Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области контрацепции и, более конкретно, к композициям, которые доставляют прогестины и эстрогены женщинам, уровни которых персонализированы в зависимости от массы тела или ИМТ женщин, получающих лечение.
Уровень техники изобретения
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) установила следующие весовые категории на основе индекса массы тела (ИМТ=масса в килограммах/рост в метрах2):
Пониженная масса, ИМТ<18,5 кг/м2
Нормальная, ИМТ>18,5 кг/м2, но <24,9 кг/м2
Избыточная масса, ИМТ> 25 кг/м2, но <29,9 кг/м2
Ожирение, ИМТ> 30 кг/м2
В Соединенных Штатах 64% женщин имеют избыточную массу или страдают ожирением, причем 36% страдают ожирением (J. Am. Med. Assoc. 307(5):491 (2012)). Незапланированные беременности во всем мире составляют примерно 40%, 43% в Европе и 51% в Северной Америке (Studies in Family Planning 45(3):301 (2014).
Сущность изобретения
Первый широкий аспект изобретения представляет композиции, включающие левоноргестрел, которые доставляют количество левоноргестрела, которое основано на массе тела женщин, подлежащих лечению, и которое находится в диапазоне количеств, с максимальными количествами не превышающими количеств, которые получены с использованием уравнения
Максимальное количество LNG = –0,0084(масса тела женщины)2+5,1893(масса тела женщины) – 375,79
и с минимальными количествами не меньше, чем количества, полученные с использованием уравнения
Минимальное количество LNG = – 0,0041(масса тела женщины)2+2,5504(масса тела женщины) – 184,36
где количества выражены в микрограммах в день (мкг/день), а масса тела женщины выражена в фунтах. В некоторых вариантах осуществления композиция также включает SHBG–связывающий лиганд, например, эстроген, например, этинилэстрадиол, и количество LNG регулируют, как описано более подробно в настоящем описании.
Этот первый аспект изобретения также представляет способ осуществления контрацепции у женщины посредством внутреннего введения женщине левоноргестрела в суточной дозе, которая выбирается на основе массы ее тела, где указанная суточная доза прогестина находится в диапазоне от Dmin до Dmax, где
Dmin=ниже 90 или [(0,0041 * X2) + (2,5504 * X) – 184,4];
Dmax = [(0,0084 * X2) + (5,1893 * X) – 375,8];
Dmin и Dmax являются минимальными и максимальными значениями в мкг/д (+/– 10%) левоноргестрела или являются контрацептивно эквивалентными количествами другого прогестина;
прогестин вводят совместно с примерно 30 мкг/д этинилэстрадиола или Dmin и Dmax корректируют, если (A) (i) другое количество этинилэстрадиола вводят совместно, (ii) другой эстроген вводят совместно или (iii) неэстрогенный SHBG–связывающий лиганд вводят совместно, и (B) прогестин является тем, который связывается с SHBG;
X представляет собой массу тела женщины в фунтах
или где способ обеспечивает количество этинилэстрадиола, которое больше или меньше, чем примерно 30 мкг/д (включая отсутствие этинилэстрадиола), и количество LNG необязательно корректируют с учетом этинилэстрадиола, как описано в описании ниже;
или где SHBG–связывающий лиганд, отличный от эстрогена, или эстроген, отличный от этинилэстрадиола, доставляется в количестве, эквивалентном примерно 30 мк/д этинилэстрадиола, или такому большему или меньшему количеству (включая отсутствие этинилэстрадиола).
Этот первый аспект изобретения также представляет продукт или линейку продуктов, включающую набор контрацептивных средств для женщин, где каждый набор включает одну или несколько фармацевтических стандартных лекарственных форм для доставки заранее определенного контрацептивного количества прогестина в день в течение периода лечения, по меньшей мере, 21 день; заранее определенное контрацептивное количество основано на каждой весовой категории женщины; каждая весовая категория составляет диапазон от 5 фунтов (2,3 кг) до 50 фунтов (22,6 кг); и заранее определенное контрацептивное количество прогестина для каждой весовой категории находится в диапазоне Dmin и Dmax;
где
Dmin=ниже 90 или [(0,0041 * X2) + (2,5504 * X) – 184,4];
Dmax = [(0,0084 * X2) + (5,1893 * X) – 375,8];
Dmin и Dmax составляет мкг/д (+/– 10%) левоноргестрела или являются контрацептивно эквивалентными количествами другого прогестина;
прогестин вводят совместно с 30 мкг/д этинилэстрадиола или Dmin и Dmax корректируют, если (A) (i) другое количество этинилэстрадиола вводят совместно, (ii) другой эстроген вводят совместно или (iii) неэстрогенный SHBG–связывающий лиганд вводят совместно, и (B) прогестин является тем, который связывается с SHBG;
X представляет собой массу тела женщины в фунтах
или где способ обеспечивает количество этинилэстрадиола, которое больше или меньше, чем примерно 30 мкг/д (включая отсутствие этинилэстрадиола), и количество LNG необязательно корректируют, как описано в описании.
или где SHBG–связывающий лиганд, отличный от эстрогена, или эстроген, отличный от этинилэстрадиола, доставляется в количестве, эквивалентном примерно 30 мк/д этинилэстрадиола, или такому большему или меньшему количеству (включая отсутствие этинилэстрадиола).
Этот первый широкий аспект изобретения также представляет способ получения линии контрацептивных фармацевтических средств для осуществления контрацепции у популяции женщин с различной массой тела и/или ИМТ, включающий: (А) анализ результатов клинического исследования прогестин или прогестин–эстроген контрацептивных средств у женщин с разными ИМТ и/или массами тела, включающий стадии: (i) получение графика ИМТ или массы тела в зависимости от числа беременностей, имевших место при каждом ИМТ или массе тела; (ii) выбор минимального и максимального допустимого коэффициента беременности для всех женщин и расчет Kd для выбранных минимальных и максимальных допустимых коэффициентов беременности; (iii) стратификация женщин в субпопуляции на основе ИМТ или диапазона массы тела; и (iv) используя рассчитанные значения Kd для минимальных и максимальных допустимых коэффициентов беременности, расчет дозы прогестина, необходимой для достижения коэффициентов беременности в пределах выбранных минимальных и максимальных допустимых коэффициентов для всех субпопуляций ИМТ или массы тела женщин, используя данные из (i); и (B) получение одного набора контрацептивных средств одного и того же типа доставки (например, перорального, трансдермального, имплантата или ВМС, или других депо) для каждой категории массы/ИМТ, который обеспечивает необходимую дозу для каждой субпопуляции массы/ИМТ женщин.
В любом из вышеописанных способов или линий продуктов необходимая доза может быть скорректирована для повышения статистической достоверности на основе среднего квадратического отклонения и, необязательно, при этом доза выбирается из диапазона первоначально рассчитанной необходимой дозы и более высокой скорректированной дозы. В некоторых вариантах осуществления необходимую дозу корректируют, устанавливая минимальное количество прогестина, например, количество, которое эквивалентно 90–120 мкг/д LNG. В некоторых вариантах осуществления, необходимую дозу корректируют с учетом количества эстрогена или другого SHBG–связывающего лиганда.
В любом из вышеописанных способов или линий продуктов необходимую дозу рассчитывают для каждой весовой категории или ИМТ для двух допустимых коэффициентов беременности, например, около 1,5% и около 3%, и количество прогестина в каждом наборе контрацептивных средств находится в диапазоне необходимых доз, рассчитанных для каждой весовой категории/ИМТ.
В любом из вышеописанных способов или линий продуктов количество в день SHBG–связывающего лиганда, например, эстрогена, например, этинилэстрадиола, может варьироваться во время цикла лечения или количество прогестина, например, левоноргестрела, может варьироваться во время цикла лечения, или и то, и другое.
Второй широкий аспект изобретения представляет композиции, наборы, включающие такие композиции, и способы, использующие такие композиции для персонализированной контрацепции у женщин, посредством чего композиции, наборы или способы обеспечивают контрацептивно эффективное количество прогестина, которое основано на массе тела или ИМТ женщины, и, необязательно, SHBG–связывающий лиганд, такой как, например, эстроген, такой как, например, этинилэстрадиол.
