ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРИЗВОДНЫХ 1,4-ДИГИДРО-1,4-ДИОКСО-1Н-НАФТАЛИНА И НОВЫЕ ЕГО СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННЫХ НАФТАЛИНОВ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2002 года по МПК C07D413/04 C07D417/04 C07D235/02 C07C225/28 A61K31/4184 A61K31/423 A61K31/428 A61P9/14 C07D413/04 C07D263/60 C07D307/00 C07D417/04 C07D277/84 C07D307/00 

Изобретение касается использования трициклических производных и их фармацевтически приемлемых солей для получения медицинских препаратов, предназначенных для лечения болезней, связанных с нарушением венозной функции и/или воспалительными отеками, а также полученных новых соединений. В частности, оно касается трициклических производных 1,4-дигидро-1,4-диоксо-lH-нафталина. Изобретение касается терапевтического применения всех этих соединений.

BJ. Heterocycl. Chem. , 6(6), 909-916, авторами Caroll F. I. , Blackwell J. T. описан синтез 1Н-нафт[2,3-d] имидазол-4,9-дионов, замещенных в позиции 2. Кроме того, в Zh. Org. Khim. , 3(1), 162-168, 1967 авторами Ефимовой Г. А. и Эфросом Л. С. описано получение 1,2-диметил-1Н-нафт[2,3-d] имидазол-4,9-диона. Наконец, в J. Am. Chem. Soc. , 76, 4148-4152, 1954 авторами Hoover J. R. E. , Day A. R. показано получение производных 1Н-нафтимидазол-4,9-диона на базе 2,3-дихлор-1,4-дигидро- 1,4-диоксонафталина.

В статье в J. Prakt. Chem. , 319(2), 254-258, 1977 авторами Hammam Ahmed S. , Osman Abdel-Magid описан синтез 2-амидо-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталинов из 2,3-дихлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина, соединения, которое может служить промежуточным для последующего синтеза нафт[2,3-d] оксазол-4,9-дионов, замещенных или незамещенных в позиции 2. Патент US 3039925 от 19 июня 1962 г. и заявка на патент DE от 24 апреля 1967 г. , поданная Gerhard Domagk, Karl W. Schellhammer, Siegfried Petersen, Hans B. Koenig, касаются синтеза 2-метил-нафт[2,3-d] оксазол-4,9-диона, осуществленного Fries К. и Ochwat P. (Berichte 56, 1926 [1923] ).

Японский патент JP 61251675 автора S. Hiroyuki, а также статья в Collect. Czech. Chem. Commun. , 50(1), 71-79, 1985 авторов Hammam A. S. , Bayoumy B. E. и статья в J. Heterocyclic Chem. , 25, 901-906, 1988 авторов Katritzky A. R. , Fan W. Q. описывают получение нафто[2,3-d] тиазол-4,9-дионов.

Трициклические производные и их фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением отвечают общей формуле:

где А является либо атомом серы, кислорода, либо радикалом R₃N, где R₃ является атомом водорода, радикалом алкила C₁-C₅, или замещенным или незамещенным ароматическим циклом, или замещенным или незамещенным гетероароматическим циклом.

R₁ является либо радикалом алкила C₁-C₅,
либо радикалом R₄NH, где R₄ является атомом водорода, радикалом алкила C₁-C₅, или замещенным или незамещенным ароматическим циклом, или замещенным или незамещенным гетероароматическим циклом,
либо ароматическим циклом, замещенным или незамещенным одной или несколькими группами акцепторов или доноров, или гетероароматическим циклом, имеющим один или несколько гетероатомов и замещенным или незамещенным группами акцепторов или доноров;
R₂ является атомом водорода, галогена, радикалом алкила C₁-C₅, атомом кислорода, замещенным или незамещенным на радикал алкил C₁-C₅, или радикал NR₅R'₅, где R₅ и R'₅ являются, независимо друг от друга, атомом водорода, кислорода или моновалентными органическими радикалами C₁-C₅.

В настоящем изобретении под "группами акцепторов или доноров" понимают радикал алкила C₁-C₅, или атом галогена, атом кислорода, замещенный или незамещенный радикалом алкила C₁-C₅, или радикал NR₆R'₆, где R₆ и R'₆ являются, независимо друг от друга, атомом водорода, кислорода или моновалентными органическими радикалами C₁-C₅.

Изобретение касается также приведенных ниже новых продуктов:
- сульфата 4,9-дигидро-4,9-диоксо-1,2-диметил-1Н-нафт[2,3-d] имидазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-1Н-нафт[2,3-d] имидазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-фторфенид)-нафт[2,3-d] оксазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-метилфенил)-нафт[2,3-d] оксазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-метилфенил)-нафт[2,3-d] оксазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-метоксифенил)-нафт[2,3-d] оксазола,
- 2-(2-хлорфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксонафт[2,3-d] оксазола,
- 2-(4-хлорфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксонафт[2,3-d] оксазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиенил)-нафт[2,3-d] оксазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 2-(2,4-дифтор-фенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-пиpидил)-нaфтo[2,3-d] тиaзола,
- сульфата 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 2-(5-хлорфуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиенил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-тиенил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фениламин-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-метокси-2-фенид-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-гидрокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(1-пирролил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 2-(5-бромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола,
- 2-(4,5-дибромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола,
- 2-(3-бромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола,
- 2-(4-бромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-нитрофуран-2-ил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 2-(5-аминофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола,
- 2-(5-ацетамидофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-гидроксиметилфуран-2-ил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 2-(5-ацетоксиметилфуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксонафто [2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-метил-2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-2-(4,5-диметил-2-фурил)-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-фенил-2-оксазолид)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиазолил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(5-метил-2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(5-метил-2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(4-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(4-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(4-метилфенил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(4-метилфенил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 6-хлор-4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 7-хлор-4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-5-метокси-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-8-метокси-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-5-гидрокси-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-8-гидрокси-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-6-метокси-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-7-метокси-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-6-метил-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-7-метил-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-метил-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-метил-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-5-метил-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-8-метил-нафто[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-метил-2-фенил-наф-To[2,3-d] тиазола,
- 4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-метил-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола,
Изобретение касается также нижеприведенных промежуточных продуктов:
- 1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталина,
- 2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталина,
- 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталина,
- 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-метоксинафталина,
- 2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-фторнафталина,
- 2-амино-3-бром-6-фтор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина,
- 2-амино-3-бром-7-фтор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина,
- 2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-фторнафталина,
- 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-фторнафталина,
- 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-фторнафталина,
- 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-метилнафталина,
- 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-метилнафталина,
- 2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метилнафталина,
- 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метилнафталина,
- 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-метилнафталина.

Изобретение касается также использования трициклических производных и их фармацевтически приемлемых солей, отвечающих общей формуле (I), для получения медикаментов, предназначенных для лечения:
- функциональной или органической венозной недостаточности,
- геморроидальных патологий,
- мигрени,
- костно-суставных, дерматологических и сердечно-сосудистых воспалений,
- шоковых состояний, характеризующихся значительным падением артериального давления, в частности, при септических шоковых состояниях.

В частности, соединения настоящего изобретения отвечают общей формуле (I):

где A= -NH, -N-C₆H₅, -N-CH₃, O, S, N,


R₁= -СН₃, -NH₂,













R₂= H, -ОСН₃, -ОН, -F, С1, СН₃.

Настоящее изобретение касается также солей солеобразующих соединений формулы (I). Эти соли включают соли присоединения минеральных кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная или азотная кислоты, а также соли присоединения органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, щавелевая, лимонная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная кислоты.

Изобретение проиллюстрировано приведенными ниже неограничивающими примерами.

Примеры, обозначенные цифрой, соответствуют новым соединениям, а примеры, обозначенные буквой, соответствуют известным соединениям.

Во всех примерах анализ проводился следующим образом:
- Точка плавления определялась с помощью прибора типа "стенд Кофлера" LEICA REICHERT модель WME, без последующей корректировки,
- Тонкослойная хроматография проводилась на пластинках из силикагеля с индикатором флуоресценции UV254 толщиной 0,25 мм типа MACHEREY-NAGEL (ссылка 805023). Элюирующие растворители указаны для каждого соединения,
- Масс-спектрометрия проводилась либо на спектрометре типа AEI MS-50, либо на спектрометре типа FISONS VG PLATRORM. Способ ионизации указан для каждого примера,
- Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С определяли либо на спектрометре типа JEOL при 270 МГц и 68 МГц, соответственно, либо на спектрометре типа BRUCKER при 400 МГц и 100 МГц, соответственно. Используемые дейтеризованные растворители указаны для каждого анализа,
- Инфракрасный спектр - значения определяли на спектрометре типа NICOLET 205 FT-IR в 1% (м/м) дисперсии в КВr.

