радикал р характеризуемый в которой R- выбран из группы включающий в себя водород и галоген, выбран из группы, состоящей из водорода и трифторметила, или их солей. ; Сущность способа заключается в том, что соединение общей формулы II II I Ar-C-N-tCH)-СНг-Х , : где X - галоген, метилсульфонилок си- или 4-.метилфенилсульфонилокси группы, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III Bi среде органического растворителя И; целевой продукт выделяют или пере водят в соль, или выделяют в виде стереохимических или оптически акти ных изомерных формул« В качестве растворителя лучше ис пользовать низший спирт, ароматичес кий углеводород, кетон, простой эфи N N-диметилформамид, нитробензол, N Н диметилацетамид. Реакцию лучше проводить в присут ствии основания при повышенной темп ратуре . Пример 1,К перемешанной смеси, состоящей из 76 вес.ч, 4-фтор-2-нитробензойной кислоты и 225 вес. ч, бензола добавляют через капельницу 71 вес. ч. сульфинилхлорида« После завершения процесса добавления перемешивание продолжают сначала в течение 5 ч при дефлегмир вании, а затем в течение ночи при .комнатной температуре. Реакционную смесь подвергают выпариванию. Оста. ток дважды растворяют в бензоле и п следний каждый раз выпаривают. Полу чАют 85 вес, ч, 4-фтор-2-нитробензо илхлорида в виде остатка. Пример 2. К 231 вес. М раствора азиридина в воде до бавляют 16 вес, ч.кислого карбоната натрия при интенсивном перемешивани и при температуре , Далее через капельницу в течение 45 мин добавля ют раствор, состоящий из 36 вес, ч 4 фторо.-2-метоксибензоилхлорида в 150 вес, ч, трихлорметана при охлаж дении реакционной смеси до 0°С, Пос ле завершения добавления перемешива ие продолжают еще в течение 305 мин, но уже без охлаждения. Водоодный показатель реакционной смеси оводят до 8 путем добавления разбавенного раствора гидроокиси натрия. олученный продукт трижды подвергают экстрагированию в трихлорметане. Соеиненные экстракты три раза промыват водой, сушат, фильтруют и -выпаривают. Получают осадок в количестве 40,5 вес, ч, 1-(4-фтор-2-метоксибензоил)-азиридина, Пример 3« Используя методику, описанную в примере 2, и применяя эквивалентное количество соответствующего арилкарбонилхлорида вместо 4-фторо 2-метоксибензоилхлорида, получают следующие 1(арилкарбонил)-азиридины: 1- (2-окс.ибензоил) -азиридин (как остаток); 1(4-фторо-2-нитробензоил)-азиридин (как остаток); 1-(2-тиенилкарбоннл)-азиридин.(как остаток) и 1-(5-ХЛОро-2-метокси-4-нитробензоил)-азиркдин. Пример 4, Смесь, состоящую из 12,94 вес. ч, этил-(2-бромэтил) карбамата; 13,51 вес. ч. 1,3-дигидро-1(4 пиперидинил)-2Н-бензимидазол 2-она, 10,1 вес, ч. кислого карбоната натрия и 160 вес. ч. этанола подвергают перемешиванию и дефлегмированию в течение ночи. Полученную смесь охлал дают, фильтрукзт и фильтрат выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке, заполненной селикагелем, при этом в качестве элюента применяют смесь, состоящую из трихлорметана, метанола (10%) и сдной капли гидроокиси аммония.Чистые фракции собирают и элюент выпаривают . Получают в виде остатка 4,4 вес.ч, этил-2- 4-(2,З-дигидро-2 Оксо-1Н бензнмидазол-1-ил)-1-пиперидинил -эт илкарбамата. Смесь, состоящую из 0,333 вее.ч, этил--2- 4 (2, 3 Дигидро-2-оксо-1Н-бенза1 1идазол-1-ил)-1-пиперидинил -этилкарбамата, 1,65 вес,ч, 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты и 0,11 вес.ч. воды перемешивают и дефлегмируют в течение 2 ч. Бромистоводородную кислоту и воду выпаривают. Остаток трижды растворяют в бензоле и после каждого раза бензол выпаривают. Маслообразный остаток кристаллизуют из 2-пропанола, Продукт отФильтровывают и перекристаллизовывают из небольшого количества этанола. Получают 0,27 вес, ч. (2-аминоэтил)-4-пиперидинилЗ-1,3-дигидро-2Н-бензамидазол-2-он-дигидробромидас т,пл, 300°С .(разложение). Пример 5. К перемешанной и охлажденной в ледяной бане смеси, состоящей из 87 вес,ч. 2-хлорэтанамингидрохлорида и 300 вес. ч, трихдорметана добавляют 224,2 вес. ч. Ы,Ы-диэтилэтанамина. После окончания добавления еще 300 вес. ч. трихлорметана с помощью капельницы в течение 1 ч 30 мин прикапывают раствор, состоящий из 96 вес. ч, 2-фуранкарбонилхлорида в 300 вес,ч. трихлорметана при температуре менее . После завершения добавления проводят перемешивание в течение ночи при ком натной тег-тературе. Полученную реакционную смесь выливают в воду, и сло разделяются. Водную фазу экстрагируют трихлорметаном. Соединенные органические фазы промывают водой, далее разбавленным раствором хлористоводородной кислоты и снова два раза водой, затем сушат, фильтруют и выпари вают. Полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонке, заполненной силикагелем с исполь зованием в качестве элюента смеси, состоящей из трихлорметана и метанола (2%). Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Получают 95 вес, ч. остатка, представляющего собой N-(2-хлорэтил)-2-фуранкарбокса МИД. . Пример б,К перемешанной и охлажденной смеси, состоящей из 32 вес. ч, гидробромида-2-бромэтанамина в 150 вес, ч. воды добавляют раствор, состоящий из 23,5 вес. ч, 4-фтор-2-нитробензоилхлорида в 54 вес, ч. бензола. При охлаждении до 0-5°С и при интенсивном перемешивании через капельницу добавляют раствор, состоящий из 13 вес. ч. гидро окис.и натрия в 200 вес. ч. воды (экз термическая реакция), После завершения реакции продукт перемешивают еще в течение 2 ч при , Продукт,вы павший в осадок, отфильтровывают, пр мьшают водой и сушат. Получают 30 вес.ч. (выход 93,6%) N-2 (-брсялэтил)-4-фтор-2-нитробензамида. Пример 7. К перемешанному раствору, состоящему из 21 вес, ч. гидроокиси натрия в 75 вес. ч. воды, добавляют 29 в ее. ч, гидрохлорида 2-хлорэтанамида в 75 вес.ч.воды.Полученную смесь перемешивают нагревают до и выдерживают при этой темпе ратуре в течение 10 мин.