Этот аспект изобретения также представляет композиции, наборы, включающие такие композиции, и способы, использующие такие композиции для персонализированной контрацепции у женщин, посредством чего композиции, наборы или способы доставляют этинилэстрадиол в количестве примерно 30 мкг в день (или эквивалентное количество другого эстрогена или другого SHBG–связывающего лиганда) и варьирующее количество прогестина в зависимости от массы тела женщины, эквивалентное количеству левоноргестрела (LNG), показанному ниже,
1. для женщин до 120 фунтов (54,4 кг), эквивалентное количество LNG 90 мкг в день или выше, например, 90–150 мкг в день;
2. для женщин массой тела от 120 до 150 фунтов (от 54,4 до 68 кг), эквивалентное количество LNG 100 мкг в день или выше, например, 100–240 мкг в день;
3. для женщин массой тела от 150 до 180 фунтов (от 68 до 82 кг), эквивалентное количество LNG 140 мкг в день или выше, например, 140–350 мкг/д;
4. для женщин массой тела от 180 до 210 фунтов (от 82 до 95 кг), эквивалентное количество LNG 150 мкг в день или выше, например, 170–400 мкг/д;
5. для женщин массой тела от 210 до 240 фунтов (от 95 до 109 кг), эквивалентное количество LNG 150 мкг в день или выше, например, 170–400 мкг/д;
6. для женщин массой тела от 240 до 270 фунтов (от 109 до 122 кг), эквивалентное количество LNG 200 мкг в день или выше, например, 200–500 мкг/д;
7. для женщин от 270 фунтов (122 кг) или более, эквивалентное количество LNG 200 мкг в день или выше, например, 200–500 мкг/д
или где композиции, наборы или способы доставляют количество этинилэстрадиола, которое больше или меньше примерно 30 мкг/д (включая отсутствие этинилэстрадиола), и количество LNG (или эквивалент LNG) необязательно корректируют, как описано в описании,
или где SHBG–связывающий лиганд, отличный от эстрогена, или эстроген, отличный от этинилэстрадиола, доставляется в количестве, эквивалентном примерно 30 мк/д этинилэстрадиола, или таком большем или меньшем количестве (включая отсутствие этинилэстрадиола).
В некоторых вариантах осуществления аспекта, описанного выше, эквивалентное количество левоноргестрела обеспечивает 95,5% уровень достоверности в том, что будет не более 3 беременностей на 100 женщин за год (т.е. коэффициент беременности среди пользователей не превысит 3% в любом данном 12–месячном периоде), при этом указанные эквивалентные количества левоноргестрела составляют, например,
1. для женщин до 120 фунтов (54,4 кг), эквивалентные количества LNG от 90 до 215 мкг в день
2. для женщин массой тела от 120 до 150 фунтов (от 54,4 до 68 кг), эквивалентные количества LNG от 104 до 302 мкг в день
3. для женщин массой тела от 150 до 180 фунтов (от 68 до 82 кг), эквивалентные количества LNG от 154 до 375 мкг в день
4. для женщин массой тела от 180 до 210 фунтов (от 82 до 95 кг), эквивалентные количества LNG от 179 до 433 мкг в день
5. для женщин массой тела от 210 до 240 фунтов (от 95 до 109 кг), эквивалентные количества LNG от 156 до 476 мкг в день
6. для женщин массой тела от 240 до 270 фунтов (от 109 до 122 кг), эквивалентные количества LNG от 226 до 503 мкг в день
7. для женщин от 270 фунтов (122 кг) или более, эквивалентные количества LNG от 208 до 516 мкг в день
или где композиции, наборы или способы доставляют количество этинилэстрадиола, которое больше или меньше примерно 30 мкг/д (включая отсутствие этинилэстрадиола), и количество LNG (или эквивалент LNG) необязательно корректируют, как описано в описании,
или где SHBG–связывающий лиганд, отличный от эстрогена, или эстроген, отличный от этинилэстрадиола, доставляется в количестве, эквивалентном примерно 30 мк/д этинилэстрадиола, или таком большем или меньшем количестве (включая отсутствие этинилэстрадиола).
Этот второй аспект изобретения также представляет композиции, наборы, включающие такие композиции, и способы, использующие такие композиции для персонализированной контрацепции у женщин, посредством чего композиции, наборы или способы доставляют этинилэстрадиол в количестве примерно 30 мкг в день и различные количества прогестина в зависимости от массы тела женщины, эквивалентные количеству левоноргестрела (LNG), показанному ниже,
1. для женщин до 120 фунтов (54,4 кг), эквивалентное количество LNG от 90 до 120 мкг в день
2. для женщин массой тела от 120 до 150 фунтов (от 54,4 до 68 кг), эквивалентное количество LNG от 105 до 215 мкг в день
3. для женщин массой тела от 150 до 180 фунтов (от 68 до 82 кг), эквивалентное количество LNG от 150 до 365 мкг в день
4. для женщин массой тела от 180 до 210 фунтов (от 82 до 95 кг), эквивалентное количество LNG от 150 до 365 мкг в день
5. для женщин массой тела от 210 до 240 фунтов (от 95 до 109 кг), эквивалентное количество LNG от 150 до 365 мкг в день
6. для женщин массой тела от 240 до 270 фунтов (от 109 до 122 кг), эквивалентное количество LNG от 200 до 460 мкг в день, и
7. для женщин от 270 фунтов (122 кг) или более, эквивалентное количество LNG от 200 до 460 мкг в день
или где композиции, наборы или способы доставляют количество этинилэстрадиола, которое больше или меньше примерно 30 мкг/д (включая отсутствие этинилэстрадиола), и количество LNG (или эквивалент LNG) необязательно корректируют, как описано в описании,
или где SHBG–связывающий лиганд, отличный от эстрогена, или эстроген, отличный от этинилэстрадиола, доставляется в количестве, эквивалентном примерно 30 мк/д этинилэстрадиола, или таком большем или меньшем количестве (включая отсутствие этинилэстрадиола).
В некоторых вариантах осуществления композиций, наборов или способов этого второго широкого аспекта изобретения прогестин представляет собой левоноргестрел, и этинилэстрадиол доставляется в дозе 30 мкг/д. В других вариантах осуществления прогестин представляет собой левоноргестрел, и этинилэстрадиол доставляется в дозе <30 мкг/д или >30 мкг/д, и доза левоноргестрела корректируется с учетом количества этинилэстрадиола или где другой SHBG–связывающий лиганд доставляется в дозе, которая связывает SHBG в той же или практически такой же степени, как 30 мкг/д этинилэстрадиола. В других вариантах осуществления прогестин представляет собой левоноргестрел, и не доставляется эстроген или другой SHBG–связывающий лиганд, и доза левоноргестрела корректируется с учетом отсутствия этинилэстрадиола или другого SHBG–связывающего лиганда. В альтернативах этим вариантам осуществления прогестин, отличный от левоноргестрела, доставляется в эквивалентных левоноргестрелу дозах, дозы которых не корректируют с учетом присутствия или отсутствия эстрогена или другого SHBG–связывающего лиганда, если прогестин не связывает SHBG или только плохо связывает SHBG.
В некоторых вариантах осуществления композиций, наборов или способов этого второго широкого аспекта изобретения количество в день SHBG–связывающего лиганда, например, эстрогена, например, этинилэстрадиола, изменяется во время цикла лечения, или количество прогестина, например, левоноргестреля, изменяется во время цикла лечения, или обоих.
В любом из вариантов осуществления во втором широком аспекте изобретения количество прогестина может быть основано на ИМТ женщины вместо или в дополнение к массе тела женщины.
Третий широкий аспект изобретения представляет способ осуществления контрацепции у женщины, включающий: (а) определение массы тела женщины; (b) внутреннее введение женщине прогестина и эстрогена в соответствии с дозами, указанными в описании, включая любую из схем дозирования, указанных в Примере 2.
Вариант осуществления данного аспекта изобретения представляет способ осуществления контрацепции у женщины, включающий: (а) определение массы тела женщины; и (b) внутреннее введение женщине прогестина и эстрогена в соответствии со следующей схемой:
прогестин, эквивалентный 90–120 мкг/д левоноргестрела, например, 120 мкг/д, и эстроген, эквивалентный 30 (например, 0–40) мкг/д этинилэстрадиола, если женщина весит менее 130 фунтов (59 кг);
прогестин, эквивалентный 150–329 мкг/д левоноргестрела, например, 200 мкг/д, и эстроген, эквивалентный 30 (например, 0–40) мкг/д этинилэстрадиола, если женщина весит более 130 фунтов (59 кг), но менее 200 фунтов (91 кг); или
прогестин, эквивалентный 150–460 мкг/д левоноргестрела, например, 250 мкг/д, и эстроген, эквивалентный 30 (например, 0–40) мкг/д этинилэстрадиола, если женщина весит более 200 фунтов (91 кг).
Этот третий аспект изобретения также предлагает способ осуществления контрацепции у женщины, включающий: (а) предоставление контрацептивной лекарственной формы, включающей прогестин; (b) расчет на основе клинических исследований дозы прогестина, которая, согласно прогнозам, приведет к коэффициенту беременности 3% или менее для каждой из множества весовых категорий или категорий ИМТ; (с) определение массы тела (или ИМТ) женщины; и (d) введение женщине лекарственной формы, включающей дозу прогестина, которая, по прогнозам, приведет к коэффициенту беременности 3% или менее для женщин в весовой категории женщин и/или в категории ИМТ.
Один вариант осуществления третьего широкого аспекта изобретения включает способ осуществления контрацепции у женщины, имеющей массу тела 200 фунтов (91 кг) или более, включающий введение женщине: (i) 340 мг/д LNG или эквивалентного количества другого прогестина и 30 мкг этинилэстрадиола или эквивалентного количества другого эстрогена; или (ii) 260 мг/д LNG или эквивалентного количества другого прогестина и 30 мкг этинилэстрадиола или эквивалентного количества другого эстрогена; или (iii) 200 мг/д LNG или эквивалентного количества другого прогестина и 30 мкг этинилэстрадиола (или эквивалентного количества другого эстрогена). В этом варианте осуществления изобретения сначала женщине вводят дозу (i), и если развиваются побочные эффекты, то вместо нее вводят дозу (ii), и если развиваются побочные эффекты, то вместо нее вводят дозу (iii).
