.

Пример 65
Смесь ангидрида 4-метилфталевой кислоты (1,62 г, 10,0 ммоля) и 3-амино-3-фенилпропионовой кислоты (1,65 г, 10,0 ммоля) в 15 мл уксусной кислоты кипятили при перемешивании в атмосфере азота в течение 6 часов. Полученный реакционный раствор упаривали в вакууме до маслообразного состояния. Масло кристаллизовали из 20 мл смеси этилацетат/гексан (1/1). Получили (1,69 г) (55%) 3-(4-метилфталимидо)-3-фенилпропионовую кислоту в виде беловатой жидкости: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 12,5 (уш.с, 1H, COOH), 7,85-7,55 (м, 3H, Ar), 7,55 (м, 3H, Ar), 7,55-7,2 (м, 5H, Ar), 5,68 (дд, 1H, J=9,7 Гц, CH), 3,51 (дд, 1H, J= 9, 16,5 Гц), 3,29 (дд, 1H, J=9, 16,5 Гц), 2,47 (с, 3H, CH₃). Анализ. Вычислено для C₁₈H₁₅NO₄: C, 69,89; H, 4,89; N, 4,53. Найдено: C, 69,45; H, 4,93; N, 4,55. ВЭЖХ 95%.

Пример 66
Смесь ангидрида цис-5-норборнен-эндо-2,3-дикарбоновой кислоты (1,64 г, 10,0 ммоля) и 3-амино-3-фенилпропионовой кислоты (1,65 г, 10,0 ммоля) в 15 мл уксусной кислоты кипятили в атмосфере азота в течение 6 часов. Полученный раствор упаривали в вакууме до маслообразного состояния. Масло кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан (1/1) и получили 2,03 г (65%) 3-(цис-5-норборнен-эндо-2,3-дикарбоимид)-3-фенилпропионовой кислоты в виде белого порошка: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 12,41 (уш.,с, 1H, COOH), 7,29 (м, 5H, Ph), 6,0-5,7 (м, 2H, 5,37 (т, 1H, J=7,7 Гц), 3,5-3,1 (м, 6H), 1,49 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 177,2, 177,1, 171,4, 138,3, 134,3, 134,0, 128,1, 127,5, 127,1, 51,4, 50,1, 44,8, 44,5, 35,1. Анализ. Вычислено для C₈H₁₇NO₄: C, 69,44, H, 5,50; N, 4,50. Найдено: C, 69,10; H, 5,33; N, 4,43.

Пример 67
Смесь ангидрида 2,3,4,5-тетрахлорфталевой кислоты (2,85 г, 10,0 ммоля) и 3-амино-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты (1,95 г, 10,0 ммоля) в 25 мл уксусной кислоты кипятили при перемешивании в атмосфере азота в течение 4,5 часа. По охлаждении реакционной смеси образовалась суспензия. Ее фильтровали, осадок сушили в вакууме (60^oC, < 2 мм). Получили 4,24 г (92%) 3-(2,3,4,5-тетрахлорфталимидо)-3-(4'-метоксифенил)пропионовой кислоты в виде беловатого твердого вещества (с примесью 1% уксусной кислоты): т.пл. 235,6-238^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 12,44 (уш., с, 1H, COOH), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,90 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,64 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,35 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,5, 163,0, 158,8, 138,4, 129,9, 128,6, 128,2, 127,6, 113,8, 55,0 50,2, 35,6. Анализ. Вычислено для C₁₈H₁₁NO₅Cl₄: C, 46,68; H, 2,39; N, 3,02. Найдено: C, 46,58; H, 2,31; N, 2,91.

Пример 68
Смесь ангидрида 4-нитрофталевой кислоты (1,93 г, 10,0 ммоля) и 3-амино-3-(4'-метоксифенил)пропионовой кислоты (1,95 г, 10,0 ммоля) в 20 мл уксусной кислоты кипятили при перемешивании в атмосфере азота 4,5 часа. Реакционную смесь упаривали до состояния масла, которое перемешивали в течение ночи в 18 мл этилацетата. Образовавшуюся суспензию фильтровали и сушили осадок сначала на воздухе, а затем в вакууме (70^oC, < 2 мм, 2 часа). Получили 2,52 г (68%) продукта в виде светло-желтого порошка (содержит примесь уксусной кислоты и этилацетата). Сушили в вакууме в течение ночи при 90^oC, получили желтое стеклообразное вещество, которое суспендировали в 15 мл этилацетата. После фильтрования и высушивания получили 1,72 г (46%) 3-(4-нитрофталимидо-3-(4'-метоксифенил)пропионовую кислоту в виде светло-желтого порошка (с примесью этилацетата): т. пл. 90-91,5^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,75-8,60 (м, 1H), 8,5 (м, 2H), 8,12 (д, J=8 Гц, 1H), 7,38 (д, 2H, J=8,7 Гц, H, Ar), 6,90 (д, 2H, J=8,7 Гц, Ar), 5,75-5,6 (м, 1H, CHCO), 3,72 (с, 3H, OMe), 3,47 (дд, 1H, J=8, 16,6 Гц), 3,33 (дд, 1H, J=7 Гц, 16,6 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,6, 165,9, 165,7, 158,8, 151,5, 135,6, 132,4, 130,3, 129,8, 128,5, 124,7, 118,0, 113,9, 55,0, 50,2, 35,8. Анализ. Вычислено для C₁₈H₁₄N₂O₇ - 1/3 EtOAc: C, 58,09; H, 4,20; N, 7,01. Найдено: C, 57,89; H, 4,29; N, 6,83.

Пример 69
По методике из примера 48 с использованием 3-амино-3-(2'нафтил)пропионовой кислоты и N-(карбэтоксифталимида) получили 1,43 г (83%) сырого продукта в виде беловатого порошка. Сырой продукт очищали флеш-хроматографией (силикагель, 4,-4,5% метанол/хлористый метилен). Получили 1,11 г продукта в виде белой пены. Пену суспендировали в 15 мл этанола. Получили 1,03 г 3-фталимидо-3-(2'-нафтил)пропионовой кислоты в виде белого порошка (содержит примесь этанола и хлористого метиметилена). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ : 12,56 (уш., с, 1H), 8,1-7,75 (м, 8H), 7,7-7,45 (м, 3H), 5,89 (м, 1H), 3,62 (дд, 1H, J=16,6, 9 Гц), 3,46 (дд, J=16,6, 6,8 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,8, 167,7, 136,3, 134,6, 132,6, 132,2, 131,1, 128,3, 127,9, 126,3, 126,2, 125,6, 125,1, 123,2, 50,2, 35,8.

Пример 70
По методике из пример 39, используя метил 3-фталимидо-3-(2'-нафтил)пропионат и карбонилдиимидазол, получили сырой продукт в виде белого порошка. 3-фталимидо-3-(2'-нафтил)пропиоамида перекристаллизовали из 40 мл этилацетата. Получили 0,259 г (35%) продукта в виде мелких бесцветных призм: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,15-7,75 (м, 8H, Ar), 7,54-7,4 (м, 4H, Ar и CONH), 6,94 (уш. , с, 1H, CONH), 5,93 (перекрывающийся дд, 1H, CHN), 3,55-3,15 (м, 2H, CH₂CO): ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,2, 167,7, 136,7, 134,5, 132,6, 132,2, 131,2, 128,1, 127,8, 127,3, 126,3, 126,1, 125,5, 125,2, 123,1, 50,4, 36,7. Анализ. Вычислено для C₂₁H₁₆N₂O₃: C, 73,24; H, 4,68; N, 8,13. Найдено: C, 73,07; H, 4,61; N, 7,91.

