ПРОТИВОВИРУСНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО "ГЕРПЕВИР" ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/52 A61K9/06 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности, к созданию и производству противовирусных лекарственных средств для местного применения.

Известно лекарственное средство "Бонафтон" в форме мази, применяемое для лечения герпетического кератита, вирусных заболеваний кожи, герпетического стоматита, гингивита, герпеса половых органов и других вирусных заболеваний кожи и слизистых оболочек (1).

Известно лекарственное средство "Флореналь" в форме мази на вазелиновой основе, применяемое для лечения вирусных заболеваний глаз, в том числе при аденовирусном конъюнктивите, кератоконъюнктивите и кератите, вызванном вирусом простого герпеса и Herpes Zoster (2).

Известно лекарственное средство "Риодоксол" в форме мази на вазелиновой основе, применяемое при вирусных заболеваниях кожи и слизистых оболочек полости рта, при грибковых поражениях кожи и при угревой сыпи (3).

Известно лекарственное средство в форме мази на вазелиновой основе, содержащее в качестве активного вещества оксолин, эффективный при вирусных заболеваниях кожи, глаз, вирусных ринитах (4).

Известно лекарственное средство "Теоброфен" в форме мази на вазелиновой основе, применяемое при вирусных заболеваниях глаз, а также при заболеваниях кожи вирусной этиологии (простой и рецидивирующий герпес, опоясывающий герпес, красный плоский лишай и др.) (5).

Наиболее близким к заявляемому является лекарственное средство "Зовиракс", содержащее ацикловир (5,0 г) на эмульсионной основе 1 рода (масло/вода), включающей пропиленгликоль в качестве пенетратора и гидрофильного растворителя (40,0 г), высокомолекулярный блоксополимер окисей пропилена и этилена - в качестве стабилизатора (1,0 г), смесь эмульгаторов 1 и 2 рода - в качестве структурообразователя (7,5 г), белый вазелин (12,5 г), жидкий парафин (5,0 г) и воду очищенную (до 100 г). Препарат в форме крема применяется для лечения широкого спектра инфекций, вызванных вирусами Herpes simplex и Herpes zoster (6).

К недостаткам аналогов и прототипа следует отнести:
- недостаточно полное высвобождение активных веществ из мазевых основ, особенно из гидрофобных вазелиновых или ланолин-вазелиновых;
- отсутствие или недостаточно высокий уровень пенетрации противовирусных веществ и проникновения их внутрь клеток, в которых локализуются вирусы;
- необходимость применения высоких концентраций дорогостоящего активного вещества (в прототипе);
- недостаточно широкий спектр специфической активности, например, отсутствие противовоспалительной и осмотической;
- наличие побочных отрицательных эффектов и противопоказаний.

В основу изобретения поставлена задача создания противовирусного лекарственного средства для местного применения путем такого качественного и количественного подбора компонентов, который бы обеспечил комплексное воздействие средства на пораженные ткани, в результате чего достигается широкий спектр и высокий уровень специфической активности при уменьшенной концентрации действующего вещества с одновременным снижением и исключением побочных эффектов.

Поставленная задача решается тем, что противовирусное лекарственное средство для местного применения, содержащее ацикло- вир, пропиленгликоль, высокомолекулярный блоксополимер окисей пропилена и этилена и смесь эмульгаторов 1 и 2 рода, в соответствии с изобретением дополнительно содержит полиэтиленоксид-400, высокомолекулярный блоксополимер окисей пропилена и этилена (далее блоксополимер) используют в качестве структурообразователя, а смесь эмульгаторов 1 и 2 рода - в качестве стабилизатора при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ацикловир - 1,0 - 5,0
Высокомолекулярный блоксополимер окисей пропилена и этилена - 10,0 - 17,5
Пропиленгликоль - 5,0 - 76,5
Полиэтиленоксид-400 - 76,0 - 0,5
Смесь эмульгаторов 1 и 2 рода - 8,0 - 0,5
причем в качестве эмульгатора 1 рода используют оксиэтилированные первичные спирты с числом атомов углерода от 16 до 21 или твин-80, или натриевые соли сульфоэфиров спиртов синтетических высших жирных первичных фракций C₁₆-C₂₀, а в качестве эмульгатора 2 рода используют спирты синтетические высшие жирные первичные фракций C₁₆-C₂₀ (далее спирты СВЖ фракций C₁₆-C₂₀) или спирты синтетические высшие жирные первичные фракций C₁₆-C₂₁ (далее спирты СВЖ фракций C₁₆-C₂₁), или цетостеариловый спирт.

Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, выражается в расширении спектра и повышении уровня специфической активности при уменьшенной концентрации дорогостоящего активного вещества с одновременным снижением или исключением побочных эффектов.

Заявляемое средство, содержащее в качестве активного вещества ацикловир, обладает противовирусной активностью в отношении вируса простого герпеса типа 1 и 2, опоясывающего лишая, вируса Эпштейна-Барра и цитомегаловируса, а также противовоспалительной и гиперосмолярной активностью.

Приводим конкретные примеры осуществления изобретения.

Пример 1. В реакторе смешивают порошок ацикловира с подиэтиленоксидом-400, а затем с пропиленгликолем. Полученную смесь нагревают, а затем диспергируют до получения суспензии. В полученную суспензию вводят блоксополимер и смесь, состоящую из спиртов СВЖ фракций C₁₆-C₂₁ (эмульгатор 2 рода) и твина-80 (эмульгатор 1 рода), и перемешивают при нагревании до полного расплавления и растворения компонентов. Полученную мазь охлаждают при перемешивании и расфасовывают в емкости.

Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Ацикловир - 1,0
Блоксополимер - 10,0
Пропиленгликоль - 5,0
Полиэтиленоксид-400 - 76,0
Смесь спиртов СВЖ фракций C₁₆-C₂₁ и твина-80 - 8,0
Пример 2. В реакторе смешивают порошок ацикловир с полиэтиленоксидом-400, а затем с пропиленгликолем. Полученную смесь нагревают, а затем диспергируют до получения суспензии. В полученную суспензию вводят блоксополимер и смесь, состоящую из цетостеарилового спирта (эмульгатор 2 рода) и натрия стеарилсульфатом с натрия лаурилсульфатом (эмульгатор 1 рода), и перемешивают при нагревании до полного расплавления и растворения компонентов, и перемешивают при нагревании до полного расплавления и растворения компонентов. Полученную мазь охлаждают при перемешивании и расфасовывают в емкости.

Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Ацикловир - 5,0
Блоксополимер - 17,5
Пропиленгликоль - 76,5
Полиэтиленоксид-400 - 0,5
Смесь цетостеарилового спирта и натрия стеарилсульфата с натрия лаурилсульфатом (Ланетте SX) - 0,5
Пример 3. В реакторе смешивают порошок ацикловира с полиэтиленоксидом-400, а затем с пропиленгликолем. Полученную смесь нагревают, а затем диспергируют до получения суспензии. В полученную суспензию вводят блоксополимер и смесь, состоящую из спиртов СВЖ фракций C₁₆-C₂₀ (эмульгатор 2 рода) и натриевых солей сульфоэфиров этих спиртов (эмульгатор 1 рода), и перемешивают при нагревании до полного расплавления и растворения компонентов. Полученную мазь охлаждают при перемешивании и расфасовывают в емкости.

Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Ацикловир - 2,5
Блоксополимер - 15,0
Пропиленгликоль - 74,5
Полиэтиленоксид-400 - 5,0
Смесь спиртов СВЖ фракций C₁₆-C₂₀ и натриевых солей сульфоэфиров, этих спиртов - 3,0
Качественный и количественный состав заявляемого средства полностью решает поставленную в изобретении задачу по созданию высокоэффективного препарата для лечения заболеваний, вызванных вирусами герпеса.

Основное действующее вещество заявляемого средства - ацикловир, является ациклическим аналогом пуринового нуклеозида дезоксигуанидина - нормального компонента ДНК. Препараты на основе ацикловира занимают особое место в ряду препаратов, эффективных в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, а также вируса Herpes zoster. После проникновения в клетку, пораженную вирусом, ацикловир подвергается фосфорилированию с получением ацикловира трифосфата, который выступает в роли ингибитора и субстрата вирусной ДНК - полимеразы, предотвращая дальнейший синтез вирусной ДНК, тем самым подавляя размножение вирусов. При этом ацикловир не оказывает влияния на нормальные процессы, протекающие в пораженной клетке.

В зарубежных препаратах-аналогах, в том числе и в креме "Зовиракс" (прототип), необходимый уровень специфической активности достигается при концентрации ацикловира не менее 5%. Необходимо отметить, что ацикловир является дорогостоящим веществом и именно из-за высокой стоимости препараты на его основе не были включены ВОЗ в Перечень жизненно важных лекарственных средств, несмотря на то, что герпетическая инфекция - одна из наиболее часто встречающихся инфекций, поражающих человека, причем имеющая тенденцию к дальнейшему росту.