Другой вариант осуществления третьего широкого аспекта изобретения включает способ осуществления контрацепции у женщины, имеющей массу тела 200 фунтов (91 кг) или более, включающий введение женщине: (i) 420 мг/д LNG или эквивалентного количества другого прогестина и 20 мкг этинилэстрадиола или эквивалентного количества другого эстрогена; или (ii) 330 мг/д LNG или эквивалентного количества другого прогестина и 20 мкг этинилэстрадиола или эквивалентного количества другого эстрогена; или (iii) 220 мг/д LNG или эквивалентного количества другого прогестина и 20 мкг этинилэстрадиола или эквивалентного количества другого эстрогена. В этом варианте осуществления изобретения сначала женщине вводят дозу (i), и если развиваются побочные эффекты, то вместо нее вводят дозу (ii), и если развиваются побочные эффекты, то вместо нее вводят дозу (iii).
В различных вариантах осуществления этого третьего широкого аспекта изобретения способ предназначен для доставки количества этинилэстрадиола, которое больше или меньше примерно 30 мкг/д (включая отсутствие этинилэстрадиола), и количество LNG (или эквивалента LNG) необязательно корректируют с учетом различного количества(ов) доставляемого этинилэстрадиола. Альтернативно, SHBG–связывающий лиганд, отличный от эстрогена, или эстроген, отличный от этинилэстрадиола, поставляется в количестве, эквивалентном 30 мкг/д этинилэстрадиола, или в таком большем или меньшем количестве (включая отсутствие этинилэстрадиола). В вариантах осуществления, описанных выше, количество в день SHBG–связывающего лиганда, например, эстрогена, например, этинилэстрадиола, может варьироваться во время цикла лечения или количество прогестина, например, левоноргестрела, может варьироваться во время цикла лечения, или и то, и другое.
Четвертый широкий аспект изобретения относится к способу осуществления контрацепции у женщины путем введения женщине фармацевтической композиции, составленной для доставки этинилэстрадиола в количестве примерно 30 мкг в день (или эквивалентного количества другого эстрогена) и для доставки количества прогестина, основанного на активности прогестина и массе тела или ИМТ женщины,
где количество прогестина эквивалентно количеству левоноргестрела (LNG), указанному ниже,
1. для женщин массой тела <120 фунтов (54,4 кг), 90–120 мкг LNG в день,
2. для женщин массой тела ≥120 <150 фунтов (≥54,4 <68 кг), 100–210 мкг LNG в день,
3. для женщин массой тела ≥150 и <180 фунтов (≥68 и <82 кг), 150–315 мкг LNG в день,
4. для женщин массой тела ≥180 и <210 фунтов (≥82 и <95 кг), 150–364 мкг LNG в день,
5. для женщин массой тела ≥210 и <240 фунтов (≥95 и <109 кг), 150–364 мкг LNG в день,
6. для женщин массой тела ≥240 и <270 фунтов (≥109 и <122 кг), 200–460 мкг LNG в день, и
7. для женщин массой тела ≥270 фунтов (≥122 кг), 200–460 мкг LNG в день,
необязательно, где конечные точки диапазона доз на весовую категорию, указанные выше, составляют +/– 10% или +/– 5%
или где способ обеспечивает количество этинилэстрадиола, которое больше или меньше, чем примерно 30 мкг/д (включая отсутствие этинилэстрадиола), и количество LNG (или эквивалента LNG) необязательно корректируют, как описано в описании,
или где SHBG–связывающий лиганд, отличный от эстрогена, или эстроген, отличный от этинилэстрадиола, доставляется в количестве, эквивалентном примерно 30 мк/д этинилэстрадиола, или такому большему или меньшему количеству (включая отсутствие этинилэстрадиола).
В одном варианте осуществления этого четвертого широкого аспекта изобретения женщине вводят количество в верхнем пределе каждого диапазона доз или вблизи него в зависимости от ее массы тела, и если женщина испытывает неблагоприятные эффекты, связанные с экзогенными прогестинами, количество прогестина уменьшают. В этом варианте осуществления количество прогестина не уменьшается до количества, которое меньше нижнего предела диапазона для категории масса тела женщины.
В вариантах осуществления этого четвертого широкого аспекта изобретения количество в день SHBG–связывающего лиганда, например, эстрогена, например, этинилэстрадиола, изменяется во время цикла лечения или количество прогестина, например, левоноргестрела, изменяется во время цикла лечения, или и то и другое.
Пятый широкий аспект изобретения включает композиции, наборы, способы или продукты любого из предыдущих четырех широких аспектов и их вариантов осуществления, где прогестин представляет собой левоноргестрел (LNG), если не указано иное. В этом аспекте,
В вариантах осуществления этого пятого аспекта количество ЭЭ составляет менее примерно 30 мкг в день, и на каждый один мкг в день при снижении ЭЭ доставляемого ниже примерно 30 мкг в день, количество доставляемого LNG увеличивается на 2%.
В других вариантах осуществления этого пятого аспекта количество ЭЭ превышает примерно 30 мкг в день, и на каждый один мкг в день увеличение доставки ЭЭ выше примерно 30 мкг в день количество доставляемого LNG уменьшается на 2%.
Этот пятый широкий аспект изобретения также охватывает композиции, наборы, способы или продукты по любому из предшествующих четырех широких аспектов и их вариантов осуществления, где прогестин имеет аффинность связывания с SHBG, которая составляет менее чем примерно 20% от аффинности связывания тестостерона с SHBG. Если не указано иное, прогестин выбран из норгестимата, норелгестромина, магестрол ацетата, дроспиренона, медроксипрогестерона, норетинодрела, норетриндрона или линестренола или их комбинаций.
В любом из аспектов или вариантов осуществления композиций, наборов или способов, описанных в настоящем документе, способ доставки гормона(ов) может быть пероральным введением или трансдермальным введением, введение имплантатом или инъекционным введением.
Другие признаки и преимущества изобретения будут понятны со ссылкой на чертежи и подробное описание и примеры, которые следуют далее.
Краткое описание фигур
На фигуре 1 (фиг. 1) показан процент женщин, включенных в клиническое исследование (пример 1), которые забеременели, в каждой весовой категории.
(На фигуре 2 (фиг. 2) показан процент женщин, включенных в клиническое исследование (пример 1), которые забеременели, в каждой категории ИМТ.
На фигуре 3 (фиг. 3) показаны дозы левоноргестрела, необходимые для достижения допустимых коэффициентов беременности от 1,5 до 3 беременностей на 100 зарегистрированных женщин на основании массы тела, при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.
На фигуре 3а (фиг. 3а) представлен статистический анализ, который оценивает дозы левоноргестрела, необходимые для достижения коэффициента беременности 1,5%, на основании массы тела при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.
На фигуре 3b (фиг. 3b) представлен статистический анализ, который оценивает дозы левоноргестрела, необходимые для достижения коэффициента беременности 3%, на основании массы тела при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.
На фигуре 4 (фиг. 4) показаны дозы левоноргестрела, необходимые для достижения допустимых коэффициентов беременности от 1,5 до 3 беременностей на 100 зарегистрированных женщин на основании ИМТ, при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.
На фигуре 4a (фиг. 4a) представлен статистический анализ, который оценивает дозы левоноргестрела, необходимые для достижения коэффициента беременности 1,5% на основании ИМТ, при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.
На фигуре 4b (фиг. 4b) представлен статистический анализ, который оценивает дозы левоноргестрела, необходимые для достижения коэффициента беременности 3% на основании ИМТ, при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.
На фигуре 5 (фиг. 5) показаны дозы левоноргестрела, необходимые для достижения допустимых коэффициентов беременности от 1,5 до 3 беременностей на 100 зарегистрированных женщин на основании массы тела, с достоверностью 95% (два стандартных отклонения), при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.
На фигуре 5a (фиг. 5a) показаны дозы левоноргестрела, необходимые для достижения допустимых коэффициентов беременности от 1,5 до 3 беременностей на 100 зарегистрированных женщин на основании массы тела, с достоверностью 68% (одно стандартное отклонение), при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.
На фигуре 6 (фиг. 6) показаны дозы левоноргестрела, необходимые для достижения допустимых коэффициентов беременности от 1,5 до 3 беременностей на 100 зарегистрированных женщин на основании ИМТ, с достоверностью 95% (два стандартных отклонения), при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.
На фигуре 6а (фиг. 6а) показаны дозы левоноргестрела, необходимые для достижения допустимых коэффициентов беременности от 1,5 до 3 беременностей на 100 зарегистрированных женщин на основании ИМТ, с достоверностью 68% (одно стандартное отклонение), при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.