Поела охлажд ния до добавляют 19 вес,ч,кислог карбоната натрия. при интенсивн перемешивании через капельницу в течение 45 мин добавляют раствор, состоящий из 49 вес. ч, хлорида 2,5-дихлорбензоила в 75 вес. ч. трихлор метана при температуре менее 0°С. После окончания добавления перемешивание продолжают еще в течение 30 ми без охлаждения. Полученную реакционную смесь нагревают до 25°С и ее водородный показатель доводят до рН 8, добавляя разбавленный раствор гидроокиси натрия. Полученный продукт экстрагируют три раза трихлорметаном. Смешанные вместе экстракты трижды промывают во дои,, сушат, фильтруют и-выпаривают, получают остаток 62 вес, ч, J-(2,5-дихлорбензоил)-азиридина, Пример 8, Смесь, состоящую из 72 вес. ч, метил 2-пиридинкарбоксилата и 32 вес. ч, 2-аминоэтанопа;, перемешивают и осторожно дефлегмируют в течение 2ч. Полученную реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт пять раз экстрагируют с помощью трихлорметана. Смешанные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Получают 49 вес. ч, остатка, представляющего собой N-(2-oкcиэтил)-2-пиpидинкap6oкcaмид. К 49 вес. ч.N-(2-оксиэтил)-2-пиридинкарбоксамида прикапывают через капельницу 80 вес.ч, сульфинилхлорида при постоянном интенсивном перемешивании. После окончания добавления перемешивание продолжают сначала в течение 3 ч при дефлегмировании, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре, Избыток сульфинилхлорида выпаривают и остаток вливают в го- . рячий метанол. После охлаяэдения выпавший в осадок продукт отфильтровывают , фильтрат отделяют и тщательно промьшают 2,2-оксибиспропаном, полученная первая фракция в количестве 14 вес, ч, представляет собой N-(2-хлорэтил)-2-пиридинкарбоксамидгидрохлорид. Указанный отдельный фильтрат перемешивают с 2,2 оксибиспропаном. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат. Получают вторую фракцию в количестве 30 вес. ч., представляющую собой Ы-(2-хлорэтил)-2-пиридинкарбокса:.щд гидрохлорид. П р и м э Р 9, Смесь, состоящую . из 5,5 BecJ ч, метил 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилата и 2,4 вес.ч. 2--аминоэтанола перемешивают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают до получения сухого продукта, К остатку два раза добавляют бензол и выпаривание каждый раз проводят до получения сухого продукта. Остаток очищают с помощью хрома тографической колонки,заполненной селикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состоящую из 95 об.ч, трихлорметана и 5 об.ч, метанола. Чистые фракции собирают и Элюент подвергают выпариванию. Остаток загружают в нефтеметр. При соскабливании .продукт отверждается. Его отфильтровывают и сушат. Получают 1,9 вес. ч, N-(2-оксиэтил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида с т. пл. . К перемаианному раствору, состоящему из 40 вес. ч. N-(2-оксиэтил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида в 450 вес, ч, трихлорметана, добавляют одну каплю пиридина. Далее-через капельнип.у добавляют в течение 30 мин 28,2 вес,, ч, сульфинилхлорида (эта реакция в небольшой степени экзотермичиа, и температура повышается от 15 до 25°С). После завершеиил добавления перемешивание продолжают -в те-чение ночи при комнатной температуре Затем реакционную смесь выпаривают и остаток под,верга от очистке на хроматографической колонке, заполненной сёликагелем, в качестве элюента используют смесь, состоящую из 96 об,ч трихлорметана и 4 об,ч„ метанола., Чистые фракции собирают, а элюент вы паривают. Остаток перемешивают в 2,2 --оксибиспропане. Продукт фильтру ют к сутлат. Получают 15 вес,, ч, N-(2 -Клорэтил) -1-метил 1Н-пяррол-2.--ка;обоксамида, Пример 10, Смесь, состоя1яую из 12,94 вес а 4s этил-(2-бромзтил) -карбамата, вес ч, 5-хлор--1 f 3 дигидро 1 (4-пиперидинил)-2Н-бензимидазол-2-ока, 10,08 вес, ч„ кислого карбоната натрия и 160 вес.ч этанола, перемешивают и дефлегмкруют в течение ночи Образовавшийся осадок отфильтровывают и про « 1вают три™ хлорметаном. Фильтрат расслаиваетея Органическую фазу сутат, фильтруют и выпаривают„ Остаток перемешивают в 2 пропаиоде, Непрореагировавший исходный мате риал отфильтровывают и фильтрат очицают на хроматографической колонке, заполненной селикагелем, в качестве элюента используют смесьf состояшую, из 90 об „ч., трихлорметана и 10 I метанола о Чистые фракции собирают и элюент выпариваютS Остаток кристалли зуют из этанола. Продукт фильтруют и сушаТд выход составляет 6,5 вес. ч„ (5 xлop-2,3-дигидpo--2-oкco- lH бeнэимидaэoл-l-ил ) -1 пиперидинил -sтилJ карбамата с т. ши 181, Смесьf состояшую из 6,6 вес, ч этил- 2 4 (,3 дигидро 2 оксо-1Н бензимидазол 1-ил) --1-пиперидинил -этил -карбамата, 60 вес, ч., . 48% -ного водного раствора бромистово дородной кислоты и 4 вес, ч„ воды, перемешивают и дефлегмируют в течение 2 ч 30 мин, После охлаждения продукт, выпавший в осадок, отфильт ровывают. и кристаллизуют из воды.По лучают 5,5 вес,ч„ (2-аминоэтил -4--пиперидинил 5-хлоро 1,3-дигидро 2Н бензимидазол-2 она дигидроброми Да с температурой плавления, превышающейПример 11, Смесь, состоящу из 38 вес, ч„ 1-(фенилметил)-4-пипе ,ридинамина, 40 вес, ч„ 2-хлорнитробензола, 32 вес, ч„ карбоната натри ескольких кристагиюв иодида калия 320 вес,, ч,, диклогексанола перемешвают и дефлегмируют в течение 22 ч, осле охлаждения добавляю-т 300 вес,ч воды,. Органический слой отделяют, разбавляют 300 вес, ч во.ды. Органический слой отделяют, разбавляют 160 вес,ч„ бензолг-,, Затем эту смесь промывают три разе. .50 вес ч„ воды. Органический слой сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и выпаривают-,. Остаток растворяют в смеси, состоящей из 40 BS;C, ч, и 2,2-оксибиспропана и 160 вес„ ч, гексана. После охлаждения до -15°С осадок отфильтровывают, фильтрат отделяют.Осадок перекристаллизовывают из 160 2 2-оксибиспропана и отфильтровывают „ Получают 18,5 вее.ч N- (2 нитрофенил)-I™(фенилметил)4-пиперидинамина с т.пл, 93,4-94, бС, Соединенные маточные растворы раз™ бавляют 2,2-оксибиспропаном и в него вводят сухой Гс13ообразный хлористый водород« Обрагювавшуюся хлористоводородную соль оЗфильтровывают ,3тот продукт про1 5ывают 120 вес,ч. воды и: нерастворившуюси часть сушат. Получают 18 вес,ч,. Ы-(2-.нитрофенил)-1 - (фенилметил) --4-пкперидинси ина. гкдрохлорида с т лтл. 20б 220С (разложение)„ Раствор., состояйшй из 31 вес.ч, N- {2-нитрофенил) -.- {фенилметил)4 Пиперидинамина в 160 вес,ч, тетрагидрофурана,, подвергают гидрогенизации при нормальном х авлении и температуре с 20 вес, ч, катализатора никеля Ренея„ После ввода расчетного количества водорода (3 моля) реакцию з.-идрогенизации прекращают. Катализатор отфильтровывают и раство™ ритель выпаривают из фильтрата.Твердый остаток промывают 160 вес. ч, 2,. 