Способ получения производных пиперидиндиона-2,6 или их солей Советский патент 1987 года по МПК C07D401/04 

1

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений пиперидинового ряда, а именно производных пиперидйндиона-2,6 общей формулы

СН(

Нагревают с дефлегматором в течегде R, , Rj. и Rj - водород или метил;

R4 - водород или С,-С4-алкил, или 5 ние 2 ч смесь 22,7 г ранее полученRJ и R BMecTe - группа - (СН,.,)-, или их солей, которые обладают айти- аритмическим действием и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых химических соединений пиперидинового ряда, которые обладают ценными фармакологическими свойствами..,

Пример 1. 5(8)-Метил-3(е)-. -(2-диизопропиламиноэтил)3(а)-(2- -пиридил)-2,6-пиперидиндион дихлоргидрат (1а) .

а)4-Диизопропиламин-2-(2-пири- дил)-бу тиронитриа|.

Смешивают 80 г 2 -гшридилацетонит- рила, 8,8 г 1-хлор-2-диизопропиламино- этана и 2,7 г хлористого бензилтри- этиламмония. Поддерживая температуру ниже 35°С, добавляют постепенно 350 мл .водного раствора 50%-нбго гид- роксида натрия.

Смесь греют при 35 С в течение 5 ч. После охлаждения добавляют воду и экстрагируют эфиром. Разделяют органическую фазу, сушат над сульфатом, натрия, затем выпаривают растворитель досуха.

Перегонкой остатка получают желтую жццкость (94 г); т. кип. 132 - 134°С/0,6 мм.

б)2-(2-Диизопропиламиноэтил)-4-метил-2-(2-пиридил)-пентандинитрил.

В раствор 17,3 г нитрила, подученного ранее в 70 мл тетрагидрофу- рана, добавляют 3,2 мл 40%-ного раствора гидроксида бензилтриметилам- мония в метаноле. Добавляют по каплям раствор 5,2 г метакрилонитрила в 35 мл тетрагидрофурана и затем оставляют перемешивать 1 ч.

Выпаривают растворитель досуха и снова добавляют в остаток воду и

136 мл соляной кис- и 136 мл уксусной

ного динитрила, лоты (d 1,19) кислоты.

Выпаривают досуха в вакууме и

20 вновь добавляют к остатку немного воды. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют три раза с хлороформом. Объединяют органические 3i cтракты, сушат над

25 сульфатом натрия и выпаривают растворитель досуха.

Получают 16 г чистого продукта, состоящего из смеси двух диастерео- изомеров. Хроматографируют на колонк

30 с окисью алюминия . .Промывая смесью этилацетат-пентана (3:7), получают сначала один из диacтeIJeoмepoв чистым (5,35 г).

1 .

35 Изучение ЯМР-спектра продукта показывает, что в этом диастереомере метил в -положении 5 и группа (2-диизопропиламиноэтил)- в положении 3 экваториальны, тогда как группа 2 пи

40 ридилаксиальна.

Дихлоргидрат.

Растворяют 5,02 г указанного чис- .того диастереомера в 50 мл абсолютно 45 го этанола и прибавляют 3,07 г соляной кислоты (d 1,19), растворенной в 50 мл абсо.шотного этанола. Выпаривают растворитель и добавляют в остаток ацетон. Дихлоргидрат кристалли 50 зуется в форма бесцветных кристаллов Просушивают и моют небольшим количеством ацетона. Бес 6,26 г, т.пл.. 157-160 С. Дихлоргидрат кристаллизуется с 1 молекулой воды. 55 Пример 2. 3-(.-Диизопропил- аминоэтил)-3-(2-пиридил)-2,6-пиперидиндион (16) .

а) 2-Диизопропиламино-2-(2-пиридил) -пентандинитрид.

3332372

эфир. Отделяют эфирную фазу и вновь экстрагируют водную фазу с эфиром. Объединяют эфирные экстракты, проьа - вают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпар1ивают растворитель до- суха.

Получают желто-оранжевую жидкость (22,7 г), дрименяемую в данном виде 10 для дальнейших операций,

в) 5(е)-Метил-3(е)-(2-диизопропил- аминоэтил)-3(а)-(2-пиридил)-2,6-пи- перидиндион дихлоргидрат.

Нагревают с дефлегматором в тече

ние 2 ч смесь 22,7 г ранее получен136 мл соляной кис- и 136 мл уксусной

ного динитрила, лоты (d 1,19) кислоты.