Описание иллюстративных вариантов осуществления изобретения
Существует важная неудовлетворенная потребность в определении количества прогестина, необходимого для обеспечения эффективности контрацепции для всех женщин на основе их ИМТ или массы тела. Без намерения быть связанным конкретным пониманием механизма действия, настоящее изобретение основано частично на понимании того, что эффективность контрацепции основана на принципе, что существует физическая реакция или связывание лекарственного средства с его рецептором и, следовательно, концентрация лекарственного средства будет играть важную роль в эффективности контрацепции. Кроме того, зная влияние количества прогестина (концентрации лекарственного средства) на эффективность контрацепции у различных женщин с ИМТ или массой тела, авторы изобретения смогли определить количество, необходимое для обеспечения эффективности для любой женщины с известным ИМТ или массой тела. Учитывая, что контрацептивные гормоны обратимо взаимодействуют со своими рецепторами и предполагая, что результирующий эффект пропорционален занимаемым рецепторам, зависимость между эффектом и свободной концентрацией лекарственного средства может быть написана как (Goodman and Gilman’s Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8th edition, p. 44)
Эффект=Максимальный эффект (D)/(Kd+D) (уравнение 1)
Где D представляет собой концентрацию свободного циркулирующего лекарственного средства, а Kd представляет собой константу диссоциации для комплекса лекарственное средство–рецептор лекарственного средства, то есть отношение констант скорости прямой реакции и реакции связывания с диссоциацией. Стационарная концентрация D циркулирующего свободного лекарственного средства в плазме коррелирует с величиной дозы по уравнению (Goodman and Gilman’s Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8th edition, p. 21), величина дозы=CL x D (CL представляет собой клиренс, и он постоянен для любого конкретного лекарственного средства). Поэтому D=величина дозы/CL. Подставляя это в уравнение 1, получаем
Эффект=Максимальный эффект x величина дозы/CL/(Kd+величина дозы/CL) (уравнение 2)
где максимальный эффект составляет 100% (т.е. коэффициент беременности=0), и эффект представляет собой фактический коэффициент эффективности для данной категории массы тела (например, если коэффициент беременности=1,5%, то эффект=98,5%).
Для получения необходимых данных, которые позволили авторам изобретения определить персонализированную дозу прогестина, необходимую для каждой женщины, авторы провели клиническое испытание, которое показано ниже в качестве примера 1. При введении левоноргестрела (LNG) в количестве 120 микрограммов в день количество женщин в каждой весовой категории и процент женщин в каждой категории, которые забеременели в течение одного года, показаны в таблице 1 и графически показаны на фигуре 1. Аналогичная информация, основанная на ИМТ и процентах, которые забеременели, представлена в таблице 1а и на фигуре 2.
Таблица 1. Категории массы тела и % беременностей
Необходимая дозировка левоноргестрела в зависимости от массы тела женщины (30 микрограммов ЭЭ)
Глядя на фиг. 1, «% беременных VS массы тела» и принимая тот факт, что % беременных 1,5% для женщин массой более 90 фунтов (41 кг) и менее 120 фунтов (54,4 кг) является приемлемым, когда величина дозы прогестина составляет 120 мкг левоноргестрела (LNG) в день (и 30 микрограмм в день ЭЭ), тогда уравнение 2 становится:
Kd=1,827/CL (уравнение 3)
Учитывая, что 1,5% беременностей является приемлемым эталонным уровнем, и, зная Kd, уравнение 2 можно использовать для определения уровня дозирования для любого уровня эффекта для пластыря левоноргестрела, представленного на фиг. 1, «% беременных VS массы тела». Обратите внимание, что когда уравнение 3 подставляется в уравнение 2, клиренс CL сокращается и не участвует в расчетах.
Использование приведенных выше формул и выделение для D дает это уравнение:
D = (Kd * эффект)/(1 – эффект) (уравнение 4)
Предполагаемые уровни доз LNG рассчитывали на основе коэффициента беременности для каждой весовой категории с использованием уравнений 2 и 3, и приведены в таблице 2, столбце 2 под заголовком “уровень LNG”. Они представляют относительную дозировку по сравнению с дозировкой женщин в категории 90–120 фунтов (41–54,4 кг) (т.е. женщин с коэффициентом беременности 1,5%). Предполагаемые уровни необходимой дозы LNG (выбирая самую высокую необходимую дозу на кривой для каждой весовой категории) показаны в столбце 3 таблицы 2. Под «необходимой дозой» понимается доза LNG, необходимая для доставки в кровь женщин (в зависимости от их массы тела) для достижения такой же или практически такой же эффективности, как дозировка LNG в 120 мкг в день в эталонной категории массы тела (в данном случае 90–120 фунтов (41–54,4 кг)/1,5% коэффициент беременности).
Например, в категории 120–150 фунтов (54,4–68 кг) коэффициент беременности составил 2,66%. Следовательно,
D = (1,827 * 0,973)/(0,027) (уравнение 5)
т.е.,
D=67 мкг/день (уравнение 6)
и
Необходимая доза=120×120 /67=215 (уравнение 7).
Результаты наносили на график и проводили регрессионный анализ.
Доставка уровней дозировки левоноргестрела ниже уровней, указанных в столбце 3 таблицы 2, приведет к коэффициенту беременности более 1,5%. И наоборот, более высокие уровни левоноргестрела, чем в таблице 2, столбец 3, может привести к более низким, чем 1,5 процента, коэффициентам беременности. Следует позаботиться о том, чтобы более высокие дозы левоноргестрела были ниже тех, которые могли бы вызвать неприемлемые побочные эффекты. Следует позаботиться о том, чтобы более высокие дозы левоноргестреля были ниже тех, которые вызвали бы неприемлемые побочные эффекты.
Авторы изобретения считают, что максимально допустимый процент беременности для 100 женщин в течение одного года составляет 3%. Расчеты, упомянутые выше для коэффициента беременности 1,5%, могут быть выполнены для коэффициента беременности 3% (Kd=3,705/CL) и показаны в столбцах 4 и 5 таблицы 2.
Поскольку 1,5–3 беременности на 100 зарегистрированных женщин в год является приемлемым диапазоном коэффициента беременности для клинического исследования противозачаточных средств, количество LNG, которое должно быть доставлено для каждой весовой категории для удовлетворения вышеупомянутых коэффициентов беременности от 1,5% до 3%, приведены в таблице 3. Поскольку клиническое исследование, в котором были получены эти результаты, проводили в течение одного года, «100 зарегистрированных женщин» (несмотря на то, что не все субъекты завершили исследование) могут считаться суррогатом для «100 женщин–лет».
Таблица 3. Персонализированный диапазон суточного количества левоноргестрела, необходимого для эффективного уровня контрацепции (ЭЭ 30 мкг/день)
На фиг. 3 графически показано количество LNG, которое необходимо будет доставить женщинам, то есть необходимая доза, в зависимости от их массы тела. Область между двумя кривыми представляет величины доз доставки LNG, которые позволили бы обеспечить приемлемые коэффициенты беременности от 1,5 до 3 беременностей на 100 зарегистрированных женщин (обозначено как «100 женщин в год» на фигуре).
Поэтому целью настоящего изобретения является персонализированное лечение женщин в зависимости от их массы тела, обеспечивая необходимое количество левоноргестрела, как показано в таблице 3 и на фиг. 3.
В иллюстративном персонализированном протоколе каждая женщина первоначально будет проходить лечение самой высокой величиной в своей категории массы тела, а уровень будет снижен до самого низкого уровня в ее весовой категории, если возникнут побочные эффекты из–за более высокого уровня прогестина. В другом иллюстративном варианте осуществления каждой женщине назначается фиксированная доза в пределах диапазона доз, определенных для обеспечения приемлемого коэффициента беременности для женщин в пределах ее весовой категории.
Необходимая дозировка левоноргестрела в зависимости от ИМТ женщины (30 микрограммов ЭЭ )
Анализ, упомянутый выше, осуществляли с использованием массы тела женщин, которые были включены в исследование. Тот же анализ может быть выполнен с использованием ИМТ женщин. Как видно из таблицы 1а и фиг. 2 в примере 1, отношение «% беременных к ИМТ» аналогично отношению «% беременных к массе тела». Такой же анализ, который проводили для необходимой дозы на основе массы тела женщин, проводили с использованием ИМТ, и данные показаны в таблицах 4 и 5 и нанесены на график на фиг. 4. Хотя практикующему врачу может быть проще использовать массу тела субъекта в процессе лечения, она также может использовать ИМТ. Поэтому другой целью изобретения является персонализированное лечение женщин в зависимости от их ИМТ.
На фиг. 4 необходимые дозы LNG находятся на линиях, которые наилучшим образом соответствуют точкам данных.
Таблица 5. Персонализированный диапазон суточной дозы левоноргестрела, необходимый для эффективного уровня контрацепции на основе ИМТ женщин (ЭЭ 30 мкг/день)
* Нет беременностей в этой категории ИМТ.
Статистический анализ данных на основани массы тела женщины.
Обзор точек данных, связанных с таблицами 2 и 3, показывает взаимосвязь, которая может быть линейной или квадратичной, и поскольку данные имеют существенную изменчивость в отдельных точках, был проведен статистический анализ данных. Применимые линейные и квадратные уравнения имели коэффициенты корреляции R2 0,85 и 0,91, соответственно, и стандартную ошибку в пределах 10 микрограмм. Хотя графики были бы очень похожими, авторы решили представить данные на основе квадратного уравнения, поскольку оно имело несколько более высокий коэффициент корреляции. Применимые графики и соответствующая статистическая информация для 1,5% и 3% коэффициентов беременности (30 мкг ЭЭ), как показано на фиг. 3a и 3b для данных, основанных на массе тела женщин.