Пример 71
Суспензию гидрохлорида 3-амино-3-(3',4'-диметоксифенил)-пропионовой кислоты (0,689 г, 2,50 ммоля) и ангидрида 4-пиридил- карбоновой кислоты (0,373 г, 2,50 ммоля) в 20 мл уксусной кислоты кипятили в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь отфильтровали, чтобы удалить следовые количества осадка. Фильтрат упаривали до густого желтого масла, которое разбавили 20 мл этилацетата, нагревали до кипения и охлаждали до комнатной температуры. Образовавшуюся суспензию отфильтровали, фильтрат упаривали до желтого масла, которое очищали флеш-хроматографией (силикагель, этилацетат/хлористый метилен 2/8). Получили 0,592 г (64%) метил 3-(1,3-диоксо-5-азаизоиндол-2-ил)-3-(3', 4'-диметоксифенил)пропионат в виде желтого масла, которое медленно отверждается в бледно-желтое вещество: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,15-7,75 (м, 8H, Ar), 7,75-7,4 (м, 4H, Ar и CONH), 9,13 (с, 1H, Ar), 9,11 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,90 (д, 1H, J= 4,8 Гц), 7,03 (с, 1H), 6,93 (м, 2H), 5,67 (перекрывающийся дд, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,65-3,30 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 170,7, 166,9, 166,5, 156,0, 148,6, 148,5, 144,1, 138,7, 130,4, 125,2, 119,1, 116,9, 111,6, 111,1, 55,4, 51,6, 50,1, 35,4.

Пример 72
К перемешиваемому раствору 3-амино-3-(4'-бензилокси-3-метоксифенил)пропионовой кислоты (1,505 г, 5,00 ммолей) и карбоната натрия (0,572 г, 5,40 ммоля) в смеси 75 мл воды и 175 мл ацетонитрила (смесь осторожно нагревали для растворения твердых веществ) добавляли N-карбоэтоксифталимид (1,096 г, 5,00 ммоля). Смесь перемешивали 1 час, упаривали в вакууме для удаления ацетонитрила. Небольшое количество образовавшегося твердого вещества отфильтровали. pH раствора довели до 1 с помощью 1N HCl. При этом выпадает смола. К перемешиваемой смеси добавили 1 мл эфира и смесь оставили на ночь. Образовавшуюся суспензию отфильтровали, осадок сушили, получили 1,63 г (75%) 3-фталимидо-3-(4'-бензил-окси-3'- метоксифенил)-пропионовой кислоты в виде белого порошка: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 12,43 (уш., с, 1H, COOH), 8,0-7,8 (м, 4H, Ar), 7,60-7,25 (м, 5H), 7,15-6,85 (м, 3H, Ar), 5,25 (дд, 1H, J=9, 6,6 Гц), 5,05 (с, 2H, OCH₂), 3,76 (с, 3H, OMe), 3,52 (дд, 1H, J=9, 16,5 Гц), 2,29 (дд, 1H, J= 6,6, 16,5 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,7, 167,6, 148,9, 147,3, 137,0, 134,6, 131,7, 131,0, 128,3, 127,7, 127,6, 123,1, 119,1, 113,3, 111,3, 69,8, 55,5, 50,1, 36,0. Анализ. Вычислено для C₂₅H₂₁NO₆: C, 69,66; H, 4,91; N, 3,25. Найдено: C, 69,50, H, 4,85; N, 3,22.

Пример 73
Смесь 3-фталимидо-3-(4'-бензилокси-3'-метоксифенил)-пропионовой кислоты (1,00 г, 2,32 ммоля), карбонилдиимидазола (0,406 г, 2,50 ммоля) и каталитического количества диметиламинопиридина в 20 мл сухого тетрагидрофурана перемешивалась 1 час в атмосфере азота. К реакционному раствору добавили 0,25 мл раствора NH₄OH конц. Через 15 мин реакционную смесь упаривали в вакууме до масла, которое разбавили 20 мл воды и перемешивали в течение ночи. Образовавшуюся суспензию отфильтровали, осадок сушили. Получили 0,645 г (65%) 3-фталимидо-3-(4'-бензилокси-3'-метоксифенил)пропиоамида в виде белого порошка. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,84 (м, 4H, Ar), 7,60-7,25 (м, 5H), 7,53 (уш., с, 1H, CONH), 7,15-6,8 (м, 4H), 5,67 (т, 1H, J=7,8 Гц), 5,04 (с, 2H, OCH₂), 3,75 (с, 3H, OMe), 3,19 (д, 2H, J=9, 16,5 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,1, 167,6, 148,8, 147,2, 137,0, 134,5, 132,0, 132,1, 128,3, 127,7, 127,6, 123,0, 119,3, 113,2, 111,4, 69,8, 55,5, 50,3, 36,9. Анализ. Вычислено для C₂₅H₂₂N₂O₅: C, 69,76, H, 5,15; N, 6,51. Найдено: C, 69,54; H, 5,13; N, 6,28.

Пример 74
К перемешиваемому раствору 3-амино-3-(4'-бутокси-3'-метоксифенил)пропионовой кислоты (1,31 г, 4,98 ммоля) и карбоната натрия (0,554 г, 5,23 ммоля) в смеси 100 мл воды и 100 мл ацетонитрида (смесь осторожно нагревали до растворения, небольшое количество коричневого нерастворившегося твердого вещества отфильтровывали) добавили N-карбэтоксифталимид (1,09 г, 4,98 ммоля). Смесь перемешивали 1 час, затем в вакууме удаляли ацетонитрил. pH довели до 1 с помощью 4N HCl. Выпало масло, добавили 3 мл эфира, оставили перемешиваться на ночь. Масло не затвердело, его экстрагировали хлористым метиленом. Органический слой сушили (сульфат натрия) и упаривали до желтого масла, которое очищали флеш-хроматографией (силикагель, метанол/метилен хлористый, 5/95). Получили 1,02 г 3-фталимидо-3-(4'-бутокси-3'-метоксифенил)пропионовой кислоты, содержащей неиндентифицированные примеси, в виде желтого масла, которое медленно кристаллизовалось: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,95-7,8 (м, 4H, Ar), 7,03 (с, 1H), 6,9 (м, 2H), 5,61 (дд, 1H, J=9, 6,7 Гц) (т, 2H, J= 6,4 Гц), 3,74 (с, 3H), 3,47 (дд, 1H, J=16,5, 6,7 Гц), 3,27 (дд, 1H, J=16,5, 6,7 Гц), 1,75-1,55 (м, 2H), 1,5-1,3 (м, 2H), 0,91 (т, 3H, J=7,3 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,8, 167,7, 148,8, 147,8, 134,6, 131,3, 131,1, 123,2, 119,3, 112,9, 111,4, 67,8, 55,5, 50,1, 30,8, 18,7, 13,6.