Поэтому авторы заявляемого средства пошли по пути повышения его эффективности не за счет повышения концентрации ацикловира, а за счет качественного и количественного состава вспомогательных веществ.

В результате теоретических и экспериментальных исследований была создана композиция вспомогательных веществ, состоящая из быстро проникающего внутрь пораженных клеток растворителя (пропиленгликоль), слабопроникающего растворителя (полиэтиленоксид-400), который "сдерживает" чрезмерное воздействие пропиленгликоля, и практически непроникающего блоксополимера (проксанол-268), который также регулирует проникающую способность растворителей. Такая композиция веществ позволяет создать осмотическое равновесие с живой тканью и не обезвоживать кожу, мышечную или грануляционную ткань. Введение смеси эмульгаторов 1 и 2 рода обеспечивает эффективное и пролонгированное высвобождение действующего вещества, а также позволяет абсорбировать воду более равномерно по времени, не пересушивая здоровые ткани. Высвобождение ацикловира из такой безводной гидрофильной основы происходит гораздо интенсивнее, что позволяет снизить его концентрацию в препарате в два раза. Кроме того, в заявляемом составе абсорбируется большее количество экссудата, что усиливает противовоспалительное действие препарата. В то же время его высокая гиперосмолярная активность не вызывает местнораздражающего действия, жжения, шелушения кожи.

Необходимо отметить, что в заявляемом составе частично используются компоненты, присутствующие в прототипе: пропиленгликоль, блоксополимер, смесь эмульгаторов 1 и 2 рода. Однако существенно отличается их количественное содержание, а также взаимосвязь и взаимовлияние между ними и другими компонентами заявляемого состава. Например, изменяются функции блоксополимера и смеси эмульгаторов по сравнению с прототипом. Все эти отличия являются существенными и в совокупности с другими приводят к значительному эффекту - повышению уровня и расширению спектра специфической активности заявляемого средства.

Содержание активного вещества в заявляемом составе (1,0-5,О%) является необходимым и достаточным для достижения эффективного лечебного воздействия на различных стадиях заболевания: от начальной стадии до резкого обострения. Использование ацикловира в количестве более 5% нецелесообразно, а при менее 1% - имеет место недостаточный уровень специфической активности.

Блоксополимер, используемый в количестве менее 10%, недостаточно эффективно выполняет функцию структурообразователя, несмотря на "поддержку" эмульгаторов: мазь начинает разжижаться, расслаиваться. Использование блоксополимера в количествах больше заявляемых приводит к излишнему загустеванию мази, делает ее непластичной. Кроме того, может проявиться побочное местнораздражающее действие за счет излишней дегидратации пораженных и здоровых тканей.

Пропиленгликоль при количествах менее 5% не обеспечивает свою функцию гидрофильного растворителя, чему не помогает в данном случае значительное количество полиэтиленоксида-400 (76%). Кроме того, не обеспечивается достаточно интенсивное проникновение внутрь пораженных клеток, в результате чего снижается эффект воздействия ацикловира. Использование пропиленгликоля в количествах больше заявляемых значений, приводит к излишней пенетрации, вызывает местнораздражающее и аллергизирующее действие, пересушивание здоровых тканей.

Содержание полиэтиленоксида-400 находится в тесной взаимосвязи с другими компонентами состава, в частности, с пропиленгликолем и блоксополимером: при наименьших их количествах используется наибольшее количество полиэтиленоксида-400, при наибольших их количествах - наименьшее количество ПЭО-400. Количественное содержание эмульгаторов 1 и 2 рода находится в заявляемом составе в той же зависимости.

Нарушение качественного и количественного состава заявляемого средства приводит к снижению уровня и изменению спектра специфической активности, исключает возможность управлять его реологическими и биофармацевтическими свойствами.

Результаты лабораторных и клинических исследований полностью подтвердили эффективность заявляемого средства. Так, сравнительные исследования противовирусного действия заявляемого средства, крема "Зовиракс" (прототип) и мази "Бонафтон" свидетельствуют о том, что заявляемое средство превосходит крем "Зовиракс" при концентрации ацикловира вдвое меньшей.

Исследование высвобождения ацикловира из заявляемого состава и прототипа дали следующие результаты: концентрация ацикловира в диализате до 4-го часа эксперимента отличается незначительно, что свидетельствует об эквивалентности этих препаратов, несмотря на разницу в количественном содержании ацикловира в исследуемых объектах. Однако, кинетика высвобождения свидетельствует, что из заявляемого состава ацикловир высвобождается пролонгированно с постоянной скоростью и более полно, т.е. в месте применения мази будет более длительно поддерживаться его терапевтическая концентрация, что позволяет снизить частоту применения препарата.