Как показано на фиг. 3а, полученное соответствующее уравнение имеет вид
Y = –0,0084X2+5,1893X – 375,79
где,
Y=расчетная необходимая суточная доза LNG в мкг/д
X=масса тела женщины в фунтах,
Более того, коэффициент детерминации, или R2, составляет приблизительно 91% при стандартной ошибке оценки 44,2 мкг. Таким образом, вышеприведенное уравнение можно изменить следующим образом, чтобы гарантировать, что правильное количество LNG было предписано при соответствующих уровнях достоверности (доверительных границах),
Y = –0,0084X2+5,1893X – 375,79+Z(44,2)
где,
Z представляет применимый коэффициент для получения желаемого уровня достоверности (например, коэффициент один подразумевает уровень достоверности 68%, два означают уровень достоверности 95,5%, а коэффициент три подразумевает уровень достоверности 99,7%; Z=0 подразумевает, что значения не учитывают стандартную ошибку и представляют точные значения на линиях, как на фиг. 3). Остальные переменные такие же, как указано выше. Например, суточная доза, требуемая для женщины массой 150 фунта (68 кг), предполагающей 95,5% уровень достоверности, определяется следующим образом:
–0,0084(150)2+5,1893(150) – 375,79+2(44,2) = 302 мкг
Суточная доза 302 мкг представляет собой высокое граничное значение левоноргестрела, которое может быть назначено женщине массой 150 фунтов (68 кг) с достоверностью 95,5%, что это значение обеспечит коэффициент беременности 1,5% беременностей на 100 женщин в год.
Аналогичный анализ провели для коэффициента беременности 3% и данные и результирующий график показаны на фиг. 3b.
Как показано для коэффициента беременности 3% на графике 3b, полученное соответствующее уравнение имеет вид
Y = –0,0041X2+2,5504X – 184,36
где,
Y=расчетная необходимая доза LNG в мкг/д
X=масса тела женщины в фунтах
Более того, коэффициент детерминации, или R2, составляет приблизительно 91% при стандартной ошибке оценки 21,8 мкг. Таким образом, вышеприведенное уравнение можно изменить следующим образом, чтобы гарантировать, что правильное количество LNG было предписано при соответствующих уровнях достоверности (доверительных границах),
Y = – 0,0041X2+2,5504X – 184,36 – Z (21,8)
где,
Z представляет применимый коэффициент для получения желаемого уровня достоверности (например, коэффициент два будет означать уровень достоверности 95,5%, а коэффициент три будет означать уровень достоверности 99,7%). Остальные переменные такие же, как указано выше. Например, доза, требуемая для женщины весом 150 фунта, предполагающей 95,5% уровень достоверности, определяется следующим образом:
–0,0041(150)2+2,5504(150) –184,36–2(21,8) = 62,4 мкг
Суточная доза 62,4 мкг представляет собой низкое граничное значение левоноргестрела, которое может быть назначено женщине массой тела 150 фунтов (68 кг) с достоверностью 95,5%, что это значение обеспечит коэффициент беременности 3 беременности на 100 женщин в год.
В таблице 6 и на фиг. 5 обобщены максимальные и минимальные дозы левоноргестрела, необходимые для 95,5% уровня достоверности (две единицы стандартного отклонения, т.е. два σ) для различных весовых категорий женщин, определенных с помощью модифицированных уравнений, описанных выше.
В таблице 6a и на фиг. 5a обобщены максимальная и минимальная дозы уровней левоноргестрела, требуемые при уровне достоверности 68% (одна единица стандартного отклонения, то есть одна σ) для различных весовых категорий женщин, как определено с помощью модифицированных уравнений, описанных выше.
В таблице 7 и на фиг. 6 приведены максимальная и минимальная доза уровней левоноргестрела, требуемая при уровне достоверности 95,5% (две единицы стандартного отклонения, т.е. два σ) для разных категорий ИМТ у женщин.
Таблица 7: Суточная необходимая доза LNG на основе ИМТ, для уровня достоверности 95,5% (30 мкг ЭЭ)
В таблице 7а и на фиг. 6а приведены максимальная и минимальная дозы левоноргестрела, требуемые при уровне достоверности 68% (одна единица стандартного отклонения, то есть одна σ) для разных категорий ИМТ у женщин.
Таблица 7a: Суточная необходимая доза LNG на основе ИМТ, для уровня достоверности 68% (30 мкг ЭЭ)
Необходимая дозировка левоноргестрела при различных уровнях этинилэстрадиола
На фиг. 3, 3a и 3b обобщены необходимые уровни левоноргестрела, когда этинилэстрадиол (ЭЭ), вводимый совместно с LNG, составляет около 30 мкг в день. Однако этинилэстрадиол связывается с SHBG и в процессе высвобождает часть связанного LNG. Следовательно, если из противозачаточного препарата доставляется более или менее чем приблизительно 30 мкг ЭЭ, необходимые уровни, показанные на фиг. 3, 3а и 3b, должны быть изменены соответствующим образом. В патентной заявке PCT/US2016/033024 (WO2016187269) говорится: «Как видно из приведенных ниже примеров, авторы изобретения экспериментально определили, что на каждые 10 мкг в сутки доставляемого ЭЭ количество свободного LNG, циркулирующего в плазме, увеличивается на 300 пикограмм на мл без увеличения количества доставляемого левоноргестрела». Этот уровень соответствует 20% приблизительного уровня устойчивого состояния 1500 пикограмм LNG на мл. Поэтому необходимые уровни LNG могут быть рассчитаны для любого уровня сопровождаемого ЭЭ. В таблице 8 приведены требования к LNG для двух композиций, включающих соответственно 20 мкг или 40 мкг ЭЭ. Хотя вышеприведенное обсуждение относится к ЭЭ, другие эстрогенные соединения, такие как эстрадиол, местранол, эстрон, эстриол, изофлавоны или куместаны, могут использоваться в эквивалентных количествах ЭЭ, то есть в количествах, которые оказывают сходное воздействие на рецептор эстрогена, на SHBG или на оба. Используемый в настоящем описании термин «примерно» обычно означает +/– 10%, поэтому, например, «примерно 30 мкг» означает от 27 до 33 мкг.
Таблица 8. Персонализированный диапазон суточного количества LNG, необходимого для эффективного уровня контрацепции на основе массы тела женщины (20 или 40 мкг/день ЭЭ)
(20 мкг ЭЭ/день)
(40 мкг ЭЭ/день)
Данные, приведенные в таблице 8, соответствуют данным, приведенным в таблице 3, но увеличиваются или уменьшаются на 20% для совместно поставляемых уровней ЭЭ 20 мкг или 40 мкг соответственно. Таблица 7 не включает никаких уровней достоверностей, т.е. Z=0. Требуемые уровни дозировки LNG для 95% достоверности для 20 и 40 мкг ЭЭ могут быть рассчитаны путем увеличения или уменьшения уровней дозировки LNG в таблице 6 на 20% (данные не показаны). Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является обеспечение эквивалентных уровней дозировки левоноргестрела для любого уровня совместного введения ЭЭ.
Таким образом, настоящее изобретение включает варианты осуществления, в которых отсутствует эстроген и в которых присутствуют только небольшие количества эстрогена, например, <10 мкг/д этинилэстрадиола, как описано в WO2016187269. Другие варианты осуществления включают один или несколько SHBG–связывающих лигандов, отличных от эстрогена или прогестина, или в дополнение к ним, то есть непрогестинсвязывающий лиганд, также как описано в WO2016187269. Как показано в WO2016187269, например, на фиг.1, взаимосвязь между уровнями прогестина в плазме и количеством доставленного этинилэстрадиола является линейной, что делает простым вычисление подходящей корректировки дозы прогестина для любой дозы этинилэстрадиола. В иллюстративных вариантах осуществления изобретения, если прогестин представляет собой LNG и, если количество совместно доставляемого ЭЭ составляет менее 30 мкг в день, то на каждые 1 мкг в день снижение ЭЭ, доставляемого ниже 30 мкг в день, количество свободного LNG в плазме снижается на 30 пикограмм на мл, и, если количество совместно доставленного ЭЭ превышает 30 мкг в день, то на каждые один мкг в день увеличения доставки ЭЭ выше 30 мкг в день количество свободного LNG в плазме увеличивается на 30 пикограмм на мл.
С другой стороны, некоторые прогестины не связываются или связываются только плохо с SHBG (например, аффинность связывания менее 20% с SHBG по сравнению с аффинностью тестостерона к SHBG). См. описание ниже, а также WO2016187269. Следовательно, циркулирующие количества таких прогестинов не зависят от присутствия эстрогена (или другого SHBG–связывающего лиганда), и дозу таких прогестинов не нужно изменять с учетом наличия или отсутствия эстрогена. Так, например, контрацептивное средство, которое доставляет 150 мкг/д норелгестромина «женщинам с низкой массой тела» (например, <150 фунтов (68 кг) или ИМТ <25), 225 мкг/д норелгестромина «женщинам со средней массой тела» (например, от 150 до <250 фунтов (от 68 до <113,4 кг) или ИМТ <30) и 335 мкг/д норелгестромина для «женщин с высокой массой тела» (например, ≥250 фунтов (≥113,4 кг) или ИМТ ≥30) будут включать и доставлять примерно такое же количество прогестина при доставке в сочетании с 20 мкг/д этинилэстрадиола, 30 мкг/д этинилэстрадиола, 40 мкг/д этинилэстрадиола или 0 мкг/д этинилэстрадиола.