Пример 75
По методике из примера 70, используя 3-фталимидо-3-(4'-бутокси-3'-метоксифенил)пропионовую кислоту и карбонилдиимидазол, получили 0,742 г (74%) сырого продукта в виде бледно-желтого порошка. Сырой продукт перекристаллизовывали из этилацетата (16 мл), получили 0,517 г (52%) 3-фталимидо-3-(4'-бутокси-3'-метоксифенил)пропиоамида в виде мелких белых пушистых игл: ВЭЖХ 99,1%. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) 7,95-7,75 (м, 4H, Ar), 7,54 (уш., с, 1H, CONH), 7,04 (с, 1H, Ar), 7,0-6,75 (м, 2H), 6,86 (уш., с, 1H, CONH), 5,67 (т, 1H, J= 8 Гц), 3,90 (т, 2H, J=6 Гц), 3,73 (с, 3H), 3,20 (д, 1H, J=8 Гц, CH₂CO),
1,8-1,55 (м, 2H), 1,5-1,3 (м, 2H), 0,91 (т, 3H, J = 7 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,2, 167,6, 148,8, 147,7, 134,5, 131,6, 131,2, 123,0, 119,4, 112,8, 111,4, 67,8, 55,5, 50,3, 36,9, 30,7, 18,6, 13,6.

Пример 76
Смесь тетрахлорфталевого ангидрида (2,85 г, 10,0 ммолей) и фенилглицина (10,0 ммолей) в 20 мл уксусной кислоты кипятилась 4 часа при перемешивании в атмосфере азота. Раствор охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Полученную суспензию фильтровали, осадок сушили. Получили 3,58 г (85%) 2-(3,4,5,6-тетрахлорфталимидо)-2-фенилуксусной кислоты в виде белого порошка: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,55-7,25 (м, 5H, Ph), 6,06 (с, 1H, CH); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 168,4, 162,5, 138,8, 134,2, 129,4, 128,6, 128,1, 127,6, 55,7. Анализ. Вычислено для C₁₆H₇N₁O₄Cl₄: C, 45,68; H, 1,68; N, 3,34. Найдено: C, 45,78; H, 1,61; N, 3,29.

Пример 77
Смесь 4,5-дихлорфталевого ангидрида (2,17 г, 10,0 ммоля) и D,L-фенилглицина (Aldrich, 95%) (1,59 г, 10,0 ммоля) в 20 мл уксусной кислоты кипятили 6 часов в атмосфере азота. Охладили реакционную смесь. Суспензию отфильтровали и твердое вещество высушили. Получили 2,86 г (82%) 2-(4',5'-дихлорфталимидо)-2-фенилуксусной кислоты в виде белого порошка: т.пл. 228-232^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 МГц) δ 8,25 (с, 8H), 7,52-7,30 (м, 5H), 6,04 (с, 1H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 168,7, 165,2, 138,0, 134,6, 130,9, 129,3, 128,1, 125,8, 55,5, Анализ. Вычислено для C₁₆H₉N₁O₄Cl₂: C, 54,88; H, 2,59; N, 4,00. Найдено: C, 54,93; H, 2,54; N, 3,95.

Пример 78
Суспензию 3-нитрофталевого ангидрида (1,93 г, 10 ммолей) и D,L-фенилглицина (Aldrich, 95%) в 20 мл уксусной кислоты кипятили 5 часов в атмосфере азота. Смесь охлаждали, суспензию фильтровали, осадок сушили. Получили 2,32 г (72%) 2-фенил-2-(3'-нитрофталимидо)уксусной кислоты в виде белого порошка: т. пл. 213-229^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 МГц) δ 8,40-8,02 (м, 3H), 7,55-7,26 (м, 5H), 6,08 (с, 1H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 168,6, 165,1, 162,4, 144,5, 136,8, 134,4, 132,8, 129,4, 129,0, 128,1, 128,1, 127,5, 122,5, 55,6. Анализ. Вычислено для C₁₆H₁₀N₂O₄: C, 65,31; H, 3,43; N, 9,52. Найдено: C, 58,89; H, 3,11; N, 8,52.

Пример 79
Смесь 3-нитрофталевого ангидрида (1,54 г, 8,0 ммоля) и 3-амино-3-(4'-метоксифенил)пропионовой кислоты (1,56 г, 8,0 ммоля) в 15 мл уксусной кислоты кипятили 3,5 часа в атмосфере азота. Охладили и частично упарили раствор. Суспензию отфильтровали и осадок сушили. Получили 2,34 (79%) 3-(4'-метоксифенил)-3-(3'-нитрофталимидо)пропионовой кислоты в виде белого порошка: т.пл. 178-180^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 8,07-8,02 (м, 3H), 7,38 (д, 2H, J = 8,7), 6,90 (д, 2H, J = 8,7, 5,68-5,07 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,48-3,22 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,6, 165,7, 163,0, 158,8, 144,4, 136,4, 133,0, 130,2, 128,6, 128,5, 127,0, 122,4, 113,9, 55,1, 50,0, 35,8. Анализ. Вычислено для C₁₈H₁₄N₂O₇: C, 58,38; H, 3,81; N, 7,56. Найдено: C, 58,18; H, 3,79; N, 7,36.

Пример 80
Смесь 4,5-дихлорфталевого ангидрида (0,91 г, 4,19 ммоля) и 3-амино-3-(4'-метоксифенил)пропионовой кислоты перемешивали в 10 мл уксусной кислоты 6 часов в атмосфере азота. Охладили и упарили часть растворителя. Суспензию фильтровали, осадок сушили, получили 1,20 г (61%) 3-(4',5'-дихлорфталимидо)-3- (4'-метоксифенил) пропионовую кислоту в виде белого порошка: т.пл. 182-185^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 8,19 (с, 2H), 7,34 (д, 2H, J = 8,7), 6,90 (д, 2H, J = 8,7), 5,61 (т, 1H, J = 7,8), 3,72 (с, 3H), 3,50-3,20 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,6, 165,8, 158,8, 137,6, 131,0, 130,4, 128,4, 125,4, 113,9, 55,1, 50,0, 35,8. Анализ. Вычислено для C₁₈H₁₄N₂O₇. Определяется.

Пример 81
Смесь 3-фталимидо-3-(3', 4'-диметоксифенил)пропионовой кислоты (0,86 г, 2,41 ммоля) и карбонилдиимидазола (0,48 г, 2,65 ммоля) со следами 4-диметиламинопиридина в 10 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота перемешивали 30 мин при комнатной температуре, добавили 0,23 мл (2,41 ммоля) 3-тридилкарбинола. Через 1 час реакционную смесь упарили, получили масло. Масло растворили в 25 мл этилацетата и смесь экстрагировали водой (3х25 мл). Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали. Сырой продукт получили в виде светло-желтого масла. Его очищали флеш-хроматографией (силикагель, MeOH/CH₂Cl₂, 0-2% (по объему). Получали 0,54 г (50%) 3-пиридинилметил 3-фталимидо-3-(3', 4'-диметоксифенил)пропионата в виде светло-желтой пены; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 8,4-8,5 (м, 2H), 7,84 (с, 4H, Ar), 7,5-7,6 (м, 1H), 7,2-7,3 (м, 1H), 6,7-7,1 (м, 3H, Ar), 5,65 (дд, 1H, J₁ = 6 Гц, J₂ = 9,6 Гц), 5,09 (с, 2H), 3,74 (с, 6H), 3,4-3,7 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 170,1, 167,6, 149,2, 148,6, 148,4, 135,7, 134,7, 131,4, 131,0, 130,8, 123,3, 123,2, 119,3, 111,7, 111,0, 63,4, 55,5, 55,4, 49,9, 35,9. Анализ. Вычислено для C₂₅H₂₂N₂O₆: C, 67,26; H, 7,97; N, 6,27. Найдено: C, 67,06; H, 4,99; N, 6,20.