Как известно, в острой стадии заболеваний, вызванных вирусом герпеса, препараты при местном применении должны обеспечивать помимо пенетрации внутрь клеток также противовоспалительное действие и абсорбцию экссудата, т.е. средство должно обладать определенной осмотической активностью. Исследования осмотической активности заявляемого средства свидетельствуют о том, что оно обладает длительным (до 24 часов) действием и в течение суток поглощает около 280% воды, а значит активно поглощает экссудат и способствует уменьшению отечности тканей.

Далее приводятся результаты клинических исследований заявляемого средства.

Как видно из таблицы 2, профилактический эффект был достигнут у 6 больных (23,1%), клиническая ремиссия у 15 больных (57,7%) и улучшение у 5 больных (19,2%). Следует отметить, что ни у одного из больных, пролеченных заявляемым средством, не отмечалось осложнение процесса вторичной инфекцией, а также не наблюдалось аллергических реакций и местнораздражающего действия, переносимость препарата была хорошая. Опыт применения крема "Зовиракс", содержащего 5% ацикловира, позволяет сделать вывод с том, что он не имеет преимуществ перед заявляемым средством, содержащим 2,5% ацикловира, а при лечении опоясывающего лишая уступает ему по эффективности.

Таким образом, решение задачи по созданию противовирусного лекарственного средства на основе ацикловира с достижением высокого лечебного эффекта при меньшей его концентрации является весьма актуальной.

Литература:
1. Першин Г. Н. , Ариевич А.М., Богданова Н.С. и др. Противовирусный препарат бонафтон в терапии вирусных заболеваний кожи // Вести, дерматол.- 1983.- N 12.- С. 50-53.

2. Машковский М. Д. Лекарственные средства. 1. 2.- Харьков: Торсинг, 1997.- С.356.

3. Гринев А.Н., Першин Г.Н., Стебаева Л.Ф. и др. Новый противовирусный химиотерапевтический препарат риодоксол//Хим.-фарм. журн.- 1984.- N 3.- С. 374-377.

4. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Т. 2.- Харьков: Торсинг, 1997.- С. 355.

5. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Т. 2.- Харьков: Торсинг, 1997.- С. 355-356.

6. Zovirax (acyclovir). Заболевания, вызываемые вирусом герпеса. Wellcome Foundation Ltd Herts.-England, 1983.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается противовирусного лекарственного средства для местного применения "Герпевир". Сущность изобретения состоит в том, что средство содержит ацикловир, высокомолекулярный блоксополимер окисей пропилена и этилена, пропиленгликоль, полиэтиленоксид-400 и смесь эмульгаторов 1 и 2 рода, взятые при определенных соотношениях. Технический результат заключается в расширении спектра действия и повышении уровня специфической активности при уменьшении концентрации дорогостоящего активного вещества с одновременным снижением или исключением побочных эффектов. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Противовирусное лекарственное средство для местного применения, содержащее ацикловир, пропиленгликоль, высокомолекулярный блоксополимер окисей пропилена и этилена и смесь эмульгаторов 1 и 2 рода, отличающееся тем, что дополнительно содержит полиэтиленоксид-400, высокомолекулярный блоксополимер окисей пропилена и этилена используют в качестве структурообразователя, а смесь эмульгаторов 1 и 2 рода - в качестве стабилизатора при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ацикловир - 1,0 - 5,0
Высокомолекулярный блоксополимер окисей пропилена и этилена - 10,0 - 17,5
Пропиленгликоль - 5,0 - 76,5
Полиэтиленоксид-400 - 0,5 - 76,0
Смесь эмульгаторов 1 и 2 рода - 0,5 - 8,0
2. Противовирусное лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве эмульгатора 1 рода используют оксиэтилированные первичные спирты с числом атомов углерода от 16 до 21, или твин-80, или натриевые соли сульфоэфиров спиртов синтетических высших жирных первичных фракций C₁₆ - C₂₀. 3. Противовирусное лекарственное средство по п.1, отличающийся тем, что в качестве эмульгатора 2 рода используют спирты синтетические высшие жирные первичных фракций C₁₆ - C₂₀, или спирты синтетические высшие жирные первичные фракции C₁₆ - C₂₁, или цетостеариловый спирт.