2 -оксибиспропана , Получают 22 вес,ч (фенилметил)-4-пиперидтинил 1 , 2--бензолдиамина с т, пл, 112™113 С, После концентрирования фильтрата до примерно одной четвертой от его первоначального объема получаютвторую порцию (фенилметил) -4-пиперидинил -1,2-бензолдиамина в количестве 2,5 вес, ч, с т. пл. 108 109°С. Смесь, состоящую из 5 вес, ч, N 1- (фенилметил) -4--пипери,динил) -1,2-бе 1золдиамина, 2,35 вес,ч, метил- - (-иминометоксиметил) -карбамата, 5 вес. ч, уксусной кислоты и 75вес,ч, трихлорметана, перемешивают и дефлеггдаруют в течение 48 ч. Реакционную смесь далее выпаривают и осадок погружают в воду. Раствор нейтрализуют раствором гидроокиси аммония. Выпавший в осадок продукт очищают на хроматографической колонке, заполненной селикагелем, используют в качестве элюента смесь, состоящую из 95 об.% трихлорметана и 5 об.% метанола,Чистые фракции собирают и элюент выпари вают. Получают 1,75 вес. ч. метил- (1, 3-дигидро 1) -1-(фенилметил) -4-пиперидинил -2Н-бенз 5мидазол 2 илидeнj-карбамата с т.пл. 169,7°С, Смесь, состоящую из 3,64 вес, ч. метил-{(2,3-дигидро-1)-1(фенилметил)-4-пиперидинил 1Н-бензим1щазол-2-илиден -карбамата, 24 вес.ч, раст вора хлористоводородной кислоты и 40 вес, ч, этаноЯа перемешивают и дефлегмируют в течение ночи. Получен ную реакционную смесь выпаривают, ос таток растворяют в воде. Полученный раствор подщелачивают добавлением концентрированного раствора гидрооки си аммония. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и растворяют в трихлорметане. Раствор cyujax , фильтруют и выпаривают. Получают остаток в количестве 2,1 вес. ч. представляющий собой (фенилметил)-4 пиперидинил -1Н-бензимидазол-2 амин. Смесь, состоящую из 2 вес,ч. (фенилметил)-4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-atvfflHa, 3 вес. ч. ан гидрида уксусной кислоты и 45 вес,ч, метилбензола, перемешивают и дефлегмируют в течение 3ч. Полученную реакционную смесь выпаривают и к остат ку добавляют воду. Далее смесь подще лачивают добавлением концентрированного раствора гидроокиси аммония. Вы павший в осадок продукт отфильтровывают, прогльшают водой и растворяют в трихлорметане. Раствор сушат,фильт руют и выпаривают. Остаток кристалли зуют из 2,2 -оксибиспропана, После сушки получают 0,8 вес. ч. N-((1,3-дигидро-1)-1-(фенилметил)-4-пиперидинил -2Н-бензимидазол-2-илиден -ацетамида с т.пл. 189,2с. Смесь, состоящую из 12 вес ч. N- (1,3-дигидро-1)-1-(фенилметил)-4 .-пиперидинил -2Н-бензимидазол-2-илидeнJ-ацетамида и 120 вес. ч. метанола, подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и комнатной температуре 5 вес. ч. 10%-ного катализатора, представляющего собой палладий, нанесенный на активированный уголь. После ввода расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Оста ток кристаллизуют из смеси, состоя щей из 2,2 -оксибиспропана и 2-пропа нола. Затем продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси эта нола и 2,2 -оксибиспропана. Получают 2,6 вес. ч. N-E1,3-дигидро-1-(4-пипе ридинил )-2Н-бензимидазол-2-илиден1-ацетамида с т. пл. 164,. Пример 12. Смесь, состоящую из 1,68 вес. ч. 1-(4-фторбензоил)-азиридина, 2,5 вес. ч, ;.-(4-фторфенил)1,3,8-триазаспиро(4,5 декан-4-она,, 10,8 вес. ч. бензола и 1,6 вес. ч. метанола, 11ере; 5С1шшают и дефлегмлруют в течение 1ч, 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждают и подкисляют 2-т ропанолом, прелварительно подвергнутым насыщению газообразныг хлористым водородом. Образовавшуюся хлористоводородную соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси, состоящей из В об.ч. этанола и 2 об,ч. воды. Получают 2,4 вес.ч. 4-фторо-№- 2-- 1-(4-фтррфенил) -4-оксо 1,3,8-триазаспиро 4,5 дец 8-ил -этил -бензамида гидрохлорида с т.пл. 279,6°С. Пример 13. Смесь, состоящую из 0,74 вес, ч. 1-бензоилазиридина, 1,16. вас. ч. 1-фенил-1,3,8-триазоспиро 4 ,5 декан-4-она,7, 2 вес. ч. бензола и 0,8 вес. ч. метанола, перемешивают и дефлегмируют в течение 2 ч.. Далее реакционную смесь охлаждают, добавляют 1,1-оксибисзтан и -кипятят в этиладетате. После охлаждения выпавший в осадок продукт отфильтровывают, кристаллизуют из 70%-ного этанола. После в вакууме при 80°С . получают 0,67 вес.ч, (4-оксо-1 фенил-1,3,8 триаспиро 4,5 дец-В-ил)-этил -бензамида с т, пл. 198,4°С, Пример 14. Используя методику, описанную в примере 13 и применяя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают следуюаие соединения в свободной основнсэй форме или в форме присоединенной соли кислоты в результате реакции основания с соответствующей солью (см. табл. 1): Пример 15. Смесь, состоящую из 1,2 вес. ч. N-(2-бромэтил)-2 нитробензамида, 1,15 вес. ч. 1-фенил-1, 3, 8-триазаспиро 4f5 декан-4-она и 45 вес, ч. К,К-диметилформамида, переглеишвают и дефлегмкруют в течение 3ч, а затем продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Ы,Ы-Диметилформамид выпаривают в вакууме при 80°С. Остаток кипятят в смеси с 2-пропаноном и водой, непрореагировавший исходный материал отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до половины его объема и к концентрату добавляют 2-пропанол. Выпавший в осадок продукт отфильтроБывают и сушат. Получают 7 вес.ч. 2-нитро-Ы- 2- (.4-оксо-1-фенил 1, 3, 8-триазаспиро 4,5 дец-8-ил)-этил1бензамида гидробромида с т.пл. 259,. Пример 16. Смесь, состоящую из 6,9 вес. ч. М-(2-хлорэтил)-2-Фуранкарбоксамида, 9,2 вер. ч. 1-фенил-2,3,8-триазаспиро 4,5 декан-4-она, 6.6 частей иодида калия и 135 вес. ч. Ы,К диметилформамида,перемешивают,сначала в течение 3 ч при
дефлегмнровании, а затем в течение ночи при комнатной температуре Ре-акционную смесь выпаривают и остаток помешают в воду. Эту смесь подщелачивают, продукт экстрагируют 4-метил--2 nei TciHOHOM Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колоьше, заполненной селикагелем,, а в качестве элюента используют смесь, состоящую из 96 об.ч, трихлорметана и 4 об,ч, метанола. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Твердый остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат Пол чают 1,9 вес,ч, N 2-(4 оксо-1-фенил 1, :3, 8 триазаспиро 4,)-этил 2--фуранкарбоксамида с т ,пл, 196 , 3°С ,
Пример 17. Используя методику, изложенную в примере 16, получают 2- 1- ( 4-фторметил) ,3;.8 триазаспиро 4 f 5 дец--8-ил Этил -2-фуранкарбоксамидгидрохлоридс t. пл, 254,2С, Этот продукт получают в результате реакции между N-(2-хлорэтил) 2 фуранкарбоксамидом--1 .... ( 4 фторфенил) -1 / 3 , 8 триазаспиро 4,5 дег(ан--4--оном.