Пример 82
Смесь 3-фталимидо-3-(3', 4'-диметоксифенил)пропионовой кислоты (0,60 г, 1,69 ммоля), карбонилдиимидазола (0,28 г, 1,77 ммоля) и следовые количества 4-диметиламинопиридина в 10 мл тетрагидрофурана перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота 30 минут. К реакционной смеси добавили 3-аминометилпиридин (0,18 мл, 1,77 ммоля). Реакционную смесь перемешивали 20 минут, добавили 10 мл воды и упаривали тетрагидрофуран в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 0,57 г (76%) N-3-метилпиридил 3-фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил)пропиоамид в виде белого порошка: т. пл. 171,2-172,4^oC; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 8,69 (т, 1H, J = 6 Гц), 8,36 (м, 2H), 7,85 (с, 4H, Ar), 6,8-7,4 (м, 5H), 5,71 (т, 1H, J = 8 Гц), 4,22 (д, 2H, J = 5,2 Гц), 3,73 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,31 (д, 2H, J = 8 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 169,4, 167,7, 148,5, 148,3, 147,9, 134,7, 134,6, 134,5, 131,4, 131,2, 123,1, 119,5, 111,6, 111,2, 55,5, 55,4, 50,6, 39,6, 37,4. Анализ. Вычислено для C₂₅H₂₃N₃O₅: C, 67,41; H, 5,20; N, 9,43. Найдено: C, 67,35; H, 5,14; N, 9,34.

Пример 83
К перемешиваемому раствору 3-фталимидо-3-(3',4'-дихлорфенил)пропионовой кислоты (1,10 г, 3,02 ммоля) в 20 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере азота добавили карбонилдиимидазол (0,51 г, 3,17 ммолей) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина. Смесь перемешивали 45 минут и добавили NH₄OH конц. (0,21 мл, 3,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали 10 минут, упарили тетрагидрофуран в вакууме. Добавили 20 мл воды, образовалось светло-желтое масло. К смеси добавили 3 мл эфира, смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Образовавшуюся суспензию фильтровали, осадок промыли водой, сушили на воздухе. Получили 0,73 г сырого продукта в виде белого твердого вещества. Его очищали флеш-хроматографией (силикагель, гексан/CH₂Cl₂, 22-0% (по объему). Получили 0,39 г (36%) 3-фталимидо-3-(3', 4'-дихлорфенил)пропиламида в виде белого порошка. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,83 (м, 4H, Ar), 7,35-7,75 (м, 4H), 6,93 (уш.с, 1H), 5,72 (т, 1H, J = 8 Гц), 3,25 (дд, 1H, J₁ = 8 Гц, J₂ = 15 Гц), 3,14 (дд, 1H, J₁ = 8 Гц, J₂ = 15 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 170,8, 167,6, 140,2, 134,6, 131,2, 131,0, 130,7, 130,3, 129,2, 127,7, 123,2, 49,3, 36,5. Анализ. Вычислено для C₁₇H₁₂N₂O₃Cl₂: C, 54,69; H, 3,54; N, 7,53. Найдено: C, 54,69; H, 3,38; N, 7,15.

Пример 84
К 150 мл метанола при 0^oС в атмосфере азота постепенно при перемешивании прибавили хлористый тионил (14,2 мл, 194,4 ммоля). К реакционной смеси прибавили 3-амино-3- (3', 4'-диметоксифенил) пропионовую кислоту (15,5 г, 64,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0^oС 30 минут и нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали. Полученное масло разбавляли 200 мл CH₃OH/Et₂O (1/3) и перемешивали. Образовавшуюся суспензию фильтровали, осадок промывали большим количеством эфира, сушили в вакууме (60^oC, < 1 мм). Получили 18,3 г (66%) метил 3-амино-3-(3', 4'-диметоксифенил)пропионата гидрохлорида в виде белого порошка: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 МГц) δ 8,59 (уш.с, 3H, NH₃), 6,9-7,3 (м, 3H, Ar), 4,52 (перекрывающийся дд, 11), 3,77 (с, 3H, OCH₃), 3,75 (с, 3H, OCH₃), 3,57 (с, 3H, OCH₃), 3,16 (дд, 1H, J₁ = 6 Гц, J₂ = 16 Гц), 2,98 (дд, 1H, J₁ = 8 Гц, J₂ = 16 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 169,6, 149,0, 129,0, 120,0, 111,5, 111,4, 55,7, 55,5, 51,7, 50,8, 38,5. Анализ. Вычислено для C₁₂H₁₈NO₄Cl; C, 52,27; H, 6,58; N, 5,08. Найдено: C, 52,44; H, 6,53; N, 5,01.

Пример 85
Смесь гидрохлорида метил 3-амино-3-(3', 4'-диметоксифенил)пропионата (1,38 г, 5,00 ммоля), карбоната натрия (0,53 г, 5,00 ммоля) и N-карбэтоксифталимида (1,10 г, 5,0 ммоля) в 400 мл CH₃CN/H₂O (1:1) перемешивали 1 час при комнатной температуре. Ацетонитрил отгоняли в вакууме. Получили белую смолу в воде. К смеси прибавили 5 мл эфира и перемешивали 2 часа. Образовавшуюся суспензию фильтровали, осадок промыли большим количеством воды и сушили на воздухе в течение ночи. Получили (1,69 г) (92%) метил 3-фталимидо-3-(3', 4'-диметоксифенил)пропионат в виде белого твердого вещества: т.пл. 114-116^oC, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,80-7,95 (м, 4H, Ar), 6,80-7,10 (м, 3H, Ar), 5,65 (дд, 1H, J₁ = 7 Гц, J₂ = 9 Гц), 3,74 (с, 3H, OCH₃), 3,72 (с, 3H, OCH₃), 3,55 (с, 3H, OCH₃), 3,30-3,67 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 170,8, 167,6, 148,6, 148,4, 134,7, 131,1, 131,0, 123,2, 119,3, 111,7, 111,0, 55,5, 51,6, 49,9, 35,6. Анализ. Вычислено для C₂₀H₁₉NO₆: C, 65,03; H, 5,18; N, 3,79. Найдено: C, 65,17; H, 5,14; N, 3,75. ВЭЖХ 99%.

Пример 86
К перемешиваемому раствору бензальдегида (1,58 мл, 15,51 ммоля) в 10 мл абсолютного этанола при комнатной температуре в атмосфере азота добавили (R)- α -метилбензиламин (2,0 мл, 15,51 ммоля, 91% ее (энантиоселективность). Реакционную смесь перемешивали 3 часа и разбавили до 60 мл этиловым спиртом.

Прибавили промытый этанолом никель Ренея (1,5 г) и образовавшуюся суспензию гидрировали под давлением H₂ 58 Па в качалке Парра (Parr). Через 1 день добавили еще 1 г Ni Ренея и 30 мл этанола и гидрирование продолжали 3 дня. Реакционную смесь фильтровали через целит для удаления катализатора и упаривали. Получили 3,11 г (95%) N-бензил (R)- α -метилбензиламина в виде бледно-желтого масла, с примесью 5% бензилового спирта и (R)- α -метилбензиламина: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,1-7,5 (д, 10H, Ar), 3,68 (кв, 1H, J = 6,6 Гц), 3,48 (дд, 2H, J₁ = 13,6 Гц, J₂ = 20,5 Гц), 1,26 (д, 3H, J = 6,6 Гц, CH₃); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 146,1, 141,0, 128,2, 128,0, 127,8, 126,5, 126,4, 56,7, 50,7, 50,6, 24,5. Эта смесь была непосредственно использована в следующей реакции.