Обсуждение выше с точки зрения доставки фиксированного количества ЭЭ и LNG в течение всего данного интервала лечения. Однако специалист поймет, что количество ЭЭ в день, или другого эстрогена, или другого SHBG–связывающего лиганда может изменяться в течение интервала лечения. Так, например, количество ЭЭ может варьироваться, например, изо дня в день или от недели к неделе, в течение интервала лечения, например, 5–40 мкг/д. В этом случае количество LNG, подлежащее доставке, необязательно корректируется на основе количества ЭЭ, как обсуждалось выше. Так, например, если изменение в доставляемой ЭЭ невелико, или если желательно влияние на уровни свободного прогестина, то нет необходимости корректировать количество прогестина.
Аналогично, ЭЭ может вводиться в комбинации с другим SHBG–связывающим лигандом, или SHBG–связывающий лиганд, отличный от ЭЭ, может быть заменен ЭЭ для всего или части интервала лечения.
Аналогичным образом, количество LNG или другого прогестина можно варьировать в течение данного интервала лечения, обычно в пределах диапазонов для подходящей весовой категории или категории ИМТ, рассчитанных, как описано в настоящем документе.
Для ясности, количество ЭЭ или LNG или обоих может варьироваться изо дня в день или от недели к неделе. ЭЭ может варьироваться от 5 до 40 мк/день, а LNG также может варьироваться, если доставляемое количество находится в пределах уровней, описанных в разделе спецификации и в примерах, для конкретной массы тела или категории ИМТ. Количество ЭЭ и LNG также может варьироваться в интервале без лекарств, если ЭЭ и LNG также доставляются в течение этого интервала (патенты США 9198920, 9198919, 9198876, 9192614).
Статистический анализ данных, основанных на ИМТ женщин.
Обзор точек данных, связанных с таблицами 4 и 5, снова показывает взаимосвязь, которая может быть линейной или квадратичной. Опять же, поскольку данные имеют существенную изменчивость в отдельных точках, был проведен статистический анализ данных. Применяемые линейные и квадратные уравнения имели коэффициенты корреляции R2 0,73 как для 1,5, так и для 3% коэффициентов беременности. Стандартная ошибка для 1,5% коэффициента беременности (линейная против квадратичной), а также для 3% коэффициента беременности (линейная против квадратичной) была в пределах 10 микрограммов друг от друга. Коэффициенты корреляции существенно ниже, чем те, которые основаны на массе тела, что указывает на то, что необходимая доза LNG лучше связана с массой тела, чем ИМТ. Авторы изобретения получили фиг. 4a и 4b на основе квадратных уравнений, чтобы было проще сравнивать их с соответствующими линиями массы тела на фиг. 3a и 3b.
Как указано выше, соответствующее уравнение показано ниже, где символы Y и X такие же, как представлены выше. Коэффициент корреляции R2 составляет 0,73 и стандартная ошибка 94,3 микрограмма.
Y=0,051X2+7,8429X – 13,14
Как обсуждалось ранее, вышеприведенное уравнение может быть модифицировано для обеспечения уровня достоверности 95,5%, то есть для обеспечения того, чтобы для этого уровня достоверности было предписано подходящее количество LNG. Это
Y=0,051X2+7,8429X –13,14+188,6
Например, суточная доза LNG, необходимая для женщины с ИМТ 27,5 при уровне достоверности 95,5%, будет определяться следующим образом
0,051(27,5)2+7,8429(27,5) –13,14+188,6=430 микрограмм
430 микрограмм суточной дозы LNG представляет собой высокое граничное значение левоноргестрела, которое может быть назначено женщине с ИМТ 27,5 с достоверностью 95,5%, что это значение обеспечит коэффициент беременности 1,5% беременностей на 100 женщин за год.
Был проведен аналогичный анализ для коэффициента беременности 3%, и результаты показаны на фиг. 4b
Полученное уравнение на фиг. 4b имеет вид
Y=0,0257X2+3,8143X – 5,1964
Где Y представляет собой расчетную необходимую дозу LNG в микрограммах и X представляет собой массу тела женщины в фунтах.
Коэффициент корреляции R2 составляет 0,73, а стандартная ошибка 46,8. Вышеупомянутое уравнение может быть изменено для обеспечения уровня достоверности 95,5% следующим образом
Y=0,0257X2+3,8143X – 98,8
Например, доза, необходимая для женщины с 25 ИМТ, при условии, что уровень достоверности 95%, будет
0,0257(25)2+3,8143(25) – 98,8=26
В таблице 7 и на фиг. 6 обобщены максимальная и минимальная дозы левоноргестрела, требуемые при 95% достоверности для разных категорий ИМТ у женщин, как это определено из модифицированных уравнений, описанных выше.
Как видно на фиг. 3, 4, 5 и 6, суточная доза LNG, необходимая для достижения коэффициентов беременности от 1,5 до 3% на 100 женщин за год, увеличивается с увеличением массы тела или ИМТ у женщин. Поэтому другим практическим подходом является лечение всех женщин с массой тела более 200 фунтов (91 кг) одинаковыми композициями. Например, для женщин, которым совместно вводили 30 мкг ЭЭ в день, уровень эквивалента LNG составлял бы 350 мкг в день (для коэффициента беременности 1,5%) и 200 мкг в день (для коэффициента беременности 3%). Также может быть получен промежуточный уровень 260 мкг в день. Поэтому другой целью изобретения является лечение женщин массом более 200 фунтов (91 кг) путем получения трех лекарственных форм, таких как пилюли, включающие, соответственно, a) первая пилюля 350 мкг LNG, 30 мкг ЭЭ, b) вторая пилюля 275 мкг LNG, 30 мкг ЭЭ, c) третья пилюля 200 мкг LNG, 30 мкг ЭЭ. Врач может первоначально назначить женщине с избыточной массой пилюлю (а). Если побочные эффекты развиваются из–за большего количества прогестина, врач может по желанию назначить пилюлю (b). Если все еще сохраняются побочные эффекты из–за количества прогестина, врач может необязательно назначить пилюлю (c). Такие же лекарственные формы можно было бы вводить женщинам с избыточной массой тела, которые получают по 20 мкг в день ЭЭ, за исключением того, что уровни дозы LNG будут соответственно для пилюли а) 420 мкг LNG, b) 330 мкг LNG и с) 240 мкг LNG (Z=0). Для женщин с высоким ИМТ могут быть получены аналогичные композиции, например, для женщин с ИМТ выше 40 три уровня дозы LNG могут составлять: а) 400 мкг LNG, b) 340 мкг LNG и с) 275 мкг LNG.
Как упоминалось выше, прогестины (а также эстрогены) связываются с SHBG и обладают способностью вытеснять другие гормоны, которые связаны с ним. Таким образом, прогестины обладают способностью вытеснять тестостерон и дигидротестостерон из SHBG, что позволяет этим свободным гормонам циркулировать в крови. Тестостерон и дигидротестостерон представляют собой андрогены, которые могут вызывать у женщин побочные эффекты андрогенов, такие как увеличение количества волос на лице и теле, угревая сыпь или жирная кожа, нарушение менструального цикла, физические показатели у мужчин, включая облысение у мужчин и другие. Следовательно, молекулы прогестина с более низкой аффинностью связывания с SHBG были бы предпочтительными в настоящем изобретении. Относительная аффинность связывания стероидов с SHBG (тестостерон составляет 100) была обобщена Westphal (Steroid–Protein Interactions II, Springer–Verlag, p. 256 (1986)) и другими. Прогестины с относительной аффинностью связывания с SHBG менее чем 20% включают медроксипрогестерон, линестрерол, норетинодрел, норэтиндрон, l–норгестрел, норгестимат, дроспиренон, норелгестромин и мегестрола ацетат. Поэтому другой целью настоящего изобретения является использование в противозачаточных композициях по изобретению молекул прогестина, которые имеют аффинность связывания менее чем 20% к SHBG по сравнению с аффинностью тестостерона к SHBG.
Специалист в данной области может определить, сколько другого прогестина или комбинации прогестинов заменить левоноргестрелом в противозачаточных композициях по изобретению, на основании известных характеристик левоноргестрела и других выбранных прогестинов. Параметры, используемые для определения эквивалентных доз другого прогестина по сравнению с левоноргестрелом, включают, но не ограничиваются ими, эффективность, биодоступность (посредством выбранного пути введения) и/или аффинность связывания SHBG.
Эквивалентные концентрации эстрогенов и прогестинов также могут быть определены с использованием анализов in vitro или in vivo. См., например, Kuhl, H., Drugs 51(2):188–215 (1996); Philibert, D., et al., Gynecol. Endocrinol. 13:316–326 (1999); and Lundeen, S., et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 78:137–143 (2001), в котором относительные активности различных прогестинов сравнивают с использованием анализов как in vitro, так и in vivo. См. также, например, Dickey, R. P., "Contraceptive Therapy," OBG Management Supp (Oct 2000), pp. 2–6.