Выпаривают досуха в вакууме и

вновь добавляют к остатку немного воды. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют три раза с хлороформом. Объединяют органические 3i cтракты, сушат над

сульфатом натрия и выпаривают растворитель досуха.

Получают 16 г чистого продукта, состоящего из смеси двух диастерео- изомеров. Хроматографируют на колонке

с окисью алюминия . .Промывая смесью этилацетат-пентана (3:7), получают сначала один из диacтeIJeoмepoв чистым (5,35 г).

1 .

Изучение ЯМР-спектра продукта показывает, что в этом диастереомере метил в -положении 5 и группа (2-диизопропиламиноэтил)- в положении 3 экваториальны, тогда как группа 2 пиридилаксиальна.

Дихлоргидрат.

Растворяют 5,02 г указанного чис- того диастереомера в 50 мл абсолютно- го этанола и прибавляют 3,07 г соляной кислоты (d 1,19), растворенной в 50 мл абсо.шотного этанола. Выпаривают растворитель и добавляют в остаток ацетон. Дихлоргидрат кристалли- зуется в форма бесцветных кристаллов. Просушивают и моют небольшим количеством ацетона. Бес 6,26 г, т.пл.. 157-160 С. Дихлоргидрат кристаллизуется с 1 молекулой воды. Пример 2. 3-(.-Диизопропил- аминоэтил)-3-(2-пиридил)-2,6-пиперидиндион (16) .

а) 2-Диизопропиламино-2-(2-пиридил) -пентандинитрид.

Соединение получают по примеру 1 б, исходя из нитрила примера 1а, но заменив метакрилонитрил акрилонитрилом,

б) 3-(2-Диизопропиламиноэтил)-3- -(2-пиридил)-2,6-пиперидиндион.

Нагревают при 115 С в течение 1 ч 30 мин 11 ,.6 г ранее .полученного соединения и 110 г полифосфорной-кислоты. После охлаждения растворяют реакцион-i ную среду в воде и выщелачивают кар- бонатом калия. Экстрагируют этилацета- том, сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают досуха.

Хроматографируют остаток на колон- 15 нитрил.

h

ке с окисью алюминия, промывая смесью этилацетатпентана сначала в соотношении 1:1, потом 3:1. Таким образо получают масло, которое медленно кри таллизуетс}. Перекристаллизовьтают в изопропиловом эфире и получают бесцветные кристаллы (5,25 г), т. пл. 96-97°С.

Пример 3. 5(е)-Изопропил- -3(е)-(2-динзопропиламиноэтил)-3(а)- -(2-пиридил)-2,6-пиперидиндион (1в).

а)2-(2-Диизопропиламиноэтил)-4- изопропил-2-(2-пиридил)-пентандинитрил.

Соединение получают по примеру 16, исходя из нитрила примера 16, но заменив метакрилонитрил эквивалентным количеством 2-изопропилакри- лонитрила.

б)2-(2-Диизопропиламиноэтил)-4- -изопропил-2-(2-пиридил)-2,6-пиперидиндион.

Растворяют 17 г ранее полученного динитрила в 100 мл концентрированной серной кислоты (d 1,83), потом нагревают при 100-110°С в течение 1ч. Выливают реакционную смесь на лед и вьщелачивают раствор 40%-ным раствором едкого натра. Экстрагируют этилацетатом и сушат органический раствор над сульфатом натрия.

Выпаривают растворитель досуха и хроматографируют остаток на колонке с окисью алюминия. Промывая смесью этилацетат-пентан в соотношении 1:4, получают сначала 5,3 г чистого диа

стереомера, потом 3,3 г смеси двух диастереомеров.

Перекристаллизовывают чистый диа- стереомер в изопропиловом эфире, т.пл. 123-125 С.

Аналогично примеру 3, но варьируя акрилонитрил, используемый на этапе а), получают с 2-11з6бутилакрилонитрилом 5(е)-изобутил-3(е)-(2-ди- изопропиламиноэтил)-3(а)-(2-пиридил) -2,6-пиперидиндион (1г), т.пл. 112- 114°С (гексан), с 2-этилакрилонитри- лом 5(е)-этил-3(е)-(2-диизопропил- аминоэтил)-3(а)-(2-пиридил)-2,6-пи- перидиндион (1д), т.пл. ЮТ-ЮЭ С (гексан).

Пример 4. 5-трет-Бутил-З- -(2-диизопропиламиноэтил)-3-(2-пи- ридил)-2,6-пиперидиндион (1е).

а) 2-(2-Диизопропиламиноэтил)-А- -трет-бутил-2-(2-пиридил)-пентанди5

0

Соединение получают по примеру 16, заменив метакрилонитрил на 2-трет- -бутилакрилонитрил в эквивалентном . количестве.