Пример 87
К перемешиваемому раствору N-бензил (R)- α -метилбензиламина (1,9 г, 9,0 ммоля) в 50 мм тетрагидрофурана при 0^oС в атмосфере азота добавили R-бутиллитий (1.М раствор в гексане: 9,0 ммолей). Образовавшийся красный раствор перемешивали при 0^oC 15 минут и затем охлаждали до -78^oC. К реакционной смеси по каплям добавили метил транс-3-(3',4'-диметоксифенил)пропио-2-енат (1,33 г, 6,0 ммоля) в 20 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали 15 минут при -78^oC. Получили желтый раствор. Добавили в реакционную смесь насыщенный раствор хлористого аммония (20 мл), доводили ее до комнатной температуры и выливали в 40 мл насыщенного водного раствора NaCl. Смесь экстрагировали эфиром (2х60 мл) и объединенные органические вытяжки сушили (MgSO₄), упаривали. Получили 3,35 г сырого продукта в виде желтого масла. Масло очищали флеш-хроматографией (силикагель, гексан/CH₂Cl₂, 30-0%, по объему). Получили 1,24 г (48%) аддукта метил (S)-N-бензил-N-(R)- α -метилбензил-3-(3',4'-диметоксифенил)пропионата в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 6,7 - 7,5 (м, 13H, Ar), 3,9-4,2 (м, 2H), 3,78 (с, 3H, OCH₃), 3,73 (с, 3H, OCH₃), 3,65 (с, 2H), 3,43 (с, 3H, OCH₃), 2,6-2,9 (м, 2H), 1,03 (д, 3H, J = 7 Гц), ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,6, 148,3 147,8, 144,6, 141,5, 133,6, 128,1, 128,0, 127,7, 127,5, 126,7, 126,4, 119,6, 111,9, 111,2, 58,2, 56,4, 55,4, 55,3, 51,1, 49,7, 35,6, 17,1.

Пример 88
Дебензилирование вышеописанного чистого аддукта проводили по методике S. G. Davies and O.Ichihara (Tetrahedron Assimetry 1991, 2, 183). К перемешиваемому раствору метил (S)-3-(N-бензил-N-(R)-a-метилбензиламино)-3- (3', 4'-диметоксифенил)пропионата (1,20 г, 2,77 ммоля) в смеси MeOH (20 мл), воды (2 мл) и уксусной кислоты (0,5 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле. Гидрировали реакционную смесь в качалке Парра (Parra) под давлением H₂ 54 Па в течение 23 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и упаривали. Получили продукт в виде ацетата (соли). Соль растворили в 10 мл воды, перемешивали с 0,7 мл 4 HCl и упаривали. Получили белое твердое вещество. Разбавили его 40 мл эфира и перемешивали 20 мин. Суспензию фильтровали, осадок сушили в вакууме (комнатная температура, < 1 мм). Получили 0,57 г (75%) гидрохлорида (S)-3-амино-3-(3',4'-диметоксифенил)пропионата в виде белого твердого вещества: ВЭЖХ 96% ее (энантиоселективность) колонка Chiral Crownpack CR⁺)
¹H ЯМР (ДМСО-d₆), 250 мГц) δ 8,73 (уш. с, 3H, NH₃), 3,90 - 7,40 (м, 3H, Ar), 4,51 (дд, 1H, J₁=6 Гц, J₂ = 8 Гц), 3,77 (с, 3H, OCH₃), 3,75 (с, 3H, OCH₃), 3,56 (с, 3H, OCH₃), 3,2 (дд, 1H, J₁= 6 Гц, J₂ = 15 Гц), 3,0 (дд, 1H, J₁ = 8 Гц, J₂ = 16 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 169,6 149,0 148,7 129,0 120,0, 111,5, 111,4, 55,7, 55,5, 51,7, 50,8, 38,6.

Анализ. Вычислено для C₁₂H₁₈NO₄Cl - 0,48 H₂O: C, 50,67; H, 6,72; N, 4,92. Найдено: C, 50,67; H 6,46; N 4,83.

Пример 89
Получали, как описано ранее для 3-фталимидо-3- (3',4'-диметоксифенил) пропионата из метил (S)-3-амино- 3-(3',4'-диметоксифенил) пропионата (0,45 г, 1,63 ммоля)), карбоната натрия (0,17 г, 1,63 моля) и N-карбэтоксифталимида (0,36 г, 1,63 моля). Метил (S)-3-фталимидо-3-(3',4'-диметиоксифенил)-пропионат был получен в виде белого порошка - 0,51 г (85%):
¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,87 (уш, с, 4H, Ar), 6,80 - 7,10 (м, 3H, Ar), 5,65 (дд, 1, J₁= 7 Гц, J₂= 9 Гц), 3,73 (с, 3H, OCH₃), 3,72 (с, 3H, OCH₃), 3,55 (с, 3H, OCH₃), 3,30 - 3,67 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 170,8, 167,7, 148,6, 148,4, 134,7, 131,1, 131,0, 123,2, 119,3, 111,7, 111,0, 55,5, 51,6, 49,9, 35,6. Анализ. Вычислено для C₂₀H₁₉NO₆: C, 65,03; H, 5,18; N, 3,79; Найдено: C, 64,94, H, 5,29, N, 3,86. ВЭЖХ 97%.

Пример 90
Получили, как описано выше для N-бензил(R)- α -метилбензиламина, из бензальдегида (3,94 мл, 38,8 ммоля) и (S)-a-метилбнезиламина (5,0 мл, 38,8 ммоля, 96% ее). 7,88 г (96%) N-бензил-(S)- α- метилбензиламин в виде масла (с примесью 5% бензилового спирта и (S)-a-метилбензиламина); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,15 - 7,45 (м, 10H, Ar) 3,69 (кв, 1H, J = 6,5 Гц), 3,48 (дд, 2H, J₁ = 13,6 Гц, J₂ = 20,9 Гц), 2,45 (уш. с, 1H, NH), 1,26 (д, 3H, J = 6,5 Гц, ); ¹³C ЯМР (ДМСО=d₆) 146,0, 141,0, 128,1, 128,0, 127,8, 126,4, 126,3, 56,7, 50,6, 24,5. Эту смесь непосредственно вводили в следующую реакцию.

Пример 91
Получали так, как описано ранее для метил (S)-3-(N-бензил-N-(R)- α -метилбензил)-3-(3',4'-диметоксифенил)пропионата из бутиллития (1,6 М раствор в гексане; 8,44 ммоля), N-бензил-(S)-a-метилбензиламин (1,78 г, 8,44 ммоля) и 3-(3', 4'-диметоксифенил)пропил-2-ената (1,50 г, 6,75 ммоля). Выделили 3,7 г сырого продукта в виде желтого масла. Масло очищали флеш-хроматографией (силикагель, эфир/гексан, 20/80). Получили 0,57 г (20%) метил (R)-3-(N-бензил-N-(S)-a- метилбензиламино)- 3-(3', 4'-диметоксифенил) пропионата в виде бесцветного масла; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 6,80 - 7,50 (м, 13H, Ar) 4,15 (дд, 1H, J₁= 6 Гц, J₂= 9 Гц), 4,04 (кв, 1H, J = 7 Гц), 3,78 (с, 3H, OCH₃), 3,73 (с, 3H, OCH₃), 3,69 (с, 2H), 3,43 (с, 3H, OCH₃), 2,87 (дд, 1H, J₁= 6 Гц, J₂= 15 Гц), 2,67 (дд, 1H, J₁= 9 Гц, J₂= 15 Гц), 1,04 (д, 3H, J = 7 Гц, CH₃); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ 171,6, 148,4, 147,8, 144,7, 141,5, 133,6, 128,1, 128,0, 127,8, 127,5, 126,7, 126,4, 119,6, 111,9, 111,2, 58,2, 56,4, 55,4, 55,3, 51,1, 49,7, 35,6, 17,1.