Можно также обратиться к продаваемым контрацептивным средствам для определения приблизительных эквивалентных количеств. Например, пероральные контрацептивные средства, одобренные в США, включают следующие комбинации с 30 мкг этинилэстрадиола:
0,15 мг дезогестрела+0,03 мг этинилэстрадиола;
0,15 мг левоноргестрела+0,03 мг этинилэстрадиола;
3 мг дроспиренона+0,03 мг этинилэстрадиола;
1,5 мг норэтиндрона ацетат+0,03 мг этинилэстрадиола;
и следующие комбинации с 20 мкг этинилэстрадиола:
3 мг дроспиренона+0,02 мг этинилэстрадиола;
0,1 мг левоноргестрела+0,02 мг этинилэстрадиола;
1 мг норэтиндрона ацетат+0,02 мг этинилэстрадиола.
Из приведенной выше информации можно видеть, что для данной дозы LNG, например, 120 мкг/д, можно заменить 120 мкг/д дезогестрела, 1,0 мг/д норэтиндрона ацетата или 2,0 мг/д дроспиренона. Специалист в данной области может аналогичным образом определить эквивалентные количества эстрогенов, отличных от этинилэстрадиола.
Единственный трансдермальный продукт, одобренный в США, включает 0,15 мг/д норелгестромина и 0,035 мг/д этинилэстрадиола, из чего можно сделать вывод, что 120 мкг/д LNG приблизительно эквивалентно 150 мкг/д норелгестромина.
Дозы, описанные в настоящем документе, основаны на количествах прогестина и эстрогена, доставляемых в день в течение последовательных циклов лечения, составляющих три недели («интервал лечения») и одну неделю («интервал отдыха»), хотя могут применяться различные схемы лечения.
Хотя пероральные лекарственные формы являются предпочтительными в соответствии с изобретением, могут быть использованы другие подходы к доставке лекарственных средств, такие как трансдермальный (пассивный, ионофоретический, микроиглы), трансмукозальный (включая, но не ограничиваясь им, интравагинальный), или путем инъекции.
Для пероральной доставки количество гормонов на единицу дозы (то есть на пилюлю) составляет приблизительно необходимую дозу, как описано в настоящем документе. Так, например, если необходимая доза LNG составляет 90 мкг/д с 30 мкг/д ЭЭ, то каждая пилюля обычно включает 90 мкг/д LNG и 30 мкг/д ЭЭ. Для гормонов с высокой скоростью метаболизма в печени необходимо внести соответствующие корректировки. Предусматривается также способ, при котором субъекту вводят самый высокий уровень LNG для его весовой категории. Если побочные эффекты развиваются из–за большего количества прогестина, уровень может быть уменьшен до приемлемого уровня, где побочные эффекты минимизированы или устранены. Однако количество вводимого прогестина (например, LNG) не должно опускаться ниже самого низкого уровня для его весовой категории, в противном случае риск забеременеть возрастет выше 3 процентов коэффициента беременности на 100 зарегистрированных женщин.
Очевидно, что описанное выше изобретение является иллюстративным, а не ограничивающим. Так, например, можно использовать разные весовые категории, например, <110 фунтов (50 кг), ≥110 (50 кг) до <130 фунтов (59 кг), ≥130 (59)– <150 фунтов (68 кг), ≥150 (68 кг) – <170 фунтов (77 кг), ≥170 (77 кг) до 190 фунтов (86 кг), ≥190 (86 кг) до 210 фунтов (95 кг), ≥210 (95 кг) до 230 фунтов (104 кг), ≥230 (104 кг) до 250 фунтов (113 кг) и ≥250 фунтов (113 кг) или <125 фунтов (56,7 кг), ≥125 (56,7 кг) до <150 фунтов (68 кг), ≥150 (68 кг) до <175 фунтов (79,4 кг), ≥175 (79,4 кг) до <200 фунтов (91 кг), ≥200 (91 кг) до 225 фунтов (102 кг), ≥225 (102 кг) до 250 фунтов (113 кг), от ≥250 (113 кг) до 275 фунтов (125 кг), ≥275 (125 кг) до 300 фунтов (136 кг) и ≥300 фунтов (136 кг). Важно выбрать весовую категорию, для которой коэффициент беременности не превышает максимально приемлемый коэффициент, который, как показано выше, может составлять 1,5% или 3%, или это может быть другой показатель, который конкретный производитель или поставщик медицинских услуг считает приемлемым, например, 2%, 2,5%, 3% или даже 3,5%. Маловероятно, что коэффициент беременности более примерно 3% будет приемлемым для общей популяции, но он может быть приемлемым для субпопуляции женщин, например, женщин, склонных к нежелательным явлениям, связанным с экзогенными прогестинами.
Как описано выше, также можно использовать ИМТ вместо массы тела, а также выбирать и вводить дозы на основе категорий ИМТ (например, см. Фиг. 4 и 6 и таблицы 5 и 8), например, <18,5 кг/м2, ≥18,5 кг/м2 до < 25 кг/м2, ≥ 25 кг/м2 до <30 кг/м2, и ≥ 30 кг/м2 или <18,5 кг/м2, ≥18,5 кг/м2 до < 22 кг/м2, ≥ 22 кг/м2 до <25 кг/м2, ≥ 25 кг/м2 до <28 кг/м2 и ≥ 30 кг/м2.
Что касается режима дозирования, можно обратиться к многочисленным публикациям, включая, например, US9198876, US9192614, US9198919 и US9198920, включая, например, применение низких доз прогестина, низких доз эстрогена или низких доз прогестина и эстрогена во время интервалов отдыха. Как указано выше, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены для введения различными путями, известными специалисту в данной области, включая пероральный, трансмукозальный (например, сублингвальный, тонкая пленка) и трансдермальный. Композиции также могут быть составлены в виде устройств длительной обратимой контрацепции (LARC), таких как внутриматочные устройства (ВМС) и имплантаты. Пероральная и сублингвальная дозировка может быть особенно подходящей для доставки лигандов SHBG, обладающих меньшей аффинностью связывания с SHBG, чем, например, ЭЭ или 17 β–эстрадиол, поскольку могут потребоваться большие количества таких лигандов, которые не могут быть эффективно доставлены другими путями.
Фармацевтические лекарственные формы или препараты, включающие композиции по изобретению и подходящий носитель, могут представлять собой твердые лекарственные формы, которые включают таблетки, капсулы, облатки, пеллеты, пилюли, порошки или гранулы; лекарственные формы для местного применения, которые включают растворы, порошки, жидкие эмульсии, жидкие суспензии, полутвердые вещества, мази, пасты, кремы, гели или желе, пены и депо с контролируемым высвобождением; трансдермальные, вагинальные кольца, буккальные лекарственные формы; и импланты.
В данной области техники известно, что активные ингредиенты составляют в виде композиций с фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями, дезинтегрантами, связующими веществами, смазывающими веществами, поверхностно–активными веществами, гидрофобными наполнителями, водорастворимыми наполнителями, эмульгаторами, буферами, смачивающими средствами, увлажнителями, солюбилизаторами, антиоксидантами, консервантами и т.п. Многочисленные фармакологические ссылки доступны для руководства, например, "Modern Pharmaceutics", Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); "Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", 8th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980), or Remington's Pharmaceutical Sciences, Osol, A., ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980).
Трансдермальные композиции формулируются в соответствии с хорошо известными способами, в зависимости от выбранных гормонов, подлежащих доставке. В примерном варианте осуществления LNG доставляется из системы трансдермальной доставки, включающей адгезивную полимерную матрицу и один или несколько усилителей чрескожного проникновения и другие эксципиенты, как описано в примерах (см. также патенты США No. 7045145 и 7384650). Доставка других прогестинов также может осуществляться с использованием или без использования усилителей чрескожного проникновения (см., например, WO 2013/112806 A2).
Композиции по изобретению предпочтительно получают в форме набора или упаковки, с ежедневными (например, для перорального введения) или еженедельными (например, для трансдермального введения) дозировками, выполненными с возможностью надлежащего последовательного введения. Таким образом, другие иллюстративные варианты осуществления изобретения предоставляют фармацевтическую упаковку, которая включает контрацептивные композиции в множественных единицах дозирования в синхронизированной фиксированной последовательности, где последовательность или расположение единиц дозирования соответствуют стадиям ежедневного или еженедельного введения. В некоторых вариантах осуществления, такие наборы или упаковки включают плацебо или формы с низкой дозой для использования во время интервала отмены между контрацептивными лечениями. Они упоминаются в настоящем описании как «перерывы» между «интервалами лечения», в совокупности включающие «цикл лечения». Плацебо или формы с низкой дозой могут принимать любую форму, включая другой размер или цвет лекарственной формы (например, пилюли или пластыря), которая не включает контрацептивно эффективных количеств компонентов. Альтернативно, упаковка может содержать «пустышки», такие как, например, семь из 28 блистеров в блистерной упаковке пероральных лекарственных форм или одно из четырех отделений в трансдермальной упаковке, будут пустыми.
Устройства LARC, такие как ВМС и импланты, как правило, содержат только прогестин. Эти устройства могут быть дополнены непрогестиновым лигандом SHBG для увеличения количества циркулирующего прогестина, доставляемого из устройств, и повышения их эффективности.
Следующие неограничивающие примеры приведены для более подробного описания изобретения.