Пример 18« Смесь, состоящ и из 4; 4 вес,, ч, N-(2--хлорэтил)-2-пиридинкарбоксамида;. 13,8 в ее. ч, Х-фанкл-1., 3f 8-триаэаспиро 4 , 5 декан--4-она, 3,3 вес.4. иодида калия и 200 вес,ч, 4 лметил-2-пентанола f перемешивают и дефлегмируют в течение 24 ч. Реакционную смесь далее выпаривают и остаток очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем. В качестве злюента яспользуют смесь, состоящую из 98 об,ч. трихлорметана и 2 об„ч, метанола в Очищенные фракции собирают, элюент выпаривают. Остаток превращают з хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Получают 1,1 вее.ч. (4 ОКСО-1-фенил-1,3, 8 триазаспиро 4,5 дец-8-ил)-этил 2-пиридинкарбоксамида гидрата дигидрохлорида ст.пл„ 2 5 О,5 °С,
Пример 19, Смесь, .состоящук из 3,75 вес ч. К-(2-хлорэтил)-1-ме №ил--1Н-пиррол-2-карбоксамида, 5 вес,ч. 1гС4-фторфенил)-1,3,8-триазаапиро 4,5 декан 4-она, 1,7 вес,ч, кислого карбоната натрия,0,1 вес,ч., иодида калия и 160 вес„ч, 4--метил-2-.пентанона, .перемешивают и дефлегГуируют в .течение 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, растворитель выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из 95 об,ч, трихлорметана и 5 об,ч, метанола. Очищенные фракции собираЕОТ и элюент выпаривают. Остаток превра щают в хлористоводородную соль в 2
-пропаиоле и 2,2 -оксибиспропаноле. Полученную соль отфильтровывают и кристаллизуют из метанола. Получают 0,8 частей М-/ 2 {4-фторфенил)-4-ок СО--1,, 3 , б-триазаспиро 4,5 дец-8-ил
-этилу- -метил 1.Н-пиррол 2--карбоксакида г.идрохлсзрида с т, пл. 273,,
Пример 20 Смесь, состоящую из 8 вес. ч„ 4 фторо-2-нитро Н- 2 (4-оксо--1 фенил-1,3,8-триазаспиро
4 , 5 дец-8-ил) --этил --бензамида,
40 вес. ч. метанола и 90 вес.ч, тетрагидрофурана, гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 3 вес, ч. ка. тализатора - никеля Ренея (нике.пь - обработанный щелочью сплав никеля с алюминием)„ После ввода расчетного .ко.л;гчестЕа .водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат вы.паривают, Ост.аток превращают в хло0 ристоводороднзю соль в 2 пропанолеб Соль отфильтровывают к кристаллизуют из этанола. Получают 1 вес. ч, 2-амиио--4-фторо--М 2г {4 оксо-1-фенил-1,3, 8-триазаспиро 4,5 дец-8 ил)-этил 5 -бечзгглид гидрата гидрохлорида с г, пл, 167f3°C,.
Пример 21, Смесь, состоящую из 8 вес ч, 4--фтор-1 -- 2 (4-фТ9рфе НИЛ) -4-ОКСО--1 f 3 , 8-триазаспиро 4,5
0 Д9п,8 ил --этил -2 нитробензамид гидрохлорида, .120 вес, ч, метанола и 2.5 вес. ч, .воды, подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и комнатной те.мпературе в присутствии
5 5 вес, ч, катализатора - никеля Ренея, После ввода расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из метанола. Продукт
Q отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1 вес,ч, 2-aMHHo-4-4f)Top-N- 2- 1- (4-фторфенил) 4 оксо-1,3 f8-триазаспиро 4,5 дец-8-ил --этил| бензамид .гидрата гидрохло«; рида с т.пл, 223,, 5 С,
П р м м е р 22 г Смесь, состоящую из 6 Бес,ч„ 5-хлоро 2-метокси-4-нитPO-N- 2(4-оксо-1 фенил-1,3,8-триазаС пиро 4,5 дец-8-ил) -этил -бензамида в 0 150 вес. ч, уксусной кислоты, гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре с использованием 1 вес, ч, ката.лизатора - никеля Ренея. После ввода расчетного количе55 ртва водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат подвергают выпариванию. Остаток помещают в воду и эту смесь подщелачивают. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и дважды подвергают кристаллизации из
этанола. Получают 1,7 вес.ч, 4-амино 5-хлоро-2 -метокси-ы-- 2- (4гоксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 дец-8-ил)-этил -бензадшда с т, пл.
65 247И°С,
Пример 23, Используя методику, описанную в примере 22 и применяя 5-хлоро-М- (4-фтррфенил) 4-оксо-., 3 , 8-триазаспиро ( 4 , 5 дец-8-ил -этил|-2-метокси-4 нитробекзамидв качестве исходного материала, после превращения полученного продукта в хлористоводородную соль получают 4-амино-5-хлоро-Ы- ;- 1- (4-фтррфенил) -4-ОКСО-1,3,8 триазаспиро 4,5 дец-8-ил -BTHJiJ -2 метоксибензамид гидрохлорид с т, пл. 239,8°С.