б) Циклизация.

Действуют как в примере Зб, исходя из полученного продукта.

Чистый продукт реакции хроматогра- фирован на колонке с окисью алюминия (25 г окиси алюминия на 1 г продукта) , промывая смесью этилацетат-пентан в соотношении 3:17.

Сначала получают первый диастерео- мер 5(е)-трет-бутил-3(е)-(2-диизо- 0 пропиламиноэтил)-3(а)-(2-пиридил-2)- -2,6-пиперидиндион, вес 8,7 г, т.пл. 101-102°С (гексан).

Затем смешивают оба изомера (2,7), отделяют второй диастереомер в чистом 5 виде: 5(е)-трет-бутил-3(е)-(2-диизо- пропиламиноэтил)-3(а)-2-пиридил- -2,6-пиперидиндион, вес 5,1 г, т.пл, 102-103 с (гексан).

40

Пример 5. 4,4-Диметил-3-(2- -диизопропиламиноэтил)-3(2-пиридил)- -2,6-пиперидиндион (1ж).

а)2-(2-диизопропиламиноэтил)-3,3- -диме тил-2-(2-пиридил)-лентандинит45 рил получают аналогично примеру 16.

б)4,4-диметил-3-(2-диизопропил- аминоэтил)-3-(2-пиридил)-6-пиперидиндион .

Циклизацию осуществляют серной кислотой по примеру 36, Получают целевой продукт в. форме бесцветных кристаллов, т.пл. 105-Юб С (циклогексан- гексан).

Пример 6. 4-(2-Диизопропилаgg миноэтил)-4-(2-пиридил)-декагидроизо- хинолиндион-1,3 (Is).

а) 2-(2-Цианоциклогексил)-4-дннзопропиламино-2-(2-пиридил)-бутиронит- рил.

50

В раствор 36,75 г 4-диизопропил- амино-2(2-пиридил)-бутиронитрила (пример 1а) в 300 мл тетрагидрофура-, на добавляют при комнатной температуре 71,7 г г-идроксида бензилтриметил- аммония, затем 15,9 г 1-циклогексенРастворяют 4,75 г основания в 50 мл абсолютного спирта и добавляют 2,7 г соляной кислоты (d 1,18). Вы паривают досуха, добавляют эфир, Пе- рекристалл 1зовьгеа от в изопропаноле.

карбонитрила, .растворенного в 100 мл

тетрагидрофурана. Оставляют на ночь

перемешивать при комнатной температу- -|g Получают бесцветные кристаллы (5 г) ,

ре (приблизительно 20 с) , потом выпа- т,пл. 167-169 С. Дихлоргидрат крисривают растворитель досуха. Добавляют к остатку воду и экстрагируют три раза эфиром. Выпаривают растворитель и хроматографируют остаток на колонке с окисью алюминия. Промывают смесью пентан-этилацетат 4:1,, получ;1ют 20 г ожидаемого продукта, используемого в данном виде для циклизадии. б) 4-(2-Диизопропиламиноэтил)-4- -(2-перидил)-декагидроизохинолин- дион-1,3.

Нагревают при 100 С в течение 1 ч смесь 20 г полученного продукта и 200 мл.концентрированной серной кислоты (d .1583). После охлаждения выливают на лед, потом алкилируют 40%-ным раствором щелочи, охлаждая таким образом, чтобы температура смеси на превышала 30°С. Экстрагируют три раза этилацетатом и сушат органические экстракты над сульфатом натрия. Выпаривают растворитель досуха и хроматографируют остаток на колонке с окисью алюминия. Промывая смесью пентан-этилацетата 9:1, получают ожидаемый продукт (4,3 г), ТоПЛ, 159- (изопропиловый эфир).

Пример 7. 5(e)-1-Димeтил- -3(e) -(2-диизопропиламинозтил) -3 (а)- -(2-пиридил)-2,6-пиперидиндион ди- хлоргидрат (1и),.

Добавляют в суспензию в атмосфере азота 0,7 г гидрида натрия в 20 мл диметилформамида, затем добавляют по каплям раствор 7,2 г соединения примера 1 в 2 мл диметилформамида.

После 1 ч перемешивания при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 3,0 г метилйодида в 100 мл диметилформамидао Опять перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем выпаривают растворитель досуха, к остатку добавляют эфир. Промывают органический раствор водой сушат над сульфатом натрия и выпари- BaioT досуха.

Хроматографируют остаток на в:олон ке с окисью алюминия, промывая сме

сью этилацетат-пентан 3:17. Получают масло (4,9 г).