Пример 1
Сульфат 4,9-дигидро-4,9-диоксо-1,2-диметил-1Н-нафт[2,3-d] имидазола
В раствор 2 г (8,84 мМ) 4,9-дигидро-4,9-диоксо-1,2-ди-метил-1Н-нафт [2,3-d] имидазола в 300 мл смеси (2/1) метанола и дихлорметана, доведенной до 70^oС, добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 70^oС в течение двух часов, концентрируют при пониженном давлении, полученный светло-желтый осадок фильтруют, промывают дихлорметаном, затем этиловым эфиром с получением 2 г сульфата 4,9-дигидро-4,9-диоксо-1,2-диметил-1Н-нафт[2,3-d] -имидазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 70%,
F (Точка плавления) > 260^oС,
Rf 0,50 (СН₂Сl₂/метанол, 97, 5/2, 5),
ЯМР ¹H (DMSO d₆) - δ (ppm)
8,05 (dd, 2H, Н-5, Н-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц; J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц)
7,85 (m, 2H, Н-6, Н-7)
5,44 (s, 1H, NH+)
3,98 (s, 3Н, СН₃)
2,53 (s, 3H, СН₃)
ЯМР ¹³С (DMSO d₆) - δ (ppm)
177,22; 175,44 (2С, С-4, С-9)
153,46 (1С, С-2)
138,96 (1С, С-3а)
134,10; 134,01 (2С, С-6, С-7)
132,30; 131,93 (3С, С-8а, С-9а, С-4а)
126,24; 126,13 (2С, С-5, С-8)
32,33 (1С, СН₃)
12,30 (1С, СН₃)
IR (инфракрасный спектр) (KBr) - ν (см^-1)
3414-2400 (широкий диапазон NH+); 1674 (C= 0)
Пример 2
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-1Н-нафт[2,3-d] имидазол
В суспензию 1,37 г (7,29 мМ) 2,3-диамин-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 50 мл воды добавляют раствор 0,77 мл (7,29 мМ) 2-фторбензальдегида в 5 мл ледяной уксусной кислоты. Через 5 мин выдержки с обратным холодильником полученное черное твердое вещество фильтруют, трижды промывают в 30 мл воды. Твердое вещество затем растворяют в 2 л дихлор-метана, органическую фазу трижды промывают в воде, сушат на хлориде кальция, затем выпаривают досуха с получением 1,50 г светло-коричневых кристаллов. Продукт очищают колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюенты: дихдорметан/гептан 95/5, затем дихлорметан/метанол 99/1), после выпаривания при пониженном давлении растворителей получают 1,00 г 4,9-дигидро-4,9-диок-со-2-(2-фторфенид)-1Н-нафт[2,3-d] имидазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 47%,
F > 260^oС,
Rf 0,56 (СН₂С1₂/этилацетат, 92/8),
SM (I. E. ): m/z 292 (M+. ),
ЯМР ¹H (DMSO d₆) - δ (ppm)
14,28 (s, 1H, NH)
8,12 (m, 2H, H-5, H-8)
8,00 (m, 1H, H-6')
7,86 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,60 (m, 1H, H-3')
7,44 (m, 2H, H-4', H-5')
ЯМР ¹³С (DMSO d₆) - δ (ppm)
179,13; 175,03 (2С, С-4, С-9)
157,41 (1С, С-2')
147,88 (1С, С-2)
133,85 (2С, С-6, С-7)
132,67 (3С, С-6, С-9а, С-3а)
130,62 (2С, С-4а, С-8а)
126,24; 124,82 (3С, С-5, С-8, С-5')
116,62; 116,31 (2С, С-1', С-3')
IR (КВr) - ν (см^-1)
3339 (NH); 1683, 1665 (C= 0)
Пример 3
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазол
В раствор 6,0 г (28,8 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигид-ро-1,4-диоксонафталина в 120 мл нитробензола добавляют в темноте 17,70 мл (144,0 мМ) хлорида 2-фторбенэойной кислоты. Через 10 мин перемешивания при 80^oС добавляют 0,20 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником в течение 18 часов. После полного охлаждения добавляют эфир с получением желтого осадка, который фильтруют на фритированном стекле и промывают эфиром. Твердое вещество очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 60/40), получают 2,5 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 30%,
F > 260^oС,
Rf 0,60 (СН₂С1₂)
SM (I. E. ): m/z 293 (М+. ),
ЯМР ¹H (DMSO d₆) - δ (ppm)
8,25 (m, 2H, H-5, H-8)
8,19 (m, 1H, H-6')
7,95 (m, 2H, H-6, H-7)
7,76 (m, 1H, H-4')
7,52 (m, 2H, H-3', H-5')
ЯМР ¹³C (DMSO d₆) - δ (ppm)
178,22; 173,06 (2C, С-4, С-9)
161,88 (1C, С-2)
158,08 (1C, С-2')
150,67; 142,83 (2C, С-3а, С-9а)
135,37 (1C, С-6')
134,64 (2C, С-6, С-7)
132,31; 131,94 (2C, С-4а, С-8а)
130,65 (1C, С-4')
126,79; 126,47 (2C, С-5, С-8)
125,62 (1C, С-5')
117,32 (1C, С-3')
113,21 (1C, С-1')
IR (KBr) - ν (см^-1)
1693, 1680 (С= 0)
Пример 4
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазол
В раствор 5,0 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигид-ро-1,4-диоксонафталина в 50 мл нитробензола добавляют в темноте 14,6 мл (120,0 мМ) хлорида 3-фторбензойной кислоты, затем через 5 мин перемешивания 0,50 мл концентрированной серной кислоты. Через 24 часа выдержки с обратным холодильником и полного охлаждения в реакционную смесь добавляют 200 мл эфира. Образовавшийся осадок фильтруют, затем растворяют в 200 мл дихлорметана, к которому добавляют 100 мл ледяного раствора гидроокиси натрия. Через 6 часов перемешивания при этой температуре органическую фазу экстрагируют, промывают несколько раз водой и сушат на хлориде кальция. Твердое вещество, полученное после выпаривания растворителя, очищают на колонке под средним давлением (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 50/50). Полученные желтые кристаллы обесцвечивают, перекристаллизовывают в смеси дихлорметана и гептана, получают 0,50 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 7%,
F: 230^oС,
Rf: 0,50 (СН₂С1₂/гептан, 95/5)
SM (I. E. ): m/z 293 (M+. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,31 (m, 1H, H-6')
8,27 (m, 2H, Н-5, Н-8)
8,02 (s, 1Н, Н-2')
7,83 (m, 2H, H-6, Н-7)
7,63 (m, 1H, H-5')
7,31 (m, 1H, H-4')
ЯМР ¹³C (DMSO d₆) - δ (ppm)
178; 173 (20, C-4, С-9)
162,53 (1C, C-3')
149,37 (1C, С-9а)
143,47 (1C, С-3а)
134,85; 134,46 (2С, С-6, С-7)
132,45; 132,08 (2С, С-4а, С-8а)
131,06 (1C, С-5')
127,52; 127,11 (2С, С-5, С-8)
124,74 (1C, С-6')
117,46; 117,15 (2С, С-2', C-4').

IR (КВr) - ν (см^-1)
1695, 1680 (С= 0).

Пример 5
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-фторфенид)-нафт[2,3-d] оксазол
В раствор 6,22 г (30 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 60 мл нитробензола добавляют в темноте 18,00 мл (150,0 мМ) хлорида 4-фторбензойной кислоты. Через 10 мин перемешивания с обратным холодильником добавляют 0,20 мл концентрированной серной кислоты. Через 12 часов и полного охлаждения добавляют эфир с получением желтого осадка, который фильтруют на фритированном стекле, промывают эфиром и очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 60/40). Желтый порошок, полученный после выпаривания растворителя, обесцвечивают, перекристаллизовывают в дихлорметане, получают 2,90 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 33%,
F > 260^oС,
Rf: 0,60 (СН₂С1₂/гептан, 80/20)
SM (I. E. ): m/z 293 (M+. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,33 (m, 2H, Н-2', Н-6')
8,28 (m, 2H, Н-5, Н-8)
7,82 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,26 (m, 2H, Н-3', Н-5')
ЯМР ¹³С (CDCl₃) - δ (ppm)
166,89 (1С, С-4')
143,45 (1С, С-3а)
134,42 (2С, С-6, С-7)
132,86; 132,55 (2С, С-4а, С-8а)
130,78 (2С, С-2, С-6')
127,52; 127,07 (2С, С-5, С-8)
121,50 (1С, С-1')
116,82; 116,50 (2С, С-3', С-5')
IR (КВr) - ν (см^-1)
1689, 1669 (С= 0)
Пример 6
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-метилфенил)-нафт[2,3-d] оксазол
В раствор 5,00 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 37 мл (280 мМ) хлорида 2- метилбензойной кислоты добавляют в темноте 8 капель концентрированной серной кислоты. Через 7 часов выдержки с обратным холодильником и полного охлаждения образовавшийся охровый осадок фильтруют на фритированном стекле, промывают эфиром и очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 50/50). Полученный желтый порошок после выпаривания растворителя обесцвечивают, перекристаллизовывают в дихлорметане, получают 2,34 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-метилфенил)-нафт[2,3-d] оксазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 34%,
F: 212^oС,
Rf 0,50 (СН₂С1₂/гептан, 80/20)
SM (I. E. ): m/z 289 (M+. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,30 (m, 1H, H-6')
8,27 (m, 2H, H-5, H-8)
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,47 (m, 1H, H-4')
7,37 (m, 2H, H-3', H-5')
2,84 (s, 3H, СН₃)
ЯМР ¹³C (CDCl₃) - δ (ppm)
179,05; 173,50 (2C, С-4, С-9)
140,81 (1С, C-2')
134,77 (2С, С-6, С-7)
133,50 (1С, C-3')
132,50 (1С, С-4')
130,80 (1C, С-6')
127,91; 127,49 (2C, C-5, C-8)
125,60 (1C, C-5')
123,45 (1C, C-1')
22,50 (1C, СН₃)
IR (KBr) - ν (см^-1)
1668, 1678 (C= 0)
Пример 7
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-метилфенил)-нафт[2,3-d] оксазол
В раствор 5 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 70 мл диоксана добавляют в темноте 32,00 мл (240 мМ) хлорида 3-метилбензойной кислоты, затем, после 5 мин перемешивания 0,50 мл концентрированной серной кислоты. Через 45 мин выдержки с обратным холодильником и полного охлаждения добавляют 200 мл эфира, образовавшийся осадок фильтруют. Красный фильтрат выпаривают досуха, растворяют в дихлорметане, промывают несколько раз водой, сушат и очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 50/50). Желтые кристаллы, образовавшиеся после выпаривания растворителя, обесцвечивают, перекристаллизовывают в дихлорметане, получают 3 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-метилфенил)-нафт[2,3-d] оксазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 43%,
F: 255^oС,
Rf 0,43 (СН₂С1₂/гептан, 80/20)
SM (I. E. ): m/z 289 (М+. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,26 (m, 2Н, Н-5, Н-8)
8,17 (s, 1H, Н-2')
8,13 (m, 1H, Н-5')
7,82 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,43 (m, 2H, Н-4', Н-6')
2,48 (s, 3Н, СН₃)
ЯМР ¹³С (CDCl₃): δ (ppm)
179,13; 173,72 (2С, С-4, С-9)
166,95 (1С, С-2)
150,65; 144,17 (2С, С-3а, С-9а)
139,62 (1С, С-3')
134,81; 134,77; 134,32 (3С, С2', С-6, С-7)
132,86; 132,55 (2С, С-4а, С-8а)
129,54; 129,26 (2С, С-4', С-5')
127,91; 127,49 (2С, С-5, С-8)
125,86 (1С, С-6')
125,44 (1С, С-1')
21,71 (1С, СН₃)
IR (KBr) - ν (см^-1)
1693, 1678 (С= 0)
Пример 8
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-метоксифенил)-нафт[2,3-d] оксазол
В раствор 5,0 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 80 мл дихлорметана добавляют в темноте при комнатной температуре 16 мл (120 мМ) хлорида 4-метоксибензойной кислоты, затем 0,003 мл концентрированной серной кислоты. Через 3 часа выдержки с обратным холодильником реакционную смесь выпаривают досуха, полученный черный масляный остаток растворяют в 300 мл дихлорметана, промывают раствором 10N гидроокиси натрия, затем водой, сушат на хлориде кальция. Продукт затем очищают на колонке для флэш-хроматографии (двуокись кремния 6-35 мм, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 60/40), получают 4,1 г 4,9- дигидро-4,9-диоксо-2-(4-метоксифенил)-нафт[2,3-d] оксазола в виде желто-оранжевых кристаллов после перекристаллизации и обесцвечивания на животном угле.

Выход - 56%,
F: > 260^oС,
Rf 0,44 (CH₂Cl₂/этанол, 99/1)
SM (I. E. ): m/z 305 (M+. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - (ppm)
8,28 (dd, 2H, H-5, H-8, J_H5-H6= J_Н7-Н8= 8,85 Гц; J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц)
8,24 (d, 2H, Н-2', Н-6, J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,60 Гц)
7,80 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,05 (d, 2H, Н-3, Н-5, J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,60 Гц)
3,92 (s, 3H, СН₃)
IR (КВr) - ν (см^-1)
1750, 1680 (С= 0)
Пример 9
2-(2-хлорфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафт[2,3-d] оксазол
В раствор 5 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 60 мл диоксана добавляют 15,3 мл (120 мМ) хлорида 2-хлорбензойной кислоты, затем через 5 мин перемешивания 0,5 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником в течение 4 часов, полученный осадок после выпаривания диоксана при пониженном давлении растворяют в 200 мл дихлорметана. В раствор добавляют на холоду 100 мл раствора 10N гидроокиси натрия. Перемешивают в течение 2 часов. Органическую фазу экстрагируют, промывают несколько раз водой и сушат на хлориде кальция. Твердый остаток, полученный после выпаривания растворителя, очищают на колонке среднего давления (носитель: двуокись кремния, элюент: дихлорметан/гептан 40/60). Полученный продукт перекристаллизовывают после обесцвечивания в смеси (1/1) гептана и дихлорметана, получают 5 г 2-(2-хлорфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафт[2,3-d] оксазола в виде светло-желтых кристаллов.