Пример 24, Смесь, состоящую из 9 вес, ч. (4-фторфенил)-4-ОКСО-1, 3 ,8-триазаспиро{ 4, 5 дец-8-ил -этил7-2-нитробензамида гидрохлорида в 130 .вес. ч, уксусной кислоты, подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 вес. ч. 10%-ного катализатора - палладия, нанесенного на активированный уголь. После ввода расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток загружают в воду и смесь подвергают подиелачинаннго гидроокисью аммония. Затем продукт дважды экстрагируют трихлорметаном. Соединбзнные вместе экстракты дважды промывают водой, сушат, .фильтруют и выпаривают. Твердый остаток кипятят в 2-пропаколе и фильтруют. Продукт кристаллизуют из фильтрата, далее отфильтровывают PI cjiiJaT в вакууме. Получают 5 вес. ч. 2-амино-К- 2- 1-(4-Фторфенил) 4--оксо-1,3 ,8 триазаспиро 4,51дец-8-ил -этил -бензамида с т. пл. 194,,
Пример 25. Смесь, состоящую из 9 вес, ч. 2-амино-4-фторо-Ы- 2- . - 1-{4 фторфенил)-4-оксо-1,3,8-триаэаспиро 4, 5 дец-в-ил -этил -6ензамида, 8,5 вес. ч, ангидрида.уксусной кислоты и 85 вес. ч, воды, перемешивают в течение 30 мин в водяной бане при температуре примерно 80°С, Реакционную смесь оххшждают и подщелачивают гидроокисью аммония. Полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Водную фазу отделяют и экстрагируют трихлорметаном. Смешанные вместе органические фазы три раза промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. СХзтаток отфильтровывают и сушат. Получают 5,2 вес. ч. 2-(ацетиламино)-4-фтор-Ы- 2- 1-(4-фторфенил)-4-оксо-1, 3,8-триазаспиро 4, 5 дец-8-ил J-STHJ-бензамида с т. пл. 196,1°С.
Пример26. Смесь, состоящую из 1,68 вес, ч, 1-(4-фтopбeнзoил)-aзи идинa, 2,53 вес. ч. 5-хлоро-1,3-дигидро-1-(4-пиперидинил)-2Н-бензимидазол-2-она, 10,8 вес, ч. бензола и 1,6 вес, ч. метанола, перемешивают и дефлегмируют в течение 1 ч. 30 мин. -Выпавший в осадок продукт отсасывают и промывают 2-пропаноном. Продукт кристаллизуют из 2-пропанола, Получают после сушки 2,47 вес.ч. 4-(5-хлоро-2,3-длгидро-2-оксО 1Н-бензимидазол-1 ил) -1-пи 1ер11Д11пил -этилЗ-4-фторбензамида с т, пл. 239,.
Пример 27. Используя методику, описанную в примере 26, а также эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают следующие соединения либо в основной форме, либо в форме присоеди0ненных солей кислот в результате реакции мэжду свободным основанием и соответствуюг.цеП кислотой (см, табл.2) t
И р и мер 28. Используют методику, описанную в примере 26,. в ре5зультате которой вследствие реакции между {1-азиридинил)-(4-фторфенил)-метанолом м N- 1,3-дигидро-1--(4 пиперидинил) -2H-бeнзи 1IIдaзoл-2 -илиден -ацетамидом получс.;ог -ацетилим гно) -2 ,5-дигидро-1Н-бензи- , мидазол 1-ил1-1--пиперкдинил -этил.}-4-фторбензамид с г,пл, 216,9°С.
Пример 29. Смесь, состоящую из 1,5 вес.ч. М-(2-брО этил)-2-нитро5бeнзaмliдa, 1,55 вес. ч. 5-хлор-1,3-дигидро-1- (4--пиперид1 Нил)-2Н-бензи- мидазол-2-она и 27 вее.ч. Н,К-диметилформамица, перемепизают и дефлагмируют в течение 5 ч. Затем реакци0онную смесь випаривйют и м:1слообразный остаток кристаллизуют из этанола . Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 2,2 вес. ч. (67% от теоретического выхода) N-|2-{4-(5-хлоро5-2, 3-дигвдpo-2-oкco-lП-бeнзa 1Идaзoл -1-ил)-1-пиперидиннл -этилЗ-2-нитробензамида гидробромида полугидрата с т. пл. 273,2°С,
Пример 30. Смесь, состоящую из 8,7 вес, ч, 4-фторо-Ы-J2- 4-(2,30-дигидрО 2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил) -1 пипер11динил} -этил -2-нитробензамида и 120 вес. ч. метанола, гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре с двумя час5тями каталгдзатора - никеля Ренея. Пос- ле ввода расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси, состоящей из метано0ла и 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушах. Получают 4,5 вес.ч. 2-амино-Н-I2- 4-(2,З-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил -этил}-фторбензамид с т.пл.
5 229,З-С.
Пример 31, Используют мето.дику, описанную в примере 30. в результате гидрогенизации N-j2- 4-(5-хлор-2,З-дигидро-2-оксо-1Н-бен з ими0дазол-1-ил)-1-пиперидинил -этилЗ-4-фтор-2-нитробензамида и превращения продукта этой реакции с помощью хлористоводородной кислоты в хлористоводородную соль получают 25-амино-М-|2- 4-(5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1П бензамидазол-1-ил) -1 пи-перидинил -этил|--4-фторбеизамид гидрохлорид полугидрат с т, пл. 250Ч П р и м е р 32 в Смесь, состоящую из 16 вес. ч, N {2-- 4-(5-ХЛОРО-2, 3 -дигидро-2--оксо-г1М-бензимидазол-1-ил) -1 пиперидинил -этил |-2 нитробе Н замида в 90 веСв ч, тетрагидрофурана и 40 весч ч, метанола, гидрогенизируют при нормальном давлении и ком натной температура с 3 вес, ч. катализатора - никеля Ренея. После ввода расчетного количества водорода к реакционной смеси добавляют раствор метанола, предварительно насыщенного газообразным аммиаком. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток вводят в подкисленную во ду и смесь два раза промывают трихлорметаном. Далее водную фазу отделяют и подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрр я. Получен ный продукт два раза экстрагируют трихлорметаном. Соединенные вместе экстракты три раза промывают водой, сушат г фильтруют и выпаривают. Остаток растирают с 2,2-оксибиспропаном Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из смеси, состоящей из этанола и незначительного количества воды. Получают 2 вес, ч„ 2-амино-М-12- 4 (5--ХЛОРО-2, 3-дигидро-2-оксо 111 бензимИдазол-1-ил)-1 пиперидинил -этил -бензамида с т, пл. 22б,8°С« Пример 33, Используя методику описанную в примере 32;, из соответствующих нитросоединений получс ют следующие соединения: 4-амино Н- |2 4 (2 , 3--дигидро-2-ок со-1Н-бензимидазол 1--ил) .1-пиперидинил)-этил -2-метоксибензамид гидрат с т,пл. 220,6°С; 2-atvaiHo N- 2- 4- (2,3-дигидро-2-оксо 1Н бензимидазол 1 ил)1-пипери динил -этил -бензамид полугидрат с т„ пл, 219,2°С„ Пример 34« Смесь, состоящую из 4,2 вес.