Примеры
Пример 1.
В ходе клинического исследования 2032 здоровые женщины в возрасте 18 лет и старше были включены в 102 исследовательских центра в США. Это было открытое исследование с 13 циклами (один год) для изучения эффективности трансдермального пластыря, доставляющего 120 мкг в день левоноргестрела (LNG) и 30 мкг в день этинилэстрадиола (ЭЭ). Схема лечения для каждого цикла составляла три последовательных 7–дневных пластыря (21 день), за которыми следовала одна неделя без пластыря.
Женщины, включенные в различные весовые категории (в фунтах), показаны во второй колонке Таблицы 1.
Процент женщин, которые забеременели в течение периода 13 циклов, показан в столбце 3 таблицы 1. График процента женщин, которые забеременели в каждой весовой категории, также графически представлен на фиг. 1.
Тот же анализ был выполнен с использованием ИМТ женщин, включенных в исследование. Применимые данные приведены на фиг. 2, а % беременностей на кривой для каждой категории ИМТ приведен в таблице 1а.
Соответствующий график % беременности по сравнению с ИМТ показан на фиг. 2.
Пример 2
Способы по изобретению осуществляют путем введения прогестина и эстрогена, где прогестин представляет собой LNG, вводимый в следующих количествах, и где эстроген представляет собой этинилэстрадиол, вводимый при 30 мкг/д. Альтернативно, прогестин представляет собой другой прогестин, вводимый в LNG–эквивалентном количестве, эстроген представляет собой другой эстроген, вводимый в этинилэстрадиол–эквивалентном количестве, и/или этинилэстрадиол или другой эстроген вводят в более высоких или более низких количествах, и количество прогестина корректируют, как описано выше.
Конструктивный продукт 1:
Конструктивный продукт 2:
Конструктивный продукт 3:
Конструктивный продукт 4:
Конструктивный продукт 5:
Конструктивный продукт 6:
Конструктивный продукт 7:
Конструктивный продукт 8:
Конструктивный продукт 9:
Конструктивный продукт 10:
Конструктивный продукт 11:
Конструктивный продукт 12:
В соответствующих иллюстративных вариантах осуществления весовые или ИМТ категории включают нижние пределы и исключают верхние пределы, например, “> 42,5 ≤ 47,5” означает “≥ 42,5<47,5.” Кроме того, в некоторых соответствующих иллюстративных вариантах осуществления изобретения дозы на весовую категорию могут составлять +/– 10% от доз на весовую категорию, указанных выше.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения доза левоноргестрела никогда не составляет менее чем приблизительно 90 мкг/д, так что в описанных выше конструктивных продуктах нижний предел каждого диапазона доз левоноргестрела составляет приблизительно 90 мкг/д. Например:
Конструктивный продукт 1a:
Также, например,
Конструктивный продукт 10a:
В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения доза левоноргестрела никогда не бывает меньше самой низкой дозы от примерно 100 до примерно 120 мкг/д, например, 100 мкг/д, 110 мкг/д или 120 мкг/д, такой, что в конструктивных продуктах, описанных выше, нижний предел каждого диапазона доз левоноргестрела составляет 100, 110 или 120 мкг/д. Например:
В других вариантах осуществления используют варианты вышеуказанных конструктивных продуктов, в которых конечные точки дозы округляются в большую или меньшую сторону до ближайших 5 мкг/д или до ближайших 10 мкг/д.
В целом, как используется в настоящем описании и формуле изобретения, «примерно» означает +/– 10%, за исключением случаев, когда такой диапазон приведет к бессмысленному числу, такому как величина меньше нуля, или когда это очевидно из контекста, в котором слово используется. Примеры, приведенные в приведенном выше описании и примерах, являются иллюстративными и не ограничивающими.
Настоящее изобретение не ограничено вариантами осуществления, описанными и приведенными в качестве примера выше, но способно к изменению и модификации в пределах объема прилагаемой формулы изобретения и приведенного выше описания, включая описания иллюстративных вариантов осуществления или их признаков. Опубликованная литература, включая, но не ограничиваясь патентными заявками и патентами, на которые есть ссылки в настоящем описании, включена в настоящий документ посредством ссылки, как если бы она была полностью изложена. Прилагаемый пресс–релиз, выпущенный Agile Therapeutics 3 января 2017 года и озаглавленный “Agile Therapeutics Announces Positive Top–line Phase 3 Results,” и прикрепленный плакат Nelson et al. и озаглавленный "The SECURE Study, a Real–World Trial of a Low–Dose Contraceptive Patch: Addressing the Changing U.S. Population", также включены в настоящее изобретение.
Изобретение относится к способу осуществления контрацепции. Способ осуществления контрацепции у женщины включает определение массы тела женщины и внутреннее введение женщине прогестина и эстрогена в соответствии со следующей схемой: прогестин, эквивалентный 90–120 мкг/д левоноргестрела, и эстроген, эквивалентный 20 или 30 мкг/д этинилэстрадиола, если женщина весит менее 130 фунтов (59 кг); прогестин, эквивалентный 150–329 мкг/д левоноргестрела, и эстроген, эквивалентный 20 или 30 мкг/д этинилэстрадиола, если женщина весит более 130 фунтов (59 кг), но менее 200 фунтов (91 кг); или прогестин, эквивалентный 150–460 мкг/д левоноргестрела, и эстроген, эквивалентный 20 или 30 мкг/д этинилэстрадиола, если женщина весит более 200 фунтов (91 кг). Изобретение обеспечивает доставку прогестинов и эстрогенов в персонализированных количествах по отношению к массе тела женщин, получающих лечение. 9 з.п. ф-лы, 6 ил., 11 табл., 2 пр.
1. Способ осуществления контрацепции у женщины, включающий:
(a) определение массы тела женщины и
(b) внутреннее введение женщине прогестина и эстрогена в соответствии со следующей схемой:
прогестин, эквивалентный 90–120 мкг/д левоноргестрела, и эстроген, эквивалентный 20 или 30 мкг/д этинилэстрадиола, если женщина весит менее 130 фунтов (59 кг);
прогестин, эквивалентный 150–329 мкг/д левоноргестрела, и эстроген, эквивалентный 20 или 30 мкг/д этинилэстрадиола, если женщина весит более 130 фунтов (59 кг), но менее 200 фунтов (91 кг); или
прогестин, эквивалентный 150–460 мкг/д левоноргестрела, и эстроген, эквивалентный 20 или 30 мкг/д этинилэстрадиола, если женщина весит более 200 фунтов (91 кг).
2. Способ по п. 1, где женщина имеет массу тела 200 фунтов (91 кг) или более, где способ включает введение женщине:
(i) прогестина, эквивалентного 340 мкг/д левоноргестрела, и эстрогена, эквивалентного 30 мкг/д этинилэстрадиола,
(ii) прогестина, эквивалентного 260 мкг/д левоноргестрела, и эстрогена, эквивалентного 30 мкг/д этинилэстрадиола, или
(iii) прогестина, эквивалентного 200 мкг/д левоноргестрела, и эстрогена, эквивалентного 30 мкг/д этинилэстрадиола.
3. Способ по п. 2, где сначала женщине вводят дозу (i), и если развиваются побочные эффекты, то вместо нее вводят дозу (ii), и если развиваются побочные эффекты, то вместо нее вводят дозу (iii).
4. Способ по п. 1, где женщина имеет массу тела 200 фунтов или более, где способ включает введение женщине:
(i) прогестина, эквивалентного 460 мкг/д левоноргестрела, и эстрогена, эквивалентного 20 мкг/д этинилэстрадиола,
(ii) прогестина, эквивалентного 330 мкг/д левоноргестрела, и эстрогена, эквивалентного 20 мкг/д этинилэстрадиола, или
(iii) прогестина, эквивалентного 220 мкг/д левоноргестрела, и эстрогена, эквивалентного 20 мкг/д этинилэстрадиола.
5. Способ по п. 4, где сначала женщине вводят дозу (i), и если развиваются побочные эффекты, то вместо нее вводят дозу (ii), и если развиваются побочные эффекты, то вместо нее вводят дозу (iii).
6. Способ по п. 1, где женщине вводят количество, равное или близкое к верхнему значению каждого диапазона доз в зависимости от ее массы тела, и если женщина испытывает неблагоприятные эффекты, связанные с экзогенными прогестинами, то количество прогестина уменьшают.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где прогестин связывается с SHBG.
8. Способ по п. 7, где прогестин имеет аффинность связывания с SHBG менее 20% по сравнению со аффинностью тестостерона к SHBG.
9. Способ по п. 7, где прогестин выбран из медроксипрогестерона, линестрерола, норэтинодрела, норэтиндрона, левоноргестрела, норгестимата, дроспиренона, норэлгестромина и мегестрола ацетата или их комбинаций.
10. Способ по любому из пп. 1-7, приспособленный для замены эстрогена неэстрогенным лигандом SHBG.
| US 20150283152 A1, 08.10.2015 | |||
| US 20140256690 A1, 11.09.2014 | |||
| US 20120263784 A1, 18.10.2012 | |||
| ТРЕХФАЗНЫЙ ПЕРОРАЛЬНЫЙ КОНТРАЦЕПТИВ | 1999 |
|
RU2225207C2 |