Выход - 67%,
F: 216^oС,
Rf 0,42 (СН₂С1₂/гептан, 80/20)
SM (I. E. ): m/z 309, 311 (М+. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ррm)
8,26 (m, 3Н, Н-5, Н-8, Н-6')
7,82 (m, 2Н, Н-6, Н-7)
7,53 (m, 3Н, Н-3, Н-4', Н-5')
ЯМР ¹³C (CDCl₃): δ (ррm)
134,99; 134,87 (3С, С-2', С-6, С-7)
133,78; 132,84; 132,18 (4С, С-3', С-4, С-5', С-6')
132,38; 132,04 (2С, С-4а, С-8а)
128,04; 127,63 (2С, С-5, С-8)
124,80 (1С, С-1')
IR (КВr) - ν (см^-1)
1691, 1674 (С= 0)
Пример 10
2-(4-xлopфeнил)-4,9-дигидpo-4,9-диoкco-нaфт[2,3-d] oкcaзол
В раствор 5,0 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигид-ро-1,4-диоксонафталина в 60 мл диоксана добавляют при комнатной температуре 15,3 мл (120 мМ) хлорида 4-хлорбензойной кислоты и 0,5 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником в течение 4 часов, затем выпаривают досуха, растворяют в 200 мл дихлорметана, нейтрализуют на холоде 100 мл 10N гидроокиси натрия. Органическую фазу трижды промывают водой и сушат на хлориде кальция. Полученный красный порошок очищают на колонке для флэш-хроматографии (двуокись кремния 6-35 мм, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 70/30). Желтые кристаллы, полученные после выпаривания растворителя, обесцвечивают, перекристаллизовывают в дихлорметане и получают 2,5 г 2-(4-хлорфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафт[2,3-d] оксазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 34%,
F: > 260^oС,
Rf 0,40 (СН₂С1₂/гептан, 80/20)
SM (I. E. ): m/z 309, 311 (М+. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,28 (m, 4H, Н-5, Н-8, Н-2', Н-6')
7,82 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,55 (d, 2H, Н-3', Н-5', J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,34 Гц).

ЯМР ¹³С (CDCl₃): δ (ppm)
178,55; 173,21 (2C, C-4, C-9)
165,31 (1C, C-2)
150,35; 144,03 (2C, С-3а, С-9а)
139,55 (1C, C-4')
134,48; 134,43 (2C, C-6, C-7)
132,38; 132,04 (2C, С-4а, С-8а)
129,65; 129,49 (4C, С-2, С-3, C-5', C-6')
127,55; 127,09 (2C, C-5, C-8)
123,63 (1C, C-1')
IR (KBr) - ν (см^-1)
1695, 1675 (C= 0)
Пример 11
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиенил)-нафт[2,3-d] оксазол
В раствор 5,0 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 50 мл дихлорметана добавляют в темноте при комнатной температуре 12,9 мл (120 мМ) хлорида 2-теноиловой кислоты, затем 3 мкл концентрированной серной кислоты. Через 21 часа выдержки с обратным холодильником реакционную смесь выпаривают досуха, полученный черный масляный остаток растворяют в 100 мл дихлорметана, промывают раствором 10N гидроокиси натрия, затем водой, сушат на хлориде кальция. Продукт затем очищают на колонке для флэш-хроматографии (двуокись кремния 6-35 мкм, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 60/40), получают 5,3 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиенил)-нафт[2,3-d] оксазола в виде желто-оранжевых кристаллов после перекристаллизации и обесцвечивания на животном угле.

Выход - 78%,
F: > 260^oС,
Rf 0,41 (СН₂С1₂)
SM (I. E. ): m/z 281 (М+. ),
ЯМР ¹Н (CDCl₃) - δ (ppm)
8,22 (dd, 2H, Н-5, Н-8, J_H5-H6= 8,85 Гц, J_H5-H7= 1,73 Гц)
8,06 (dd, 1Н, Н-5', J_H5'-H4'= 3,49 Гц, J_H5'-H3'= 1,00 Гц)
7,83 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,73 (dd, 1H, H-3', J_H3'-H4'= 4,88 Гц, J_H3'-H5'= 1,00 Гц)
7,27 (dd, 1H, Н-4', J_H4'-Н3'= 4,88 Гц, J_H4'-H5'= 3,49 Гц)
IR (КВr) - ν (см^-1)
1687, 1667 (С= 0)
Пример 12
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазол
В суспензию 5,0 г (24 мм) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 80 мл воды добавляют 8,4 г (35 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником в течение 20 минут, затем добавляют 20 мл водного раствора, содержащего 2,0 г сульфида натрия. Когда среда полностью приобретет голубой цвет, добавляют последовательно 1,95 мл (24 мМ) 2-фторбензадьдегида и 6,36 мл ледяной уксусной кислоты. После выдерживания с обратным холодильником в течение 1 часа полученный полутвердый продукт черного цвета фильтруют, сушат, затем очищают на колонке для флэш-хроматографии (двуокись кремния 6-35 мм, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 50/50). Зеленоватые кристаллы, образующиеся после выпаривания растворителя, промывают несколько раз в этаноле и эфире, затем обесцвечивают и перекристаллизовывают в дихлорметане и получают 2,0 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 27%,
F: > 260^oС,
Rf 0,60 (СН₂С1₂)
SM (I. E. ): m/z 309 (M+. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,62 (m, 1H, H-6')
8,30; 8,21 (2dd, 2H, H-5, H-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц; J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц)
7,81 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,56 (m, 1H, Н-4')
7,29 (m, 2H, Н-3', H-5')
ЯМР ¹³С (CDCl₃): δ (ррm)
179,17 (2С, С-4, С-9)
169,20 (1C, C-2')
153,47 (1C, C-2)
134,43; 134,09 (2C, C-6, C-7)
133,70; 133,56 (2C, С-4а, С-8а)
130,02 (1C, C-6')
127,86; 126,97 (2C, C-5, C-8)
124,99 (1C, C-4')
120,00 (1C, C-5')
116,48; 115,90 (2C, C-1', C-3')
IR (KBr) - ν (см^-1)
1683, 1661 (C= 0)
Пример 13
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазол
В суспензию 5,0 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 50 мл воды добавляют раствор, содержащий 8,4 г (35 мМ) сульфида нонагидратированного натрия в 50 мл воды. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником приблизительно в течение 20 минут. Когда среда приобретает голубой цвет, добавляют последовательно 2,50 мл (24 мМ) 3-фторбензальдегида и 6,36 мл ледяной уксусной кислоты. После выдерживания с обратным холодильником в течение 2 часов полученный продукт черного цвета фильтруют, растворяют в дихлорметане, промывают дистиллированной водой, сушат на хлориде кальция, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Полученное черно-зеленое твердое вещество очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 50/50, затем дихлорметан, затем дихлорметан/метанол 99/1). Твердое вещество, полученное после выпаривания растворителя, промывают несколько раз метанолом, этанолом и эфиром, затем обесцвечивают и перекристаллизовывают в дихлорметане и получают 4,0 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фторфенил)-нафтол[3-d] тиазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 54%,
F: > 260^oС,
Rf 0,56 (СН₂С1₂)
SM (I. E. ): m/z 309 (М+. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,37; 8,25 (2dd, 2Н, Н-5, Н-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H6-H8= J_H5-H7= 1,73 Гц)
7,95 (m, 2Н, Н-2, Н-6')
7,84 (m, 2Н, Н-6, Н-7)
7,55 (m, 1Н, Н-5')
7,25 (m, 1H, H-4')
IR (KBr) - ν (см^-1)
1676, 1661 (C= 0)
Пример 14
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазол
В суспензию 5,0 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 130 мл воды добавляют 8,4 г (35 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником в течение 20 минут, затем добавляют 50 мл водного раствора, содержащего 1,0 г сульфида натрия. Когда среда полностью приобретет голубой цвет, добавляют последовательно 2,60 мл (24 мМ) 4-фторбензальдегида и 6,36 мл ледяной уксусной кислоты. После выдерживания с обратным холодильником в течение 1 часа полученный зеленоватый осадок фильтруют, сушат, затем очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 60/40). Желтые кристаллы, образующиеся после выпаривания растворителя, промывают последовательно изопропанолом и эфиром, затем обесцвечивают и перекристаллизовывают в дихлорметане и получают 2,0 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 27%,
F: > 260^oC,
Rf 0,51 (СН₂С1₂/гептан, 90/10)
SM (I. E. ): m/z 309 (M+. )
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,30; 8,21 (2dd, 2H, H-5, H-8, J_H5-H6= J_H8-H7= 8,85 Гц, J_H5-H7= J_H8-H6= 1,73 Гц)
8,12 (m, 2H, H-2', Н-6')
7,83 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,22 (m, 2H, H-3', H-5')
ЯМР ¹³C (CDCl₃): δ (ppm)
179,17 (2С, С-4, С-9)
165,21 (1С, С-4')
134,46; 134,04 (2C, С-6, С-7)
132,78; 132,43 (2С, С-4а, С-8а)
130,08; 129,96 (2С, С-2, С-6')
127,88; 126,98 (2С, С-5, С-8)
116,74; 116,42 (2С, С-3', С-5')
IR (KBr) - ν (см^-1)
1678, 1659 (С= 0)
Пример 15
2-(2,4-дифторфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол
В 5,0 г (24,15 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-нафталина в 150 мл воды добавляют 150 мл водного раствора, содержащего 29,0 г (120,0 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником в течение 20 минут. Когда среда полностью приобретает голубой цвет, добавляют последовательно 2,0 мл (18 мМ) 2,4-дифторбензальдегида и 6,3 мл ледяной уксусной кислоты. После выдерживания с обратным холодильником в течение 3 часов образовавшийся твердый осадок фильтруют, промывают дистиллированной водой, сушат, затем очищают на фильтрпрессной лепешке (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан). Желтые кристаллы, образующиеся после выпаривания растворителей, перекристаллизовывают в дихлорметане, обесцвечивают на животном угле и получают 3,9 г 2-(2,4-дифторфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола.