ч, 5-хлоро-Ы-|2- 4-(2,3-д,игидро-2-оксо- 1Н-бензимидазол-1 ил) -1-пиперидинил гэтиЯ -2-метокси -4 нитробензамида в 150 вес,ч. уксу ной кислоты подвергают гидрогениза ции при нормальной давлении и комна ной температуры с 1 вес, ч, катализ тора - никеля Ренея„ После ввода ра четного количества водорода катализ тор отфильтровывают и фильтрат выпа ривают. Затем к остатку добавляют в ду и смесь подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия. Вы павший в осадок продукт отфильтровы вают и кристаллизуют из метанола. П лученный продукт отфильтровывают (фильтрат отделяют для последующей обработки) и сушат. Выход первой фракции составляет 0,8 вес.ч. 4-ами но-5-хлоро-Ы-|2 4-(2,З-дигидро-2оксо--1Н--бензимидазол-1 ил) -1-пипериинилj-этил -2-метоксибензамида с „ пл. 230,1°С. Указанный фильтрат подвергают конентркрованиЮ; Вторую фракцию отильтровывают, получают 1., 6 вес.ч --амиЕ1о-5 Х.лор-Ы--{ 2- 4- (2 , З-дигидро-2-оксо-1Н бен3имидазол-1 -ил) -1 -пипеидинил J -этил -2 метоксибензаг ида с , пл. 232,5°С. П р и м ер 35, Смесь, состоящую з .1,68 вес„ч 1 (4--фторбензоил)азиридина, 2,16 вес.ч. 1,З-дигидро1- (3, б-дигидрО 1 -2Н--пиридинил) -2Н-бензимндазол-2-онаj 10,8 вес.ч, бензола н 1,6 вес „ч, М .гтанолау перемеивают и дефлегмируют в течение 1ч 30 |4ин« После охлаждения выпавший в осадок продукт отфильтровывают,прог-лывают 2-пропанолом и кристаллизуют из этанола. Получают 1,76 вес.ч, N -|2- 4-- (2 , 3-дигидро-2 оксо-1н-бензими,цазол-1 ил) -3, б-дигидро 1-2Н-пирид.нил ЭТИЛ у-4--фторбензамида с т„пл, 202,. Пример 36, Смесь, состоящую из 1,68 вес, ч, 1-(4-фторбензоил) -азиридина 3,07 вес „ ч. 3 ,3-дигиг, 2-оксо 3 - (4-пиперидинил) -1Н-бензи14идаяол-.-пропан1-1трил гидрохлорида, 1,-65 вес, ч, NfN-диэтилэтанамина, 10/8 вес.ч бензола и 1,6 вес, ч. метанола иеремешт-шают и дефлегмируют 3 течение 1 ч., 30 мин. Затем реак идонную смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт экстрагируют в трихлррметане. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2--пропанола„ Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропаиола„ Получают 1 вес,, ч, N- {р- (2-цианоэтил)-2,З-дигидро-2-оксо 1Н-бензимидазол-1-ил -1-пиперидинил -этил - Фторбензамида с т.пл, 172,, 2°С, П р и м ер 37. Смесь, состоягвдао из 5,6 вес. ч„ М-(2-хлорзтил)-1-ме-тил 1Н--пиррол 2-карбоксамида, 6,52 вес, ч, 1,3-дигидро-1-(4-пиперидикил) -2Н,бензимидазол-2-она, 2,52 вес,ч, кислого карбоната натрия Ofl вес. ч, иодида калия и 240 вес.ч, .4 Метил-2 пентанона, перемешивают и дефлегмируют в течение 62 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента 95 об,ч, метанола. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в этаноле, 2 пропаиоле и 2,2 -оксибиспропане.Соль отфильтровывают и кристаллизуют из Ьмеси, состоящей из этанола и 2,2-оксибиспропана. Получают 0,6 вес.ч, (2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-1 пипер1щинил -этил -1-метил-1И пкррол 2-карбоксамидагидрохлорида г идрата с т.пл, 237 ,
Пример 38, Используя методику, описанную в примере 37, в результате реакции между Ы-(2-хлорэтил)-3 пиридинкарбоксиамидом гидрохлорида и 1, 3-дигидро 1-(4-пипepидинил)-2H-бeнзимидaзoл-2-oнoм получают Ы-|2- 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил -этил| -3-пиридинкарбоксамид дигидрохлорид гидрат с т .пл, 214,1°С.
В результате реакции между N-(2-бромэтил)-4-фторо-2-нитробензамидом и 5-ХЛОРО-1,З-дигидро-1-(4-пиперидикил)-2Н-бензамидазол-2-оном получают N- |2-(4-(5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо 1Н-бенз мидазол-1 ил) 1-пипериди нил -этил 4-фторо-2-нитробензамид.
Пример 39. Смесь, состоящую из 16 вес, ч, N-(2-бромэтил)-4-фторо-2-нитробензамида, 12,6 веСеЧ, 5-хлоро-1,З-дигидро-1-(4-пиперидинил)-2Н-бензамидазол-2-она и 216 вес,ч. Ы,Ы-диметилфогмамида перемешивают и дефлегмируют в течение 3 ч. Затем ди метилформамид выпаривают и остаток очищают на хроматографической колонке, заполненной селикагелем, с использовалием в качестве элюента смеси, состоящей из .ч, трихлорметана и 5 об „ч, метанола, Очищенньле фракции собирают, элюент выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в 2-пропаноле и 2-пропаноле. Образовавшуюся соль отфильтровывают и кристаллизуют из Метанола. Получают 1,5 вес,ч, N-|2- 4-(5-хлоро-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензамидазол-1-ил)-1-пиперидинил -этилJ-4-фтор-2-нитробензамида гидрохлорида с т, пл, 276,8°С,
Пример 40. Смесь, состоящую из 2,2 вес. ч. ы-(2-хлорэтил)2 пиридиИкарбоксамида гидрохлорида, 6,6 вес, ч, 1,3 дигидро-1-{4-пиперидинил) -2Н-бензамидазол-2-она, 1,66 вес, ч..иодида калия и 12Овес.ч 4-метил-2-пентанона, перемешивают и дефлегмируют в течение ночи. После охлаждения выпавший в осадок продукт отфильтровывают -и растворяют в воде. Раствор подщелачивают карбонатом натрия и продукт три раза экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Смешанные вместе экстракты промывают водой, сушат фильтруют и выпаривают. Остаток очищют на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состоящую из 95 об.ч, трихлорметана и 6 об.ч. метанола. Очищенные фракции собирают элгоент выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль (гидрохлорид) в 2-пропаноне и 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси, состоящей из этанола и
/;,.- -оксиоиспропана, нахолпщихсп в объемном соотноцении 1:1. Получают 2 вес. ч. N-|2 4-( 2 , 3-Д г;лрО 2-оксо-1Н-бензимид;азол-1-ил ; - .1 -г:и.перг1динил -этил 2-ипридиикариС Сч ;Г. дигидрохлортита детидрата г г.. i;i. 165, 7 С.