Пример 92
Дебензилирование вышеописанного продукта проводили по методике S.G.Davies. and O. Ichihara (Tetrahedron Assimetry 1991, 2, 183). Раствор метил (R)-3-(N-бензил-N-(S)-a- метилбензиламино-3-(3', 4'- диметоксифенил) пропионата (0,57 г, 1,3 ммоля) в MeOH (10 мл), воде (1 мл) и уксусной кислоте (0,25 мл) в присутствии 20% гидроксида палладия на угле гидрировали H₂ (59 Па) при комнатной температуре 23 часа в качалке Парра. Смесь фильтровали через цеолит и упаривали. Получили первичный амин в виде ацетата, который растворяли в 10 мл воды. Перемешивали с 0,32 мл 4N HCl и упаривали. К получившемуся в результате твердому белому веществу добавили 10 мл эфира и смесь перемешивали 30 мин. Суспензию отфильтровывали, осадок сушили в вакууме (комнатная температура, < 1 мм). Получили 0,32 г (90%) метил (R)-3-амино-3-(3', 4'-диметоксифенил)пропионата гидрохлорида в виде белого порошка. Хиральная ВЭЖХ (колонка Grownpak Cr⁺) 92% ее; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц); 8,61 (уш. с. 3H, NH₃), 6,90 - 7,30 (м, 3H, Ar), 4,53 (уш.с, 1H), 3,77 (с, 3H, OCН₃), 3,75 (с, 3H, OCH₃), 3,57 (с, 3H, OCH₃), 3,16 (дд, 1H, J₁ = 6 Гц, J₂= 16 Гц), 2,98 (дд, 1H, J₁= 8 Гц, J₂= 16 Гц); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 169,5, 149,0, 148,6, 128,9, 119,8, 111,4, 111,2, 55,6, 55,4, 51,7, 50,7, 38,4. Анализ. Вычислено для C₁₂H₁₈NO₄Cl • 0,48 H₂O: C 50,67; H, 6,72; N, 4,92. Найдено: C, 50,66; H, 6,54; N, 4,81.

Пример 93
Получали, как описано выше для метил 3-фталимидо-3- (3',4'-диметоксифенил) пропионата из метил (3R)-3-амино-3- (3',4'-диметоксифенил) пропионата (0,25 г, 0,91 ммоля), карбоната натрия (0,10 г, 0,91 ммоля) и N-карбэтоксифталимида (0,20 г, 0,91 ммоля). Метил (3R)-3-фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил)пропионат получили в виде белого порошка, 0,29 г (88%); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 250 мГц) δ 7,87 (уш., 4H, Ar), 6,80 - 7,10 (м, 3H, Ar), 5,64 (дд, 1H, J₁= 7 Гц, J₂= 9 Гц), 3,73 (с, 3H, OCH₃), 3,72 (с, 3H, OCH₃), 3,55 (с, 3H, OCH₃), 3,30 - 3,67 (м, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆), δ 170,8, 167,8, 148,6, 148,4, 134,7, 131,1, 131,0 123,2, 119,2, 111,7, 111,0, 55,5, 51,6, 49,9, 35,6. Анализ. Вычислено для C₂₀H₁₉NO₆ • 0,80 H₂O; C, 62,60, H, 4,99, N, 3,69. Найдено: C, 62,60; H 4,93; N, 3,69. ВЭЖХ 99,9%.

Пример 94
Таблетки, каждая из которых содержит 50 мг активного ингредиента, можно приготовить следующим образом:
Содержание веществ в расчете на 1000 таблеток:
Активный ингредиент - 50,0 г
Лактоза - 50,7 г
Пшеничный крахмал - 7,5 г
Полиэтиленгликоль 6000 - 5,0 г
Тальк - 5,0 г
Стеарат магния - 1,8 г
Деминерализованная вода - Достаточное количество
Твердые составляющие сначала просеивались через сито 0,6 мм диаметр меш. Активный ингредиент, лактоза, тальк, стеарат магния и половина крахмала смешивались. Другая половина крахмала суспендировалась в 40 мл воды и эту суспензию добавляли к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Образовавшуюся пасту добавили к порошкообразным веществам и смесь гранулировалась, если необходимо, с добавлением воды. Гранулы сушили в течение ночи при 35^oС, просеивали через сита с размером меш. 1,2 мм и просеивали таблетки примерно 6 мм диаметром, вогнутые с двух сторон.

Пример 95
Таблетки, каждая из которых содержит 100 мг активного ингредиента, можно приготовить следующим образом:
Содержание веществ в расчете на 1000 таблеток:
Активный ингредиент - 100,0 г
Лактоза - 100,0 г
Пшеничный крахмал - 47,0 г
Стеарат магния - 3,0 г
Все твердые составляющие сначала просеивали через сито с размером меш. 0,6 мм. Смешивали активный ингредиент, лактозу, стеарат магния и половину крахмала. Другую половину крахмала суспендировали в 40 мл воды и эту суспензию добавляли к 100 мл кипящей воды. Образовавшуюся пасту добавляли к порошкообразным веществам и смесь гранулировали, если необходимо, с добавлением воды. Гранулированную массу сушили ночь при 35^oС, просеивали через сито с размером меш 1,2 мм и прессовали в таблетки примерно 6 мм в диаметре, вогнутые с обеих сторон.

Пример 96
Жевательные таблетки, каждая из которых содержит 75 мг активного вещества, можно приготовить следующим образом:
Содержание веществ в расчете на 1000 таблеток:
Активный ингредиент - 75,0 г
Маннит - 230,0 г
Лактоза - 150,0 г
Тальк - 21,0 г
Глицин - 12,5 г
Стеариновая кислота - 10,0 г
Сахарин - 1,5 г
5% Раствор желатина - Достаточное количество
Все ингредиенты продавливали сначала через сито диаметром меш 0,25 мм. Маннит и лактозу смешивали, гранулировали с добавлением раствора желатина, продавливали через сито с размером меш 1,7 мм. Активное вещество, глицин и сахарин осторожно смешивали, маннит и лактозу гранулировали, добавляли стеариновую кислоту и тальк, все тщательно смешивали и прессовали таблетки, вогнутые с обеих сторон, а сверху - желоб (паз).

Пример 97
Таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента, можно приготовить следующим образом:
Содержание веществ в расчете на 1000 таблеток:
Активный ингредиент - 10,0 г
Лактоза - 328,5 г
Кукурузный крахмал - 17,5 г
Полиэтиленгликоль 6000 - 5,0 г
Тальк - 25,0 г
Стеарат магния - 4,0 г
Деминерализованная вода - Достаточное количество
Твердые ингредиенты сначала продавливали через сито с размером меш 0,6 мм. Затем активный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала хорошо смешивали. Другую половину крахмала суспендировали в 65 мл воды и эта суспензия добавлялась к порошкообразным веществам и все смешивалось и гранулировалось, если необходимо, с добавлением воды. Гранулированную смесь сушили в течение ночи при 35^oC, продавливали через сита размером меш 1,2 мм и прессовали в форме таблеток примерно 10 мм диаметром, вогнутых с обеих сторон с выемкой в виде желоба на верхней стороне.