Выход - 97%,
F: > 260^oС
Rf: 0,40 (СН₂С1₂)
SM (I. E. ): m/z 327 (М+. )
ЯМР ¹H (CDCl_s) - δ (ppm)
8,55 (m, 1H, H-3')
8,28, 8,24 (2dd, 2H, H-5, H-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц)
7,84 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,10 (m, 2H, H-5', Н-6')
ЯМР ¹³С (CDCl₃) - δ (ppm)
178,88, 177,93 (2С, С-4, С-9)
163,45 (1С, С-2)
134,87, 134,52 (2С, С-6, С-7)
133,44, 133,10, 131,61 (4С, С-3а, С-4а, С-8а, С-9а)
127,95, 127,18 (2С, С-5, С-8)
123,45 (1С, С-1')
113,53, 113,21 (2С, С-2', С-4')
105,56, 105,18, 104,79 (3С, С-3', С-5', С-6')
IR (KBr): ν (см^-1)
1681, 1658 (C= 0)
Пример 16
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазол
В суспензию 10,0 г (48,2 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигид-ро-1,4-диоксонафтадина в 100 мл воды добавляют 13,88 г (74,5 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Реакционная смесь, постепенно выдерживаемая с обратным холодильником, приобретает голубой цвет при 60^oС. Для упрочения изменения цвета необходимо добавить в воду 4,00 г (16,7 мМ) концентрированного сульфида натрия. Затем добавляют последовательно 6 мл (60,6 мМ) 3-пиридин-карбоксальдегида и 10 мл ледяной уксусной кислоты. После выдерживания с обратным холодильником в течение 2 часов и полного охлаждения добавляют 300 мл этанола. Образовавшийся осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат выпаривают досуха, растворяют в дихлорметане, промывают несколько раз эфиром, затем водой, сушат, затем очищают на колонке среднего давления (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/метанол от 100/0 до 99/1). Желтые кристаллы, образующиеся после выпаривания растворителя, промывают этанолом, затем обесцвечивают и перекристаллизовывают в дихлорметане и получают 10,0 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 7%,
F: 256^oС
Rf: 0,50 (СН₂С1₂/метанол, 98/2)
SM (I. E): m/z 292 (M+. )
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
9,33 (d, 1H, H-2', J= 1,83 Гц)
8,80 (d, 1H, Н-6', J_H5'-H6'= 3,36 Гц)
8,49 (d, 1H, H-4, J_H4'-H5'= 7,93 Гц)
8,36, 8,26 (2dd, 2Н, Н-5, Н-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц)
7,84 (m, 2Н, Н-6, Н-7)
7,50 (dd, 1H, Н-5', J_H4'-H5= 7,93 Гц, J_H5'-H6'= 3,36 Гц)
ЯМР ¹³C (CDCl₃) - δ (ррm)
178,13, 177,78 (2С, С-4, С-9)
177,67 (1С, С-2)
155,18 (1С, С-3а)
152,87, 148,58 (2С, С-2', С-6')
142,18 (1С, С-9а)
134,77, 134,31 (2С, С-6, С-7)
134,18 (1С, С-4')
132,74, 132,01 (2С, С-4а, С-8а)
128,36 (1С, С-3')
128,04, 127,16 (2С, С-5, С-8)
124,56 (1С, С-5')
IR (KBr): ν (см^-1)
1680, 1660 (С= 0)
Пример 17
Сульфат 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазола
В суспензию 500 мг (1,71 мМ) 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазола в 60 мл метанола добавляют 60 мл раствора метанола, содержащего 0,18 мл (1,74 мМ) 98%-й серной кислоты. После выдерживания с обратным холодильником в течение 1 ч и полного охлаждения образовавшийся желтый осадок фильтруют, промывают несколько раз этиловым эфиром, затем сушат. Получают 500 мг сульфата 4,9-дигид-ро-4,9-диоксо-2-(4-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 75%,
F: > 260^oС
Rf: 0,50 (СН₂С1₂/метанол, 96/4)
IR (KBr): ν (см^-1)
3100 и 2725 (NH+); 1686, 1668 (C= 0)
Пример 18
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фурил)-нафто[2,3-d] тиазол
В 6,0 г (29 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-нафталина добавляют 100 мл свежеприготовленного водного раствора, содержащего 34,8 г (145 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Реакционную смесь перемешивают при 70^oC в течение 20 минут до получения голубого цвета. Затем добавляют последовательно 2,5 мл (29 мМ) 3-фуральдегида и 7,6 мл (133 мМ) ледяной уксусной кислоты. После перемешивания в течение 2 часов при 50^oС и в течение 1 ч 40 мин при комнатной температуре полученный темно-желтый осадок фильтруют и дважды промывают в 500 мл воды. Таким образом получают 7,0 г кристаллов, которые растворяют в 500 мл дихлорметана, трижды промывают в 750 мл воды, затем сушат на хлориде кальция и фильтруют. После выпаривания дихлорметана при пониженном давлении полученное твердое вещество оранжевого цвета очищают фильтрованием на слое двуокиси кремния (дихлорметан/гептан 80/20) и получают 3,5 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов, которые перекристаллизовывают в этилацетате после обесцвечивания на животном угле.

Выход - 43%,
F: 245^oС
Rf: 0,58 (СН₂С1₂)
SM (I. E): m/z 281 (М+. )
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ррm)
8,34 (dd, 1H, Н-5 или Н-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Hz, J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц)
8,28 (dd, 1H, H-2, J_H2'-H5'= 1,50 Hz, J_H2'-H4'= 0,90 Гц)
8,23 (dd, 1H, Н-5 или Н-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц)
7,81 (m, 2Н, Н-6, Н-7)
7,56 (t, 1H, Н-5', J_H2'-H5'= 1,50 Гц)
6,98 (dd, 1H, Н-4, J_H2'-H4'= 0,90 Гц, J_H4'-H5'= 1,80Гц)
ЯМР ¹³C (CDCl₃) - δ (ppm)
178,28, 177,83 (2C, С-4, С-9)
167,28 (1С, С-2)
155,05 (1С, С-3а)
144,77, 143,90 (2С, C-2', C-5')
140,77 (1С, С-9а)
134,39, 134,06 (2С, С-6, С-7)
133,04, 132,63 (2С, С-4а, С-8а)
127,86, 126,90 (2С, С-5, С-8)
120,80 (1C, C-3')
109,19 (1C, C-4')
IR (KBr): ν (см^-1)
1678, 1656 (C= 0)
Пример 19
2-(5-хлор-фуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол
В растворе 1,78 г (6,3 мМ) 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола в 600 мл хлороформа бар-ботируют газообразный хлор при 0^oC в течение 2 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин до получения светло-желтого цвета раствора. Избыток хлора удаляют, пропуская поток аргона. Желтое твердое вещество, полученное после выпаривания при пониженном давлении, очищают на колонке для флэш-хроматографии (двуокись кремния 6-35 мкм, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 50/50) и получают 0,43 г светло-желтых кристаллов. После фильтрации на слое двуокиси кремния получают 0,40 г 2-(5-хлор-фуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов после перекристаллизации и обесцвечивания на животном угле.

Выход - 20%,
F: 257,7^oС
Rf: 0,42 (СН₂С1₂)
SM (I. E): m/z 315 (M+. )
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,33 (dd, 1H, H-5 или H-8, J_H5-H6= 8,85 Гц, J_H5-H7= 1,73 Гц)
8,23 (dd, 1H, H-5 или H-8, J_H5-H6= 8,85 Гц, J_H5-H7= 1,73 Гц)
7,81 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,43 (d, 1H, Н-3', J_H3'-H4'= 3,58 Гц)
6,45 (d, 1H, Н-4, J_H3'-H4'= 3,58 Гц)
ЯМР ¹³C (CDCl₃) - δ (ppm)
178,10, 177,92 (2С, С-4, С-9)
163,94 (1С, С-2)
141,10 (1C, С-2')
140,78 (1C, С-3а)
139,58 (1C, С-9а)
134,40, 134,17 (2С, С-6, С-7)
133,10, 132,68 (2С, С-4а, С-8а)
127,86, 126,95 (2С, С-5, С-8)
115,65 (1C, С-3')
113,34 (1C, С-4')
IR (KBr): ν (см^-1)
1678, 1652 (C= 0)
Пример 20
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиенил)-нафто[2,3-d] тиазол
В 4,00 г (19 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4- диоксонафталина добавляют 150 мл свежеприготовленного водного раствора, содержащего 22,8 г (95 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Реакционную смесь доводят до 80^oС в течение 20 минут до получения голубого цвета. Затем добавляют последовательно 1,8 мл (19 мМ) тиофен-2-карбокеальдегида и 5,0 мл (87 мМ) ледяной уксусной кислоты. После перемешивания в течение 2 часов полученный черно-коричневый осадок фильтруют, растворяют в 350 мл дихлорметана. Органическую фазу трижды промывают в 150 мл воды, сушат на хлориде кальция и фильтруют. Оранжевое твердое, вещество, полученное после выпаривания дихлорметана при пониженном давлении, обесцвечивают на животном угле и перекристаллизовывают в дихлорметане, получая 2,71 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиенил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде красно-оранжевых кристаллов.

Выход - 48%,
F: > 260^oС
Rf: 0,58 (CH₂Cl₂)
SM (I. E): m/z 297 (M+. )
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,32 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц)
8,21 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц)
7,82 (m, 3Н, Н-6, Н-7, H-5')
7,62 (dd, 1H, Н-3, J_H3'-H4'= 4,88 Гц, J_H3'-H5'= 1,00 Гц)
7,18 (dd, 1H, H-4', J_H3'-H4'= 4,88 Гц, J_H4'-H5'= 3,49 Гц)
ЯМР ¹³C (CDCl₃) - δ (ppm)
178,32, 177,92 (2С, С-4, С-9)
169,34 (1С, С-2)
155,14 (1C, С-3а)
135,50 (1C, С-9а)
134,37, 134,02 (2С, С-6, С-7)
132,78, 132,43 (2C, С-4а, С-8а)
130,19 (1C, С-4')
128,50 (1C, С-3')
127,84, 127,61 (2С, С-5, С-8)
126,86 (С-5')
IR (KBr): ν (см^-1)
1676, 1654 (С= 0)
Пример 21
4,9-дигидpo-4,9-диoкco-2-(3-тиeнил)-нaфтo[2,3-d] тиaзoл
В 4,0 г (19 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-нафталина добавляют 90 мл свежеприготовленного водного раствора, содержащего 22,8 г (95 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Реакционную смесь доводят до 90^oС в течение 20 минут до получения голубого цвета. Затем добавляют последовательно 1,8 мл (19 мМ) тиофен-3-карбоксадьдегида и 5,0 мл (87 мМ) ледяной уксусной кислоты. После перемешивания в течение 2 часов при 90^oС полученный желто-зеленый осадок фильтруют, трижды промывают в 400 мл воды и сушат. Кристаллы растворяют в 200 мл изопропанола, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтруют, сушат и перекристаллизовывают в дихлорметане после обесцвечивания на животном угле и получают 4,0 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-тиенил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде желто-охровых кристаллов.