При м е р 41, Испольэ Я методику, описанную в примере 40, и применяя в качестве растворителя Ы,Ы-Д1 метнлформамид, Б результате peaKiuiH
0 между N- { 2-хлорэтил) -2--фураИ(арбоксамидом и 1f3 дигидро-1-(-пиперидинил)-2Н-бензамидазол-2-сном получают N- (2,3-дигидро-2-оксо-1И-бензимидазол-1-ил)-1 пиперидинил -этилJ5-2-фуранкарбоксамид с т.пл, 231,. Пример 42. Смесь, состоящую из 1 вес. ч. 2-a.MHHo-2-N-|2-; 4 (2 , 3-дигидро-- 2-оксо 1Н-бензиь И7;азо.г -1-ил)-1-пиперидинил -этил) 4-фтор6ен0замида, 1 йес, ч, ангидрида уксусной кислоты и 35 вес. ч. воды, перемешивают в течение 30 умн в водяной бане при 80-90°С Полученную реакционную смесь охлаждают и подщела ивают раст5вором гидроокиси ам Ю11:;я. Продукт экстрагируют триклорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.
Остаток подвергают кристаллизации из 4-метил-2-пептакона. Получают про0дукт, который отфильтровывают и сушат. Выход составляет 0,5 вес, ч, 2-ацетил,ами11о- (2- 4-- (2 , З-дигидро-2-оксо-1Н-бензимтшазол-1-ил)-l-nnneридинил -этил -4-фторбензамида с
5 т, пл. ,210° С,
Пример 43. Применяя методику, изложенную в примере 42, и используя в качестве исходного соединения 2-aминo-N- (5-хлоро-2,3-ди0гидро-2 ОКСо-1П-бэизамидаэол-1-ил) 1-пиперидинил -этил 4-фторбензамид, получают 2- (ацетиламино) -N- S2-- 4- (5-хлоро-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-1 Пиперидипил -этил -4-фторобензамид с т. пл. 196,,
5
Пример 44. Смесь, состоящую из 1,68 вес, ч. 4-фторбенэоилхлорида, 4,22 вес. ч. (2-аминозтил)-4-пиперидинил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он гидробромида,4,83. вее,ч. карбоната калия и 18 вес. ч, N,N-диметилформамида, перемешивают в течение ночи при 90°С. Затем реакционную
смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат промывают небольшим количеством N,N-диметилформамида. Затем К,Ы-диметилформамид удаляют в вакууме и к остатку добавляют воду. Полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кру сталлизуют из 2-пропанола. Получают 2,5 вес, ч. N-{2- 4-(2,3-дигидро-2 оксо 1И-бе зимидазап-1-ил)-1 пиперидинил -этил -4-фторбензамида с т. пл. 231°С. Пример 45. Смесь, состоящую из 0,74 вес. ч, 1-(бенэоилО-азиридина, 1,06 вес. ч, 4-(клорфенил) ридинола, 5,4 вес, ч, бензола и 0,4 вес, ч, метанрл а, перемешивают и ;ефлеп-4ируют в те чение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают и по ле добавления 1 Д;-рксибисэтана продукт выпадает в осадок. После перемещения в течение 1,5 мин продукт отфильтровывают и сушат. Получают 1,1 вес, ч. N-j2 4 ;4- xлopфeнил)4 -Oкcи-l-пипepидийил -этил -бенэамида с :т. пл. 169°С. Пример 46 Применяя методи,ку, изложенную в примере 45, н используя, эквивалентные количества соответствующих исходнта материалов-, -, получают следующиб соедиюния как в свободной основной форме, тах и в форме присоединенных Ьолей кислот после обработки осншзаиик соответствующей кислотой (см, табл. 3). П р и м е р 47. CMS ;тслш,ую из 5,8 вес, ч, 2-амино-Ы-| 2-- 4-( 4 Хлорфенил) -4-оксм- 1-пз;перР1Динил --этил 4 фторбенэамида ,- 5,5 вес,ч, уксуснокислого ангидрида и 55 вес.ч,, перемешивают и нагревают в те чание 30 мин в водяной бане при 80°С Затем реакционную смесь охлаждают и подщелачивают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют трихлорметаном, Да;лее водную фазу отделяют и экстра™ трихлорметаноМс Соедкненные вместе органические фазы три раза промывают водой, сугаат, фильтруют и выпаривают о Маслообразный продукт кристаллизуют из 4-метил 2 пентанона Продукт отфильтровывают и сушат Получают 4,5 вес, ч, 2-(ацетиламино)-N- 2- 4 (4 Хлорфенил) 4-окси-1-Г1ИПа ридинил -этил -4 фторобензам11да с т, пл. 175,1°С. Пример 48, Смесь, состоящую из 10,6 вес. ч, N-(2-брОмэтил)-2-н:ит робензамида, 9,2 частей й-( + ) З-(4-хлорфенил)-3:-метил-4-пиперидинола и 270 вес, ч. Ы;.И-диметилформамида, пе ремешивают и дефлегмируют в течение 4 ч. Далее реакционную смесь выпари вают до получения сухого продукта. Остаток очищают на хроматографической колонке, заполненной селикагел1зм . а в качестве элюента используют смес состоящую из 95 об.ч. трихлорметана и 5 об.ч« метанола. Далее очищенные фракции собирают и элюент выпариваю Остаток превращают в хлористоводорсз ную соль в 2-пропаноле. Полученную соль фильтруют и кристаллизуют из смеси, состоящей из этанола и 2,2 -оксибиспропана, находящихся в объе ном соотношении 1:1, Полученный про дукт отфильтровывают и сушат в тече ,ние ночи при 60°С, выход составляет 4.5 вес, ч. А-( ± )-N-|2- 4-(4 хлоренил) -4 окси-3-метил-1-пиперид ил -этилj-2-нитробензамида гидрохлоида с Тс пл. 2 2 8 С , Пример 4$, Используя методиу, описанную в примере 48, получают результате реакции между М-(2-бромтил)-4-фтор-2-нитробензамидом и А{ ± ) -4- ( 4--хлорфенил) -З-метил-4-пипеидинолом продукт, представляющий соой А- ( ± ) N- j 2- ( 4-хлорфенил) -4-ок и-3--метил-1--пиперидинил -этил -4-фторо-2-нитробензамид гидрохлорид. Пример 50, Смесь, состояьоую из 2/8 вес, ч/ А-( ± )N-|2- 4-(4-xлopфeнил) -4 окси 3-метил-1-пиперидинил ЭТИЛ 5--4-фторо-2-нитробенэамидгг гидрохлорида з 160 вес ч. метанола, подвергают гидрогенизации при HopMajTbuo давлении и ком штной темпера1уре з присугствии 2 вес,ч. катализатора никеля Рунся, После ввода расчетмого количества водорода катйлизатЪр отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в 2-пропанола и 2-пропаноне. Соль отфильтровывают и кристал, из 3-пропанола, Получают I пес. ч. Л-(.t)-2-амино Ы- 12- 4- (4-хлорфени.а ) 4-окси-3-метил- J.-пи перидии ил 1 --этмл J-4 фтopбeнзaмидf дигтхдроклорпда 2-г1ропанолята с т, iTJb 185С, П р :и м (J р 51, Используя методику, изложенную в примере 50, в результате гидрогенизации A-(±)-K-j2„- 4- (4-хлорфенил) ---З-окси-З-метил- --пиперидип;ал -этил-,-2-нитробензамида получают А.