Пример 98
Желатиновые капсулы сухого наполнения, содержащие каждая 100 мг активного ингредиента, могут быть приготовлены следующим образом:
Содержание веществ в расчете на 1000 капсул:
Активный ингредиент - 100,0 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 30,0 г
Лаурилсульфат натрия - 2,0 г
Стеарат магния - 8,0 г
Лаурилсульфат натрия просеивали через сито с 0,2 мм размером меш в активный ингредиент, и два компонента хорошо перемешивали 10 минут. Затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу через сито с размером меш 0,9 мм и все снова хорошо перемешивали 10 минут. Под конец добавили через сито с размером меш 0,8 мм стеарат магния и, после перемешивания еще в течение 3 минут, смесь вводили порциями по 140 мг каждая в желатиновые капсулы сухого наполнения размера 0 (удлиненные).

Пример 99
0,2% раствор для инъекций или вливаний можно приготовить, например, следующим образом:
Активный ингредиент - 5,0 г
Хлорид натрия - 22,5 г
Фосфатный буфер pH 7,4 - 300,0 г
Деминерализованная вода - До 2,500 мл
Активный ингредиент растворяли в 1000 мл воды и фильтровали через микрофильтр. Добавили буферный раствор и довели общий объем до 2500 мл водой. Чтобы приготовить отдельные дозы для однократного введения, порции 1,0 или 2,5 мл каждая помещалась в стеклянные ампулы (каждая содержит соответственно 2,0 или 5,0 мг активного ингредиента).

Данные по активности заявленных соединений представлены в таблицах 1-3.

Активность соединения 5 была оптимизирована изучением ряда заместителей в положении 3 фенильного кольца. Замещение электроакцепторной или электронодонорной группой в мета- или п-положении привела к повышенной активности (таблица 1). Замещение 3-цианогруппой (6) или 4-цианогруппой (7) привело к получению соединений, более активных, чем тамидомид. Замещение электронодонорной группой, такой как 3-метокси (8) или 4-метокси (9), также привело к увеличению активности. Таким образом, оказывается, что эффект замещения вызывается стерическими эффектами. Дизамещение, как показывает 3,4-диметоксипроизводное (10), приводит к синергическому эффекту соединения, в 15 раз более активного, чем талидомид, 3,5-диметоксифенилпроизводные (15) в 8 раз менее активен, чем (10). Гомологи 3,4-диметилоксипроизводного (10) также были получены и изучены. Заместители, имеющие размер, больший, чем диэтокси - снижали активность. Диэтоксипроизводное (11) было активнее, чем (10) в 2 раза. В отличие от талидомида эти соединения могут ингибировать 100% TNFα , образовавшегося при стерилизации ЛПС (липомоносахаридом).

Фталимидимиды, такие как (10, первоначально изучались из-за их взаимосвязи с продуктами гидролиза талидомида. Изостерическое замещение амидных групп показало, что амидный фрагмент не является оптимальным (таблица 2). Соединение 10 было выбрано в качестве родительского соединения из-за его высокой активности. Замещенные амиды, большие по размеру, чем N-метильный аналог (16), характеризуются меньшей активностью. Свободная карбоновая кислота (19) обладает активностью, которая меньше в 5 раз. Первичный спирт (20) характеризуется несколько большей активностью. Замещение амидной группы карбоксилметильной приводит к почти в 5 раз большей активности.

Для повышения активности (21) исследовали эффект замещения ароматического кольца фталоильного цикла (таблица 3). Дигалоидное замещение (28 и 29) снижало активность. Алкильное замещение давало незначительный эффект.

Замещение нитрогруппой в 3- или 4-положении снижало активность более чем на один порядок. Однако 3- или 4-амидозамещение (23 и 25 соответственно) приводило к получению соединений с субмикромолярной IC₅₀.

Все аналоги, описанные выше, были получены и испытаны в виде рацемических смесей. Талидомид всегда испытывался клинически как рацемическая смесь. S-изомер обычно рассматривался как тератогенное, а R-изомер как нетератогенное успокоительное средство, однако эта точка зрения является противоречивой. Eriksson с коллегами недавно сообщил, что оба изомера талидомида быстро рацемизируются в плазме и in vivo¹⁸. Это сообщение содержит предположение, что даже если только один изомер был бы тератогенным, не было бы разницы в тератогенности изомеров in vivo. Мы получили оба изомера талидомида известным методом и изучили их ингибирование TNFα. Кривые доза-ответ рацемата и отдельных изомеров были похожи (фиг. 1), причем изгиб кривой был очень плоским. R-изомер 32 (IC₅₀ = 31 мкм) и S-изомер 33 (IC₅₀ = 4,8 мкм) соединения 21 характеризуются ингибирующей активностью по отношению к синтезу TNFα, похожей на активность рацемата. Этот ряд соединений в отличие от талидомида не содержит хирольного водорода кислоты и можно было бы ожидать, что эти соединения хирольно стабильны; таким образом, различие в тератогенности у изомеров могло бы иметь значение in vivo.

Выводы.

Используя талидомид в качестве основной структуры, создали новую серию лекарств, которые ингибируют образование TNFα в различной степени в человеческом PRMCs, стимулированном ЛПС.

Замещение аминоглутаримидной группы талидомида производными β -амино- β -ариламинокислоты и замещение фталоильного кольца привело к получению аналогов, имеющих активность в отношении ингибирования TNFα, почти в 500 раз превышающую эту величину для талидомида.

Описываются новые соединения - циклические имиды общей формулы I, где R¹ означает двухвалентный остаток 3,4-пиридина, пирролидина, имидазола, нафталина или линейного или разветвленного алкана с 3 - 6 атомами углерода, незамещенного или замещенного фенилом или фенилом с заместителями нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, или гало, в которых валентные связи указанного остатка находятся у вицинальных атомов углерода в кольце, R² означает -CO- и n означает 1, 2 или 3. Соединения I могут наути применение как ингибиторы TNF-альфа. Описываются также фармацевтические композиции, обладающие свойствами ингибирования TNF-альфа. 8 с. и 35 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Циклические имиды формулы

где R¹ означает двухвалентный остаток 3,4-пиридина, пирролидина, имидазола, нафталина или линейного или разветвленного алкана с 3-6 атомами углерода, незамещенного или замещенного фенилом или фенилом с заместителями нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, или гало, в которых валентные связи указанного остатка находятся у вицинальных атомов углерода в кольце
R² означает -CO-;
n означает 1, 2 или 3. 2. Соединение по п.1, в котором R¹ означает двухвалентный остаток пиридина, а R² означает -CO-. 3. Соединение по п.1, в котором R¹ означает двухвалентный остаток нафталина, а R² означает -CO-. 4. Соединение по п.1, в котором R¹ означает двухвалентный остаток имидазола, а R² означает -CO-. 5. Соединение по п.1, которое означает 2-(2,6-диоксо-3-пиперидинил)-4-азаизоиндолин-1,3-дион. 6. Соединение по п. 1, которое означает 2-(2,6-диоксо-3-пиперидинил)бензо(е)изоиндолин-1,3-дион. 7. Соединение по п. 1, которое означает 5-(2,6-диоксо-3-пиперидинил)пирроло(3,4-d)имидазол-4,6-дион. 8. Циклические имиды формулы