Выход - 70%,
F: 258^oС
Rf: 0,55 (СН₂С1₂/метанол 99,5/0,5)
SM (I. E): m/z 297 (M+. )
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,37 (dd, 1H, H-5 или H-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 1,73 Гц)
8,23 (m, 2H, H-5 или H-8, H-2')
7,81 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,71 (d, 1H, H-5', J_H4'-H5'= 4,88 Гц)
7,48 (dd, 1H, H-4', J_H4'-H5'= 4,88 Гц, J_H2'-H4'= 2,99 Гц)
ЯМР ¹³С (CDCl₃) - δ (ppm)
178,32, 177,92 (2С, С-4, С-9)
169,34 (1С, С-2)
155,14 (1С, С-3а)
140,69 (1С, С-9а)
134,36, 134,04 (2С, С-6, С-7)
133,09, 132,71 (2С, С-4а, С-8а)
128,23 (1С, С-4')
127,84 (1C, C-5')
127,61, 126,89, 126,59 (3С, С-5, С-8, С-2')
IR (KBr): ν (см^-1)
1674, 1655 (С= 0)
Пример 22
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фениламин-нафто[2,3-d] тиазол
В раствор 200 мг (0,8 мМ) 2-хлор-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола в 100 мл этанола добавляют при 80^oС 730 мкл (8 мМ) анилина. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, а полученный красный осадок фильтруют после охлаждения, затем очищают на фильтр-прессной лепешке (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, элюент: дихлорметан/гептан от 20/80 до 100/0, затем дихлорметан/этилацетат от 99,5/0,5 до 0/100). Чистые фракции собирают, фильтруют на микропористом фильтре, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают 196 мг 4,9-дигид-ро-4,9-диоксо-2-фениламин-нафто[2,3-d] тиазола в виде красных кристаллов.

Выход - 80%,
F: > 260^oС
Rf: 0,44 (СН₂Сl₂/этилацетат 90/10)
SM (I. E): m/z 306 (M+. )
ЯМР ¹H (DMSO d₆) - δ (ppm)
11,34 (s, 1H, NH)
8,09 (m, 2H, H-5, H-8)
7,86 (m, 2H, H-6, H-7)
7,70 (m, 2H, H-2', H-6')
7,44 (m, 2H, H-3, H-5')
7,14 (m, 1H, H-4')
ЯМР ¹³C (DMSO d₆) - δ (ppm)
178,04, 177,31 (2C, С-4, С-9)
167,72 (1C, С-2)
154,61 (1C, С-3а)
145,95 (1C, С-9а)
139,49 (1C, С-1')
134,02, 133,93 (2C, С-6, С-7)
132,79, 132,06 (2C, С-4а, С-8а)
129,36 (2C, С-3', С-5')
126,76, 125,73 (2C, С-5, С-8)
123,68 (1C, С-4')
118,60 (2C, С-2, С-6')
IR (KBr): ν (см^-1)
3228 (NH); 1677, 1632 (С= 0)
Примеры 23 и 24
4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазол и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазол
Промежуточные соединения синтеза:
1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталин
В раствор 26,45 г (0,147 М) 1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-гидроксинафталина в 1300 ид дихлорметана прикапывают 39 мл (0,303 М) иодометана, затем 73,50 г окиси серебра. Реакционную смесь перемешивают в течение 72 ч, затем фильтруют. Фильтрат сушат на хлориде кальция, затем выпаривают при пониженном давлении. Получают 28,50 г оранжевых кристаллов, которые очищают на фильтр-прессной лепешке (носитель: двуокись кремния 40-60 мм, элюент: гептан/этилацетат от 70/30 до 0/100) и получают 23,80 г 1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метокси-нафталина.

Выход - 86%,
F: 188^oС
Rf: 0,50 (этилацетат/гептан 50/50)
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
7,72 (m, 2H, Н-6, Н-8)
7,32 (dd, 1H, H-7, J_H6-H7= J_H7-H8= 7,63 Гц)
6,88 (m, 2H, Н-2, Н-3)
4,01 (s, 3H, ОСН₃)
2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталин
В раствор 3,5 г (18,6 мМ) 1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталина в 135 мл хлороформа добавляют 3,05 г (37,2 мМ) ацетата натрия и 3 мл (58,4 мМ) брома. Реакционную среду перемешивают в течение 48 ч. Образовавшиеся соли ацетата фильтруют. Фильтрат промывают дистиллированной водой, сушат на хлориде кальция, затем выпаривают при пониженном давлении и получают 7,3 г 1,4-дигидро-1,4-диоксо-2,3-дибромо-5-метоксинафталина в виде оранжевых кристаллов.

Выход - 100%,
F: 190^oС
ЯМР ¹H (DMSO d₆) - δ (ррm)
7,80 (dd, 1H, Н-8, J_H7-H8= 7,85 Гц, J_H6-H8= 1,53 Гц)
7,73 (dd, 1H, Н-7, J_H6-H7= 8,34 Гц, J_H6-H8= 7,85 Гц)
7,37 (m, 1H, Н-6)
3,95 (s, 3H, ОСН₃)
2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталин
2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-метоксинафталин
В раствор 500,0 мг (1,5 мМ) 2,3-дибром-1,4-дигид-ро-1,4-диоксо-5-метоксинафталина в 25 мл тетрагидрофурана добавляют каплю нашатырного спирта. Реакционная среда приобретает черный цвет. Затем пропускают поток аммиака в течение 2 ч при 20^oС. Исходный продукт, полученный после выпаривания растворителей, очищают на фильтрпрессной лепешке (носитель: двуокись кремния, элюент: дихлорметан/гептан 80/20) и получают 347,3 мг смеси 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталина и 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-метоксинафталина.

Общий выход: 82%.

2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-метоксинафталин
ЯМР ¹H (DMSO d₆) - δ (ppm)
7,78 (d, 1H, H-8, J_H7-H8= 7,94 Гц)
7,67 (dd, 1H, Н-7, J_H6-H7= 8,54 Гц, J_H7-H8= 7,94 Гц)
7,25 (d, 1H, Н-6, J_H6-H7= 8,54 Гц)
3,99 (s, 3H, ОСН₃)
1,73 (s, 2H, NH₂)
2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталин
ЯМР ¹H (DMSO d₆) - δ (ррm)
7,73 (d, 1H, Н-8, J_H7-H8= 8,57 Гц)
7,61 (t, 1H, H-7, J_H7-H6= J_H7-H8= 8,57 Гц)
7,34 (d, 1H, Н-6, J_H6-H7= 8,57 Гц)
3,97 (s, 3H, ОСН₃)
1,73 (s, 2H, NH₂)
4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-метокеи-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазол (Пример 23) и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-метокси-2-фенил-нафтол[2,3-d] тиазол (Пример 24)
В раствор 93,70 г (389 мМ) нонагидратированного сульфида натрия в 400 мл воды добавляют 18,30 г (64,87 мМ) смеси (1/1) 2-амино-3-бром-5-метокси-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина и 2-амино-3-бром-8-метокси-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина. Реакционную среду выдерживают с обратным холодильником до получения голубого цвета. Затем добавляют последовательно 6,6 мл (64,87 мМ) бензалъдегида и прикапывают 22,3 мл ледяной уксусной кислоты. После выдерживания с обратным холодильником в течение 1 ч и полного охлаждения полученный осадок фильтруют, промывают в этаноле, растворяют в хлороформе. Органическую фазу промывают водой, сушат на хлориде кальция. После выпаривания растворителей при пониженном давлении получают 16,50 г желтых кристаллов, которые затем очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния 40-60 мм; элюент: дихлорметан/этилацетат от 100/0 до 97/3) и после обесцвечивания и перекристаллизации в дихлорметане получают 8,90 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола (пример 23) и 2,29 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола (пример 24) в виде желтых кристаллов.

4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-метокси-2-фенил-нафтол[2,3-d] тиазол (пример 23)
Выход: 42%,
F: > 260^oС,
Rf: 0,55 (СН₂С1₂/этилацетат 90/10),
SM (I. E. ): m/z 321 (M+. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - d (ppm)
8,14 (dd, 2H, H-2', H-6', J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 6,10 ГЦ, J_H2'-H4'= J_H4'-H6'= 1,80 Гц)
7,90 (d, 1H, H-5, J_H5-H6= 7,63 Гц)
7,73 (dd, 1H, Н-6, J_H5-H6= 7,60 Гц, J_H6-H7= 8,50 Гц)
7,52 (m, 3H, Н-3', Н-4', H-5')
7,39 (d, 1H, Н-7, J_H6-H7= 8,50 Гц)
4,06 (s, 3H, ОСН₃)
ЯМР ¹³C (CDCl₃): d (ppm)
177,95 (1C, C-9)
177,58 (1C, C-4)
161,00 (1C, С-квадр)
135,98 (1C, С-квадр)
135,01 (1C, С-6)
132,23 (1C, C-4')
129,20 (2С, С-3', С-5')
127,79 (2С, С-2', С-6')
119,78; 119,02 (2С, С-5, С-7)
56,74 (ОСН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
1671 (С= 0)
4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазол (пример 24)
Выход: 11%,
F: 245^oС,
Rf: 0,47 (СН₂С1₂/этилацетат 98/2),
SM (I. E. ): m/z 321 (M+. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - d (ppm)
8,15 (dd, 2H, Н-2', Н-6, J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 7,98 Гц, J_H2'-H4'= J_H4'-H6'= 1,90 Гц)
7,92 (d, 1H, H-8, J_H7-H8= 7,60 Гц)
7,73 (t, 1H, H-7, J_H7-H8= J_H6-H7= 8,00 Гц)
7,53 (m, 3Н, Н-3', Н-4', Н-5')
7,39 (d, 1H, Н-6, J_H6-H7= 8,00 Гц)
4,03 (s, 3Н, ОСН₃)
ЯМР ¹³С (CDCl₃): d (ppm)
161,50 (1С, С-5)
135,50 (1C, C-квадр)
135,08 (1C, С-7)
132,20 (1C, С-4')
129,70 (2С, С-3', С-5')
127,80 (2С, С-2', С-6')
119,75 (1C, С-6)
119,02 (10, С-8)
57,00 (1C, ОСН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
1678, 1651 (C= 0)
Примеры 25 и 26
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазол и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазол
В раствор 9,9 г (41,00 мМ) нонагидратированного сульфида натрия в 27 мл воды добавляют 1,9 г (6,7 мМ) смеси (1/1) 2-амино-3-бром-6-метокси-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина и 3-амино-2-бром-6-метокси-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина. Реакционную среду выдерживают при 50^oС до получения голубого цвета. Затем добавляют последовательно 0,685 мл (6,7 мМ) бензальдегида и 2,300 мл ледяной уксусной кислоты. После нагревания в течение 3 ч и полного охлаждения полученные зеленые кристаллы фильтруют, промывают в этаноле, растворяют в 300 мл хлороформа. Органическую фазу промывают в 100 мл воды, сушат на хлориде кальция и выпаривают при пониженном давлении. Получают 4,0 г желтых кристаллов, которые затем очищают хроматографией на колонке среднего давления (носитель: двуокись кремния 6-35 мм, внутренний диаметр: 3,0 см, высота 40 см, давление: 30 бар, элюент: гептан/дихлорметан от 100/0 до 65/35). Полученные желтые кристаллы обесцвечивают и перекристаллизовывают в дихлорметане и получают 0,2 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола (пример 25) и 1,2 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола (пример 26)
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазол (пример 25)
Выход: 1,5%,
F: > 260^oС,
Rf: 0,47 (СН₂С1₂),
SM (I. E. ): m/z 321 (М+. ),
ЯМР ¹H (270 МГц, CDCl₃) - d (ppm)
8,20 (s, 1H, H-8)
8,15 (dd, 2H, H-2', H-6, J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 7,21 Гц, J_H2'-H4'= J_H4'-H6'= 1,93 Гц)
7,78 (d, 1H, H-5, J_H5-H6= 8,65 Гц)
7,53 (m, 3H, Н-3, Н-4', H-5')
7,24 (d, 1H, Н-6, J_H5-H6= 8,65 Гц)
4,01 (s, 3H, ОСН₃)
ЯМР ¹³С (270 МГц, CDCl₃) - d (ppm)
132,68 (1С, С-5)
129,84 (1C, C-4')
129,69 (2С, С-3', С-5')
128,20 (2С, С-2, С-6')
120,64 (1C, С-6)
111,99 (1C, С-8)
56,58 (ОСН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
1679 (С= 0)
4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазол (пример 26)
Выход: 9%,
F: 221^oС,
Rf: 0,65 (СН₂С1₂/этилацетат 98/2),
SM (I. E. ): m/z 321 (M+. ),
ЯМР ¹H (270 МГц, CDCl₃) - d (ppm)
8,29 (d, 1H, H-8, J_H7-H8= 8,65 Гц)
8,14 (d, 2H, Н-2', Н-6', J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 7,21 Гц)
7,67 (d, 1H, Н-5 J_H5-H7= 2,67 Гц)
7,52 (m, 3Н, Н-3', Н-4', Н-5')
7,25 (dd, 1H, Н-7 J_H7-H8= 8,65 Гц, J_H5-H7= 2,67 Гц)
4,01 (s, 3H, ОСН₃)
ЯМР ¹³C (270 МГц, CDC1₃) - d (ppm)
164,21 (1С, С-6)
155,88 (1C, С-квадр)
135,87 (1C, С-квадр)
132,31 (1C, С-5)
130,30 (1C, С-4')
129,25 (2С, С-3, С-5')
127,79 (2С, С-2', С-6')
127,40 (1C, С-квадр)
120,27 (1C, С-7)
110,09 (1C, С-8)
56,05 (ОСН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
1667 (С= 0)
Пример 27
4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-гидрокси-2-фенил-нефто [2,3-d] тиазол
Суспензию 1,00 г (0,003 М) 4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола (пример 23) в 67 мл (1,160 М) уксусной кислоты и 67 мл (0,570 М) бромистоводородной кислоты выдерживают с обратным холодильником в течение 5 ч 30 мин. После охлаждения до 10^oС реакционную среду фильтруют на фритированном стекле. Осадок растворяют в 200 г хлороформа. Органическую фазу промывают 3%-м раствором нашатырного спирта (3•40 мл) и сушат на хлориде кальция. Желтое твердое вещество, полученное после выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищают на колонке среднего давления (носитель: двуокись кремния 6-35 мм, элюент: толуол/дихлорметан 100/0, 50/50, 0/100), затем трижды перекристадлизовывают в смеси толуол/гептан 50/50 и получают 0,302 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-гидрокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола.