- ( -j; ) 2-амино-Ы- 2- 4- (4 Х7юрфенил) --4-окси-3-метил-1-пиперидинил -этил -бензамид дигидрохлорид с т. шт, 190,5С, П р и м ер 52, Смесь, состоящую из 3,5 вес,, ч. N {2- 4-{4-хлорфенил) 47ОКси-1-пиперидинил эткл| 2-нитро бенэамида г щрохлорид 1, 90 вес, ч, тетрагкдрофурана и 40 вес, ч« метанола, подвергают гидрогенизации при нормальном дазлвЕПси и комнатной температуре в присутствии 0,2 вес. ч, каталитической двуокиси платины. После ввода расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, Полученный остаток превращают в хлористоводородную соль в 2-пропаноле и 2,2-оксибиспропане, Соль отфильтровывают и сушат„ Получают 2,6 вес, ч. 2-амино-М-|2 4-(4-хлорфенил)-4-окси-1-пипериди™ нил -этилj-бензамида дигидрохлорида полугидрата с т, пл. 196,7°С, Пример 53. Смесь, состоящую из 4,5 вес„ ч. Ы-|2-- 4 ( 4-хлорфенил)-4-окси-1-пиперидинил -этил -4-фто- .. ро-2-нитробензамида 40 вес. ч, метанола и 90 ВВС, ч, тетрагидрофурана, подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и комнатной темпера-. туре в присутствии 2 вес. ч. катали затора - никеля Ренея. После ввода расчетного количества водорода ката лизатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль (гидрохлори в 2-пропаноле, соль отфильтровывают и сушат. Получают 2 вес, ч. 2-амино -N- (4-хлорфенил)-4-окси-1-пип ридинил этил -4 фторбензамида диги рохлорида с т, пл. 210,7°С. Пример 54. Используя метод ку, описанную в примере 12, и приме няя эквивалентные количества соотве ствующих исходных материалов, получа ют следующие соединения в виде хлор товодородной соли {гидрохлорида): N- (4-хлорфенил)-4-оксо-1, 3,8-триазаспиро 4,5 дец-8-ил этил|-4-фтopбeнэaмид;N- (4-хлорфенил)-4-оксо-1, 3,8-триазаспиро 4,5 дец-8-ил -этил -бензамидN-J2- 1-(4-бромфенил)-4,4-оксо-1,3,8-триазаспиро 4,5)дец-В-ил этил -4-фторбензамид;2-хлоро-Ы- 2-{1-(4-хлорфенил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро 4,5 дец-8-ил)-этил -4-фторбензамид; 2-амино-Ы- |2- 1- (4-хлорфен-ил) -4-оксо-1,3,8-триазаспиро 4,5 дец-8-ил -этил -4-фторбензамид; 2-амино-Ы- (4-бромФенил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро 4,5 дец-8-ил|-этилз-4-фторбензамид, Пример 55, Используя методику, описанную в примере 26, и применяя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают следующие соединения, характеризуемые формулой 1: (5-бромо-2,З-дигидро-2-оксо-1Н-б.ензамидазол-1-ил,) -1-пипери динил -этил -4-фторбензамид п Ar-c-NH-снгN |2- 4- (2 , 3-дигидрс Г5-мстил-2-OKCo-lH-6eH3HMH;T;a3OJ:- 1 -ил) --1 -пиперидинил 1-этил -фторбем.зам .Д; N 2 4- (5 , б-дигидрс-2 , З-дяпьцро 2-оксо- 1Н-бе11з; мидазол- -1-nvmeридиннл -этил -4-фторбен заг-.яд; 2-клоро-М-52- 4- {5 , ii-z-.x.nopo-2 , 3 -дигидро-2 оксо-1Н-бенз.м;;.пг13ол-1 нл) 1-пиперидинил -STHJJ - 4-фторбеиэ амид; 2 амино-М- (5-бромо-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил -этил -4-ФторОенэамид2-aминo 5- , 6-дигидро-4)- (2,3-,дигидро-2-оксо-1К-бенэим:,цазол 1 -ил)-1-2Н-пиридинил)-этил V4-Фторбензамид;2-xлop-N- , (3,6 дигиддро-4) - (2, 3-дигидро-2-оксо-1Н--бензимидазол-1-ил)1-2П пиридинил -этил -4-фторбензамид;N- 2- 4- (5-хлоре-2 , 3-ЛИГИЛРО--2-ОКсо-1Н-бензимидаз ол-1-ил)-1 -2 И-пиридин -этил -4-фторбензами,д. Пример 56. 11спользуя методику, изложенную в примере 45, и применяя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, дополнительно получают следующие соединения:N- {{2- 4- 4-хлор-З-(трифторметил)фенил -4-окси-.1-пиперидиг1ил этил55 -4-фторбензамид; 2-амино- (2- 4- 4-хлоро-З-(трифторетил)-фенил -4-окси-1-пиперидинил этил -4-фторбензамид;3-хлор- 4- 4-хлоро-З-(трнфторетил) -фенил -4-окс1 -1-пиперндинил1этил -4-фторбензамид; N- {2- 4- (4-брОМфенил) --4-окси-.-пиеридинил -этил -4-фторбензамид;2-амино-Ы- 2- 4- (4-бромфенил )-4-oкcи-l-пипepидинил -этил -4-фторбенамид, Таблица 1 OCJ
Продолжение табл.1
Т а б л и ц а 2
О
Аг-с-ш-снг-снг-н VV
Таблица 3
ОН
Лг X/
Е.
Формула изобретения
1, Способ получения производных арцлкарбоксамидов общей формулы
О Н
б i
А,
--e Nгде fir -арильный радикал, выбранный КЗ группы, включающей в себя фенил, 2--9амеиеняый фекнл 2 тиенил, 4-за)мещенный фенил, 2,4-дизамеиенны 1 фенилI указанный замещенный фенил представляет собой eHroif имеющий за;мастители, независимо выбранные из группы, включающей в себя галоген. низший алкил, низший алкокси, нитро,
окси, амино; N А радикал - элемент,
выбранный из группы, содержащей;
радикал, характеризуемый формулой
/-V У-NH
в которой R выбран, из группы,включающей в себяводород, галоид;
радикал, характеризуемый формулой
где R и каждый независимо выбраны из группы, включающей в себя водород, галоид, низший алкил и трифторметил; в указанной формуле пунк тирная линия означает, что двойная связь между третьим и четвертым углеродными атомами пиперидиновых ядер является необязательной;
радикал, характеризуемый формулой
в которой R выбран из группы, включающей в себя водород и галоген, R выбран из группы, состоящей из водорода и трифторметила,
или их солей
отличающийся тем, что соединение общей формулы
Пон
II I Ar-C-N-(CH2)-CH2-
где X - галоген, метилсульфонилокси- или 4-метилфениясульфонилоксигруппы,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ijj
в среде органического растворителя нецелевой продукт выделяют или переводят в соль, или выделяют в виде стереохимических или оптически активных изомерных форм.
2,Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют низший спирт, ароматический углеводород, кетон, простой эфир,. Ы,К-диметилформамид, нитробензол, Ы,М-диметилацетамид.
Источники информации, принятые-во внимание при экспертизе