где R³ означает (I) фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из ряда: нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или гало, (II) пиридил, (III) пирролил, (IV) имидазолил, (V) нафтил, (VI) хинолил, (VII) фурил или (VIII) индолил;
n означает 1, 2 или 3. 9. Соединение по п.8, в котором R³ означает пиридил. 10. Соединение по п.8, в котором R³ означает трифторметилфенил. 11. Соединение по п.8, в котором R³ означает цианофенил. 12. Соединение по п.8, в котором R³ означает метоксифенил. 13. Соединение по п.8, в котором R³ означает фурил. 14. Соединение по п.8, которое означает 3-(трифторметилфенилкарбоксамидо)пиперидин-2,6-дион. 15. Соединение по п. 8, которое означает 3-(цианофенил-карбоксамидо)пиперидин-2,6-дион. 16. Соединение по п.8, которое означает 3-(метоксифенилкарбоксамидо)пиперидин-2,6-дион. 17. Соединение по п. 10, которое означает 3-(3-пиридилкарбоксамидо)пиперидин-2,6-дион. 18. Соединение по п.8, которое означает 3-(2-фурилкарбоксамидо)пиперидин-2,6-дион. 19. Циклические амиды формулы

где R⁴ означает аланил, аргинил, глицил, фенилглицил, гистидил, лейцил, изолейцил, лизил, пролил, саркозил, серил, гомосерил, треонил, тиронил, тирозил, валил, бензимидол-2-ил, бензоксазол-2-ил, фенилкарбамоил;
n означает 1, 2 или 3. 20. Соединение по п.19, которое означает 3-(2-амино-3-фенилпропиоамидпиперидин-2,6-дион). 21. Циклические амиды формулы

где R⁵ означает (I) о-фенилен, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными из нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, или гало, (II) двухвалентный остаток пиридина, пирролидина, имидазола, нафталина, две валентности которых находятся у двух вицинальных атомов углерода в цикле;
R⁶ означает - CO- или -CH₂;
R⁷ означает (I) линейный, разветвленный или циклический алкил с 1-12 атомами углерода, (II) пиридил, (III) фенил или замещенный фенил с одним или более заместителями, каждый из которых выбирается независимо из группы нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, или гало, (IV) бензил незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы: нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, или гало, (V) нафтил; (VI) бензилокси, или имидазол-4-ил;
R¹² означает OH, алкокси с 1-12 атомами углерода, -O-CH₂- - пиридил, -O-бензил или

где n равно 0, 1, 2, 3;
R^8' означает водород или алкил с 1-10 атомами углерода;
R^9' означает водород, алкил с 1-10 атомами углерода, -CH₂ - пиридил, бензил, -COR¹⁰;
R¹⁰ означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода или фенил. 22. Соединение по п. 21, которое означает 3-фталимидо-3-(4-метоксифенил)пропиоамид. 23. Соединение по п.21, которое означает 3-фталимидо-3-(3,4-диметоксифенил)пропиоамид. 24. Соединение по п.21, которое означает 2-фталимидо-3-фенилпропиоамид. 25. Соединение по п. 21, которое означает 2-фталимидо-3-(4-гидрокси)фенилпропиоамид. 26. Соединение по п.21, в котором R⁵ означает о-фенилен; R⁶ означает -CO-; R⁷ означает (I) линейный, разветвленный или циклический алкил с 6-9 или 11-12 атомами углерода; (II) пиридил, (III) фенил, замещенный циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, алкил с 2-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, или гало, (IV) фенил, замещенный 2 или более заместителями, каждый из которых выбирается независимо от других из нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-10 атомами, углерода, или гало, (V) бензил, незамещенный или замещенный с 1-3 заместителями, выбранными из группы: нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, или гало, (VI) нафтил, (VII) бензилокси или (VIII) имидазол-4-илметил; R¹² означает метокси, где n имеет значение 1. 27. Соединение по п. 21, в котором R⁶ означает о-фенилен; R⁶ означает -CO; R⁷ означает (I) линейный, разветвленный или циклический алкил с 5-12 атомами углерода, (II) пиридил, (III) фенил, замещенный группами циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-10 атомами углерода, алкокси с 2-10 атомами углерода, или гало, (IV) фенил, замещенный 2 или более заместителями, каждый из которых выбирается независимо от других из нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, или гало, (V) бензил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, или гало, (VI) нафтил, (VII) бензилокси или (VIII) имидазол-4-илметил; R¹² означает -OH, где n имеет значение 1. 28. Соединение по п.21, в котором: R⁵ означает о-фенилен; R⁶ означает - CO-; R⁷ означает (I) линейный, разветвленный или циклический алкил с 1-12 атомами углерода, (II) пиридил, (III) фенил или фенил, замещенный на циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, алкил с 1-10 атомами углерода, алкокси с 2-10 атомами углерода, или гало, (IV) фенил, замещенный 2 или более заместителями, каждый независимо от других выбран из ряда: нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, или гало, (V) бензил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, или гало, (VI) нафтил, (VIII) бензилокси, или (VIII) имидазол-4-илметил; R¹² означает этокси и где n имеет значение I. 29. Соединение по п.21, в котором R¹² означает

где R⁸ означает водород или алкил с 1-10 атомами углерода; R⁹ означает водород, алкил с 1-10 атомами углерода, -CH₂-пиридил, бензил, -COR¹⁰;
R¹⁰ означает водород, алкил с 1-10 атомами углерода или фенил. 30. Соединение по п.21, в котором: R⁵ означает о-фенилен; R⁶ означает -CO-; R⁷ означает (I) линейный, разветвленный или циклический алкил с 1-12 атомами углерода, (II) пиридил, (III) фенил или замещенный фенил с одним или более заместителями, каждый из которых выбирается независимо из нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, или гало, (V) бензил, незамещенный или замещенный с 1-3 заместителями, выбранными из группы: нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбметокси, карбпропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, или гало, (VI) нафтил, (VII) бензилокси или (VIII) имидазол-4-илметил;

где R⁸ означает водород или алкил с 1-10 атомами углерода;
R⁹ означает водород, алкил с 1-10 атомами углерода; -CH₂ - пиридил, бензил, -COR¹⁰, где R¹⁰ означает водород, алкил с 1-10 атомами углерода или фенил и где n имеет значение I. 31. Соединение по п.21, в котором R⁵ означает аминозамещенный O-фенилен. 32. Соединение по п.21, которое означает 3-(аминофталимидо)3-(3,4-диметоксифенил)пропиоамид. 33. Соединение по п.21, которое означает 3-(аминофталимидо)-3-(3,4-диэтоксифенил)пропиоамид. 34. Соединение по п.21, которое означает метил [3-фталимидо-3-(3,4-диметоксифенил)]пропионат. 35. Соединение по п.21, которое означает метил [3-фталимидо-3-(3,4-диэтоксифенил)]пропионат. 36. Соединение по п.21, которое означает метил [3-(амино-фталимидо)-3-(3,4-диметоксифенил)]пропионат. 37. Соединение по п.21, которое означает метил [3-амино-фталимидо)-3-(3,4-диэтоксифенил)]пропионат. 38. Соединение по п.21, в котором R¹² означает O-метил. 39. Соединение по п.21, в котором R⁶ означает -CH₂-. 40. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибирования TNFα, содержащая активный ингредиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединения по п.1 в количестве, эффективном для одно- или многократного приема. 41. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибирования TNFα, содержащая активный ингредиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединения по п.8 в количестве, эффективном для одно- или многократного приема. 42. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибирования TNFα, содержащая активный ингредиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединения по п.19 в количестве, эффективном для одно- или многократного приема. 43. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибирования TNFα, содержащая активный ингредиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединения по п.21 в количестве, эффективном для одно- или многократного приема.