Выход: 33%,
F: 263,5^oС,
Rf: 0,51 (гептан/этилацетат 70/30),
SM (I. E. ): m/z 307 (M+. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - d (ppm)
8,08 (dd, 2H, H-2, H-6, J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,4 Гц, J_Н2'-Н4'= J_H4'-H6'= 1,4 Гц)
7,81 (dd, 1H, H-5, J_H5-H7= 7,6 Гц, J_H5-H6= 1,4 Гц)
7,67 (t, 1H, Н-7)
7,55 (m, 3Н, Н-3, Н-4', Н-5')
7,35 (dd, 1H, Н-6, J_H6-H7= 8,4 Гц)
ЯМР ¹³С (CDCl₃) - d (ppm)
163,11 (1С, С-8)
136,57 (1C, С-6)
132,53 (1C, С-4')
129,32 (2С, С-3, С-5')
127,75 (2С, С-2', С-6')
125,62 (1C, С-7)
120,17 (1C, С-5)
IR (KBr): ν (см^-1)
1650 (C= 0)
Пример 28
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(1-пирролил)-нафто[2,3-d] тиазол
В суспензию 2,30 г (0,01 M) 2-амино-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола в 25 мл уксусной кислоты добавляют при высокой температуре 1,3 мл (0,01 M) 2,5-диметокситетра-гидрофурана. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученный светло-коричневый осадок фильтруют, растворяют в дихлорметане, затем трижды промывают в 200 мл дистиллированной воды. Органическую фазу сушат на хлориде кальция, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении, получая 1,80 г желтого твердого вещества, которое затем очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния 6-35 мм, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 90/10). Получают 0,90 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(1-пирролил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов после перекристаллизации и обесцвечивания на животном угле.

Выход: 64%,
F: > 260^oС,
Rf: 0,41 (CH₂Cl₂)
SM (I. E. ): m/z 280 (M+. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - d (ppm)
8,29; 8,20 (2dd, 1H, H-5, H-8, J_H5-H6= 8,85 Гц, J_H5-H6= 1,73 Гц)
7,79 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,48 (m, 2H, Н-2', H-5')
6,42 (m, 2H, Н-3', Н-4')
ЯМР ¹³C (CDCl₃) - d (ppm)
177,89; 177,47 (2С, С-4, С-9)
165,60 (1С, С-2)
153,00 (10, С-3а)
137,14 (10, С-9а)
134,30; 134,06 (2C, С-6, C-7)
132,87; 132,38 (2C, С-4а, С-8а)
127,75; 126,69 (2C, C-5, C-8)
120,52 (2C, C-2', C-5')
114,23 (2C, C-3', C-4')
IR (KBr): ν (см^-1)
1680, 1665 (С= 0)
Примеры 29 и 30
2-(5-бромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол
2-(4,5-дибромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол
10,0 г (35,6 мМ, 1 экв. ) 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(фуран-2-ил)-нафто[2,3-d] тиазола растворяют в 750 мл дихлорметана, предварительно высушив на молекулярном сите. Раствор охлаждают до 0^oС, добавляют небольшими порциями 11,2 г (81,9 мМ, 2,3 экв. ) хлорида аммония.

Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником, прикапывают 8,0 мл (126,0 мМ, 3,5 экв. ) брома в растворе в 20 мл дихлорметана, реакцию осуществляют в течение 5 часов. Раствор охлаждают и осторожно выливают в насыщенный раствор гидрогенкарбоната натрия. Органическую фазу промывают несколько раз водой до нейтрального рН, затем сушат на хлориде кальция.

10,5 г исходного твердого вещества (коричнево-оранжевого цвета), полученного после выпаривания растворителя, очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, элюент: CH₂Cl₂/гептан 50/50, CH₂Cl₂ 80/20), получая после выпаривания 4,5 г 2-(5-бромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола в виде оранжевых кристаллов и 380 мг 2-(4,5-дибромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов.

2-(5-бромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол
Выход: 42,8%,
F: > 260^oC,
Rf: 0,47 (СН₂С1₂)
SM (I. E. ): m/z 359-361 (M+. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - d (ppm)
8,34 (m, 1H, H-5 или Н-8)
8,23 (m, 1H, H-5 или Н-8)
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,40 (d, 1H, H-3', J_H3'-H4'= 3,74 Гц)
6,59 (d, 1H, H-4, J_H3'-H4'= 3,67 Гц)
ЯМР ¹³C (CDCl₃) - d (ppm)
178,28; 177,99 (2С, С-4, С-9)
162,67 (С-2)
162,06 (С-2')
155,35 (С-3а)
149,88 (С-9а)
140,88 (С-5')
134,58; 134,27 (2С, С-6, С-7)
133,30; 132,83 (2С, С-4а, С-8а)
127,24; 127,13 (2С, С-5, С-8)
115,23; 115,50 (2С, С-3, С-4')
IR (KBr): ν (см^-1)
1682 и 1656 (С= 0)
2-(4,5-дибромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол
Выход: 2,4%,
F: > 260^oС,
Rf: 0,63 (СН₂С1₂)
SM (APcI-): m/z 438 (M-H),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - d (ppm)
8,35 (m, 1H, H-5 или Н-8)
8,24 (m, 1H, H-5 или Н-8)
7,82 (m, 2H, Н-6, H-7)
7,46 (s, 1H, H-3')
ЯМР ¹³C (CDCl₃) - δ (ppm)
134,54; 134,25 (2C, С-6, С-7)
127,92; 127,03 (2C, С-5, С-8)
117,59 (1С, С-3')
IR (KBr): ν (см^-1)
1685 и 1655 (С= 0)
Пример 31
2-(3-бромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол
В 150 мл раствора гидроокиси натрия (рН 10,7) добавляют 5,33 г (22,2 мМ, 1 экв. ) сульфида нонагидратированного натрия. Раствор выдерживают при 90^oС и перемешивают в атмосфере аргона. Добавляют 4,61 г (22,2 мМ, 1 экв. ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина, перемешивают раствор до получения голубого цвета. Раствор охлаждают до 20-25^oС, добавляют в реакционную среду 3,89 г (22,2 мМ) 3-бром-2-фуральдегида (No CAS 14757-78-9). Через 5 мин заменяют пузырькование аргоном на сжатый воздух в течение 1 часа, затем прикапывают 5 мл уксусной кислоты, среда становится коричнево-красного цвета.

Перемешивание осуществляют в течение 5 мин, образовавшийся черный осадок фильтруют на фритированном стекле, промывают водой и сушат, получают 9,30 г продукта, который очищают несколько раз на колонке для фдэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, диаметр: 4,5 см, высота: 30 см, элюент: дихлорметан/гептан 50/50).

После выпаривания растворителя получают 2,15 г 2-(3-бром-2-фуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола в виде оранжевых кристаллов.

Выход: 26,9%,
F: > 250^oС,
Rf: 0,30 (CH₂Cl₂)
SM (APcI+): m/z 361 (М+Н⁺),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ррm)
8,36 (m, 1Н, Н-5 или Н-8)
8,25 (m, 1Н, Н-5 или Н-8)
7,82 (m, 2Н, Н-6, Н-7)
7,65 (d, 1Н, Н-5', J_H4'-H5'= 2,14 Гц)
6,75 (d, 1H, Н-4, J_H4'-H5'= 2,14 Гц)
ЯМР ¹³C (DMSO d₆) - δ (ррm)
147,95 (1C, C-5')
134,82; 134,42 (2С, С-6, С-7)
127,24; 126,44 (2С, С-5, С-8)
117,50 (1C, С-4')
IR (KBr): ν (см^-1)
1680 и 1655 (С= 0)
Пример 32
2-(4-бромофуран-2-ил)-4,9-дигидрд-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол
В 0,257 г (1,24 мМ, 1 экв. ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 9 мл воды добавляют 1,19 г (4,96 мМ, 4 экв. ) сульфида нонагидратированного натрия. Смесь выдерживают с обратным холодильником до тех пор, пока реакционная среда полностью приобретет голубой цвет. При 90^oС добавляют 0,26 г (1,48 мМ, 1,19 экв. ) 4-бром-2-фуральдегида. Реакционную среду охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют 0,28 мл уксусной кислоты. Образуется осадок. Реакционную среду перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Осадок затем фильтруют, промывают водой. Осадок коричневого цвета (0,35 г) очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: гидроокись алюминия, кондиционирование: дихлорметан/гептан 70/30, элюент: дихлорметан/гептан 70/30, затем 80/20, затем 100/0, затем дихлорметан/метанол 99,6/0,4) с образованием 0,145 г 2-(4-бромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола в виде оранжевых кристаллов.