Дихлоргидрат.

Растворяют 4,75 г основания в 50 мл абсолютного спирта и добавляют 2,7 г соляной кислоты (d 1,18). Выпаривают досуха, добавляют эфир, Пе- рекристалл 1зовьгеа от в изопропаноле.

5

0

таллизуется с 0,75 молекулы воды.

Антиаритмичёское действие предлагаемых соединений оценено на животной модели с желудочковой аритмией.

Бродячей собакэ под наркозом вводят посредством ретроградной катетеризации металлический виток спирали в коронарный: слой. Одновременно микроизлучатель - модулятор частоты прикреплен на спине животного и соединен с двум:я околосердечными электродами.

У животного в своем боксе обнару- 5 живается прогрессивный тромбоз передней межжелудочковой артерии сердца. Таким образом, возникает локализованный трансуральный инфаркт миокарда, порождающий анормальную, но 0 повторяющуюся электрическую активность: желудочковую тахикардию.

В этом состоянии, спустя 16-24 ч после введения витка спирали, вводят исследуемые соединения peros и телеметрическая система позволяет наблюдать в действительности за изменением днсаритмии подопытных собак.

Расчет систолических синусоидальных и патологических комплексов постоянно обеспечивается электронными процессами. Таким образом, можно определить качество и дл;1тельность действия препарата и наблюдать поведение животного.

Препарат считается активным, если он уничтожает по крайней мере 60% анормальных комплексов и восстанавливает синусоидальный ритм.

Полученные результаты с различными предлагаемыми соединениями после предписания в дозе от 50 мг/кг peros представлены в таблице,

В каждом случае указано число опытов и длительность действия соедине- ц ния. Эти результаты показывают, что предлагаемые соединения обладают сильным действием на р.исаритмию с продолжительной длительностью действия у некоторых из .

5

0

5

0

Кроме того, предлагаемые соединения малотоксичны, ни один признак токсичности не был специально выявлен в дозах; в которых они активны при дисаритмии.

0

5

0

где R,, R и ЕЗ - водород-или метил; R - водород или С -С4-алкш1,или R,j и R4 вместе - группа - (СН), или их солей, отличающий с, я тем, что 2-пиридилацетонитрил подвергают взаимодействию с 1-хлор-2-ди- изопропиламиноэтаном в присутствии бензилтриэтиламмонийхлорида и 50%-но- го водного раствора гидроксида натрия при 10-35°С, образующийся 4-ди- изопропиламино-2-(2-пиридил)бутирот нитрил подвергают взаимодействию с насыщенным нитрилом общей формулы

R/ Лек

где Rj, Кз и R4 имеют указанные

. значения,

в присутствии бензилтриметиламмоний- гидроксида при , образующийся динитрил общей формулы

Таким, образом, предлагаемые соединения обладают высокой антиаритмической активностью,

Формула изобретения

Способ получения производных пипе ридиндиона-2,6 общей формулы

СНгСНгТЯ

.СН(СНэ)2 СНССН-ьН

,СН(СНз )1 СНССНз)2

30

5

где

и R,

4 имеют указанные

зна 1ения,

подвергают нагреванию до 100-150 0 в присутствии кислоты с последукщим в случае необходимости алкилировани- ем по азоту и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Изобретение касается производных пиперидина, в частности получения пиперидиндиона-2,6 или их солей общей формулы: KM-i-C (,0) -NR/-C (О) -CHR, j, где К 2-пиперидил, М CH -CH2N(L)2; L CH(CH,).j ; R, , R,j и R, Н или R Н или С(-С -алкил или (Rj + RA) - (CHj) , которые обладают антиаритмическим действием и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из 2-пиридилацетонитрила и 1- -хлор-2-диизопропиламиноэтана в присутствии бензилтриэтиламмоний-хлори- да и 50%-ного водного NaOH при 10-35 С с последующей обработкой полученного продукта нитрилом RR,C , где указано выше, в присутствии бензилтриметиламмоний- гидроксида при О-30°С. Далее полученный динитрил нагревают до 100-150 С в присутствии кислоты (НС1) с последующими, при необходимости,, алкилиро- ванием по азоту и вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые вещества оказывают антиаритмическое действие на желудочковую тахикардию в течение 1,5-4 ч. 1 табл. ОТ со со К 00 сы

Редактор Н,Тупица

Составитель И.Бочарова Техред Л,СердюкоВа

Заказ 3853/58 Тираж 371Подписное

ВВИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул,Проектная, 4

Корректор И.Муска