Выход: 32%,
F: > 260^oС,
Rf: 0,23 (дихлорметан/гептан, 70/30) на носителе из гидроокиси алюминия.

SM (I. E. ): m/z 360 (М+. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ррm)
8,34 (m, 1H, H-5 или Н-8)
8,25 (m, 1H, Н-8 или H-5)
7,83 (m, 2Н, Н-6, Н-7)
7,64 (d, 1H, H-5', J_H3'-H5'= 0,95 Гц)
7,46 (d, 1H, H-3', J_H3'-H5'= 0,95 Гц)
ЯМР ¹³C (CDCl₃) - δ (ppm)
143,76 (1C, C-5')
134,48; 134,17 (2C, С-6, С-7)
127,89; 126,99 (2С, С-5, С-8)
116,07 (1С, С-3')
IR (KBr): ν (см^-1)
1680, 1657 (С= 0)
Пример 33
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-нитрофуран-2-ил)-нафто[2,3-d] тиазол
В 5 г (17,8 мМ) 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(фуран-2-ил)-нафто[2,3-d] тиазола добавляют при комнатной температуре 20 мл дымящейся азотной кислоты и 20 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником в течение 72 часов, образовавшийся осадок фильтруют на фритированном стекле, промывают водой и эфиром. Полученный темно-желтый порошок перекристаллизовывают в ДМФ после обесцвечивания на животном угле. Получают 2 г 4,9-дигид-ро-4,9-диоксо-2-(5-нитрофуран-2-ил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде темно-желтого твердого вещества.

Выход: 34%,
F: > 300^oC,
Rf: 0,30 (CH₂Cl₂)
SM (APcI-): m/z 326 (М-. ),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,39 (m, 1H, H-5 или Н-8)
8,27 (m, 1H, H-5 или Н-8)
7,85 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,59 (d, 1H, Н-4', J_H3'-H4'= 3,73 Гц)
7,50 (d, 1H, H-3, J_H3'-H4'= 3,74 Гц)
IR (KBr): ν (см^-1)
1675, 1656 (C= 0)
Пример 34
2-(5-аминофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол
В трехгорлой колбе 2 г (6,10 мМ, 1 экв. ) 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-нитрофуран-2-ил)-нафто[2,3-d] тиазола растворяют в 1500 мл абсолютного этанола. Помещают в инертную атмосферу, добавляют на кончике шпателя уголь, содержащий 30% палладия. Раствор выдерживают с обратным холодильником и добавляют в пять приемов 360 мкл (7,36 мМ, 1,2 экв. ) гидразина. Реакцию осуществляют в течение 1 часа, цвет раствора меняется от желто-зеленого до черно-фиолетового. Раствор охлаждают и фильтруют на целите. Получают 1,65 г твердого вещества черного цвета после выпаривания растворителя на ротационном испарителе. Твердое вещество очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, градиент элюента: дихлорметан, затем дихлорметан/метанод 98/2) с получением 0,36 г 2-(5-аминофуран-2-ид)-4,9-дигид-ро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола в виде голубых кристаллов.

Выход: 20%,
F: > 260^oС,
Rf: 0,29 (дихлорметан/этилацетат 99/1)
SM (APcI+): m/z 297 (M+H⁺),
ЯМР ¹H (DMSO-d₆) - δ (ppm)
8,24 (m, 1H, H-5 или Н-8)
8,18 Cm, 1H, H-5 или Н-8)
7,99 (m, 2H, H-6, H-7)
7,60 (d, 1H, H-3, J_H3'-H4'= 3,97 Гц)
7,36 (s, 2H, NH₂)
5,47 (d, 1H, H-4', J_H3'-H4'= 3,97 Гц)
ЯМР ¹³С (DMSO-d₆): δ (ppm)
177,8; 177,2 (2С, С-4, С-9)
161,0 (1С, С-5')
155,0 (1С, С-2)
138,0 (1С, С-2')
134,3; 134,1 (2С, С-6, С-7)
133,1; 132,4 (2С, С-4а, С-8а)
127,0; 126,0 (2С, С-5, С-8)
122,1 (1С, С-3')
87,5 (1C, C-4')
IR (KBr): ν (см^-1)
3350 (NH₂); 1680 и 1625 (С= 0)
Пример 35
2-(5-ацетамидофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол
В трехгорлой колбе в 0,300 г (1,01 мМ, 1 экв. ) 2-(5-аминофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола прикапывают при комнатной температуре 200 мкл (2,02 мМ, 2 экв. ) уксусного ангидрида, затем 60 мкл (1,01 мМ, 1 экв. ) уксусной кислоты. Полученная суспензия, нагретая до 50^oС, приобретает красно-бордовый цвет. Через 2 часа реакции суспензию охлаждают и растворяют в 500 мл дихлорметана. Раствор промывают дважды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем несколько раз водой до нейтрального рН водной фазы. После высушивания органической фазы на хлориде кальция и выпаривания растворителей получают 0,330 г твердого исходного продукта красно-бордового цвета. Твердое вещество очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, элюент: дихлорметан/метанол 98/2). Полученное соединение растворяют в дихлорметане, фильтруют на микропористом фильтре. Фильтрат концентрируют, а образовавшийся осадок фильтруют на обжиге с получением 0,145 г 2-(5-ацетамидофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола в виде красно-кирпичных кристаллов.

Выход: 42%,
F: > 260^oС,
Rf; 0,34 (дихлорметан/метанол 95/5)
SM (APcI+): m/z 339 (M+H⁺),
ЯМР ¹H (DMSO-d₆) - δ (ppm)
11,75 (s, 1H, NH)
8,28 (m, 1H, H-5 или Н-8)
8,23 (т, 1H, H-5 или Н-8)
8,03 (т, 2Н, Н-6, Н-7)
7,69 (d, 1H, Н-3, J_H3'-H4'= 3,73Гц)
6,62 (d, 1H, Н-4', J_H3'-H4'= 3,74 Гц)
2,22 (s, 3Н, СН₃)
ЯМР ¹³C (DMSO-d₆): δ (ррm)
177,9; 176,5 (2С, С-4, С-9)
167,5 (1С, С-5')
155,2 (1С, С-2)
139,0 (1С, С-2')
134,6; 134,4 (2С, С-6, С-7)
132,7; 132,6 (2С, С-4а, С-8а)
127,2; 126,4 (2С, С-5, С-8)
118,1 (1С, С-3')
97,0 (1С, С-4')
23,4 (1С, СН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
3033 (N-H); 1682 и 1655 (С= 0)
Пример 36
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-гидроксиметдфуран-2-ил)-нафто[2,3-d] тиазол
17,36 г (72,2 мМ, 5 экв. ) сульфида нонагидратированного натрия растворяют в 70 мл воды. Раствор нагревают до 60^oС, затем добавляют 3,00 г (14,4 мМ, 1 экв. ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина. Через 30 мин перемешивания при 60^oС раствор охлаждают до комнатной температуры. В реакционную среду, приобретшую голубой цвет, добавляют 2,43 г (14,5 мМ, 1 экв. ) 5-ацетоксиметил-2-фуральдегида, затем через 5 мин прикапывают 3 мл уксусной кислоты. Среда приобретает каштаново-оранжевый цвет, а образовавшийся осадок фильтруют на фритированном стекле, промывают водой и сушат с получением 3,30 г исходного продукта, который очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, диаметр: 5 см, высота: 15 см, элюент: CH₂Cl₂/MeOH 96/4). Полученный оранжевый продукт перекристаллизовывают в диметилформамиде, обесцвечивают на животном угле и фильтруют на целите и микропористом фильтре с получением 0,80 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-гидроксиметилфуран-2-ил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде охровых кристаллов.

Выход: 17%,
F: > 260^oС,
Rf: 0,60 (CH₂Cl₂/MeOH 96/4)
SM (I. E. ): m/z 311 (M+),
ЯМР ¹H (DMSO-d₆) - δ (ppm)
8,20 (m, 1H, H-5 или Н-8)
8,11 (m, 1H, H-5 или Н-8)
7,91 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,46 (d, 1H, H-3, J_H3'-H4'= 3,1 Гц)
6,65 (d, 1H, H-4', J_H3'-H4'= 3,1 Гц)
5,55 (t, 1H, ОН, )
4,54 (d, 2H, СН₂, )
ЯМР ¹³С (DMSO-d₆): δ (ppm)
177,6; 176,6 (2С, С-4, С-9)
160,0 (1С, С-5')
158,4 (1C, С-2)
146,6 (1C, С-2')
134,4 (2С, С-6, С-7)
132,3; 132,1 (2С, С-4а, С-8а)
127,0; 126,2 (2С, С-5, С-8)
114,9 (1C, С-3')
110,5 (1C, С-4')
55,6 (1C, СН₂)
IR (KBr): ν (см^-1)
3374 (ОН); 1677 и 1656 (С= 0)
Пример 37
2-(5-ацетоксиметилфуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол
В 5,00 г (24 мМ) 2-амино-3-меркапто-1,4-дигидро- 1,4-диоксонафтадина добавляют при 0^oC в атмосфере аргона 40 мл N-метилпирролидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют при 0^oC 4,10 г (24 мМ) 5-ацетоксиметил-2-фуральдегида. Через 5 мин перемешивания при этой температуре смесь нагревают до комнатной температуры. Содержимое трехгорлой колбы выливают в 250 мл воды, а образовавшийся светло-коричневый осадок растворяют в этилацетате. Органическую фазу экстрагируют, сушат на сульфате магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении.

Полученное твердое вещество светло-коричневого цвета очищают первый раз на колонке (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, элюент: CH₂Cl₂/MeOH/AcOEt 97/1/2), получая 3,29 г продукта.

Берут образец 0,500 г, очищают второй раз на препаративных пластинах (носитель: двуокись кремния, эдюент: СН₂Сl₂/МеОН/АсОЕt 97/1/2), получая 0,107 мг 2-(5-ацетоксиметилфуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов.

Выход: 38%,
F: 204^oС,
Rf: 0,52 (гептан/AcOEt 50/50),
SM (I. E. ): m/z 353 (M⁺),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,34 (m, 1H, H-5 или Н-8)
8,24 (m, 1H, H-5 или Н-8)
7,81 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,41 (d, 1H, H-3, J_H3'-H4'= 3,74 Гц)
6,64 (d, 1H, H-4', J_H4'-H3'= 3,32 Гц)
5,15 (s, 2H, CH₂)
2,14 (s, 3Н, СН₃)
ЯМР ¹³С (CDCl₃) - δ (ppm)
134,39; 134,14 (2С, С-6, С-7)
133,30; 132,83 (2С, С-4а, С-8а)
127,86; 126,94 (2С, С-5, С-8)
114,52; 113,77 (2С, С-3', С-4, )
57,67 (1С, CH₂)
20,83 (1С, СН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
1734, 1686 и 1669 (С= 0)
Пример 38
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-метил-2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазол
В буферный раствор с рН 11, содержащий 6,2 г Н₃ВО₃ и 4 г NaOH на литр, добавляют 4,6 г (19,3 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Смесь перемешивают при 15^oС в атмосфере аргона до полного растворения, затем добавляют 2 г (9,6 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина. Через 20 минут добавляют в реакционную среду, приобретшую голубой цвет, 0,96 мл (9,6 мМ) 5-метил-2-фурфурала.

Через 4 часа перемешивания содержимое трехгорлой колбы выливают в 100 мл этилацетата, а трехгорлую колбу ополаскивают 50 мл воды. Органическую фазу промывают трижды в 80 мл воды и сушат на сульфате магния. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 1 г продукта оранжевого цвета, который очищают на фильтр-прессной лепешке (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, элюент: СН₂Сl₂/гептан 50/50, 90/10 и 100) с получением 0,560 г оранжевых кристаллов, которые перекристаллизовывают в смеси AcOEt/CH₂Cl₂ 70/30 после обесцвечивания на животном угле.

Выход: 35%,
F: 254^oС,
Rf: 0,48 (СН₂С1₂)
SM (I. E. ): m/z 295 (M⁺),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ppm)
8,22 (dd, 1H, H-5 или H-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 1,73 Гц)
8,16 (m, 1H, H-5 или H-8)
7,80 (m, 2Н, Н-6, Н-7)
7,28 (d, 1H, Н-3', J_H3'-H4'= 3,35 Гц)
6,29 (d, 1H, Н-4', J_H3'-H4'= 3,35 Гц)
2,44 (s, 3H, СН₃)
ЯМР ¹³С (CDCl₃) - δ (ppm)
178,43; 178,12 (С-4, С-9)
164,07 (С-2)
157,79 (С-5')
155,00 (С-3а)
146,92 (С-2')
140,60 (С-9а)
134,54; 134,32 (С-6, С-7)
133,50; 133,04 (С-4а, С-8а)
127,72; 126,94 (С-5, С-8)
115,43; 110,16 (С-3, С-4')
14,09 (СН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
1684 и 1653 (С= 0)
Пример 39
4,9-дигидро-2-(4,5-диметил-2-фурил)-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол
В 200 мл раствора гидроокиси натрия (рН 10,66) добавляют 6,94 г (28,9 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Смесь перемешивают при 15^oС в атмосфере аргона до полного растворения, затем добавляют 3,00 г (14,4 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина. Через 3 часа перемешивания при комнатной температуре в реакционную среду, приобретшую голубой цвет, добавляют 1,80 г (14,4 мМ) 4,5-диметил-2-фуральдегида, затем через 5 мин прикапывают 5 мл уксусной кислоты, среда приобретает оранжевый цвет.

Перемешивание продолжают 5 мин, затем пузырькование аргона заменяют на сжатый воздух в течение 3 мин.

Образовавшийся осадок черного цвета фильтруют на фритированном стекле, промывают водой и сушат, получая 4,00 г продукта, который очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, элюент: гептан/AcOEt 85/15).

Продукт оранжевого цвета, полученный после выпаривания растворителя, обесцвечивают на животном угле, затем перекристаллизовывают в этилацетате с получением 2,50 г 4,9-дигидро-2-(4,5-диметил-2-фурил)-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола в виде оранжевых кристаллов.

Выход: 90%,
F: 250^oС,
Rf: 0,2 (CH₂Cl₂)
SM (I. E. ): m/z 309 (M⁺),
ЯМР ¹H (CDCl₂) - δ (ppm)
8,31 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H5-H7= 8,85 Гц, J_Н5-Н7 или J_H6-H8= 1,73 Гц)
8,22 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H5-H7= 8,85 Гц, J_Н5-Н7 или J_H6-H8= 1,73 Гц)
7,80 (т, 2Н, Н-6, Н-7)
7,23 (s, 1H, Н-3')
2,35 (s, 3Н, СН₃, в 5')
2,17 (s, 3Н, СН₃, в 4')
ЯМР ¹³С (CDCl₃) - δ (ppm)
178,43; 178,12 (2С, С-4, С-9)
172 (С-2)
164,21 (С-2')
155,35 (С-3а)
153,18 (С-5')
145,32 (С-9а)
134,13; 133,97 (20, С-6, С-7)
133,24; 132,89 (2С, С-4а, С-8а)
127,72; 126,79 (2С, С-5, С-8)
118,78 (С-4')
117,51 (С-3')
12,50 (СН₃, в 5')
10,00 (CН₃, в 4')
IR (KBr): ν (см^-1)
1682 и 1656 (С= 0)
Пример 40
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2- (5-фенил-2-оксазолил)-нафто[2,3-d] тиазол
В 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталин (0,21 г - 1,0 мМ) в дистиллированной воде (7 мл) добавляют в атмосфере аргона сульфид нонагидратированного натрия (0,98 г - 4,1 мМ). Смесь выдерживают с обратным холодильником в атмосфере аргона до приобретения реакционной средой полностью голубого цвета. Затем добавляют 5-фенил-2-оксазолкарбальдегид (No CAS 96829- 89-9) (0,21 г - 1,4 мМ) в растворе тетрагидрофурана (6 мл), затем уксусную кислоту (0,25 мл). Реакционную среду перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 часа. Образуется осадок оранжевого цвета. Осадок фильтруют, промывают водой. Оранжевый осадок (0,28 г) частично растворяют в диэтилэфире (21 мл). После фильтрации нерастворимых частиц фильтрат концентрируют в вакууме и подвергают флэш-хроматографии на колонке (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, элюент: дихлорметан/метанод 98/2). Оранжевый продукт, полученный после выпаривания, обесцвечивают на животном угле, затем фильтруют на микропористом фильтре. После выпаривания получают оранжевые кристаллы (0,17 г) 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-фенил-2-оксазолил)-нафто[2,3-d] тиазола.

Выход: 79%,
F: > 260^oС,
Rf: 0,64 (ацетонитрил в обратной фазе)
0,76 (дихлорметан/метанол 98/2)
SM (I. E. ): m/z 358 (М⁺), 330 (М⁺-СО)
ЯМР ¹Н (CDCl₃) - δ (ppm)
8,36 (m, 1H, H-5 или Н-8)
8,26 (m, 1H, H-5 или Н-8)
7,85 (m, 4H, Н-6, Н-7, Н-2", Н-6")
7,60 (d, 1H, Н-4', J= 0,9 Гц)
7,55-7,35 (m, 2Н, Н-3", H-5")
7,27 (d, 1H, Н-4", J= 0,9 Гц)
ЯМР ¹³С (CDCl₃) - δ (ppm)
178,23; 177,36 (2С, С-4 И С-9)
160,34 (1С, С-2)
155,20 (1C, С-2')
154,60 (1C, С-3а)
154,37 (1C, С-5')
142,98 (1C, С-9а)
134,71; 134,27 (2С, С-6 и С-7)
133,04; 132,77 (2С, С-4а и С-8а)
129,92 (1C, С-8 или С-5)
129,15 (2С, С-2" и С-6")
128,02 (1C, С-5 или С-8)
127,16 (1C, С-4')
126,51 (1C, С-1")
125,22 (2С, С-3" и С-5")
124,66 (1C, С-4")
IR (KBr): ν (см^-1)
1681 и 1654 (С= 0), 1589 (N= C-0)
Пример 41
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиазолил)-нафто[2,3-d] тиазол
В 1,12 г (5,39 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 38 мл воды добавляют 5,18 г (21,56 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Смесь выдерживают с обратным холодильником до того момента, когда реакционная среда полностью приобретает голубой цвет. Затем при 90^oС добавляют 0,73 г (6,46 мМ) 2-тиазолкарбоксальдегида, затем 1,3 мл (22,75 мМ) уксусной кислоты. Реакционную среду быстро охлаждают до 0^oС в ледяной ванне. Образуется осадок. Реакционную среду перемешивают в течение одного часа при 0^oС. Осадок затем фильтруют, промывают водой. Затем осадок частично растворяют в дихлорметане. При фильтрации и растворении в дихлорметане происходит изменение цвета: осадок светло-коричневого цвета приобретает желто-коричневый цвет. После фильтрации нерастворимых частиц и выпаривания растворителя получают 0,3 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиазолил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде желто-коричневых кристаллов.

Выход: 19%,
F: > 260^oС,
Rf: 0,22 (дихлорметан)
SM (APcI-): m/z 298 (М-),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,36 (m, 1H, H-5 или Н-8)
8,26 (m, 1H, Н-8 или Н-5)
8,03 (d, 1H, H-4, J_H4'-H5'= 3,06 Гц)
7,84 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,67 (d, 1H, Н-5', J_H4'-H5'= 3,05 Гц)
ЯМР ¹³С (CDCl₃) - δ (ppm)
145,18 (1С, С-4')
134,91; 134,53 (2С, С-6, С-7)
128,24; 127,41 (2С, С-8, С-5)
124,59 (1С, С-5')
IR (KBr): ν (см^-1)
1675, 1652 (С= 0)
Примеры 42 и 43
4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазол и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазол
Промежуточные соединения синтеза:
2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-фторнафталин
В раствор 1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-фторнафталина (No CAS 148541-61-1) (12,5 г - 71 мМ) в хлороформе (250 мл) добавляют 36 мл (710 мМ) брома. Раствор выдерживают с обратным холодильником в течение 12 часов, затем доводят до комнатной температуры. После барботирования сжатым воздухом раствор концентрируют при пониженном давлении, а полученное твердое вещество промывают пять раз в гептане. Получают 15,0 г бежевого порошка 2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-фторнафталина.

Выход: 65%,
F: 158^oС,
Rf: 0,80 (дихлорметан)
SM (APcI-): m/z 332, 334, 336 (M⁺),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,22 (dd, 1H, H-8, J_H7H8= 8,55 Гц, J_H-F= 5,19 Гц)
7,81 (dd, 1H, H-5, J_H-F= 8,55 Гц, J_H5-H7= 2,75 Гц)
7,45 (td, 1H, H-7, J_H-F= J_H7-H8= 8,55 Гц, J_H5-H7= 2,75 Гц)
IR (KBr): ν (см^-1)
1680 (C= 0)
2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-фторнафталин и
2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-фторнафталин
В растворе 6-фтор-2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина (10,00 г - 30 мМ) в тетрагидрофуране (500 мл) барботируют аммиак при комнатной температуре в течение 2 часов, затем через раствор пропускают сжатый воздух в течение 15 мин. После выпаривания растворителя при пониженном давлении полученное твердое вещество сначала очищают на лепешке из силикагеля (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, диаметр: 5 см, высота: 15 см, элюент: дихлорметан/гептан 90/10), затем очищают на трех последовательных тонкослойных хроматографических колонках из силикагеля (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, диаметр: 2 см, высота: 30 см, элюент: дихлорметан/гептан 90/10). Получают 4,78 г порошка красного цвета, смесь 2-амино-3-бром-6-фтор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина и 2-амино-3-бром-7-фтор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина.

Выход: 60%, (соотношение изомеров 75/25)
F: 190-195^oС,
Rf: 0,40 (дихлорметан)
SM (APcI-): m/z 270 (М-),
ЯМР ¹H (ацетон-d₆) - δ (ppm)
8,27 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H-F= 5,18 Гц)
7,85 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H-F= 8,54 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,74 Гц)
7,71 (td, 1H, Н-6 или Н-7 минорный изомер, J_H-F= J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,74 Гц)
7,64 (td, 1H, Н-6 или Н-7 мажорный изомер, J_H-F= J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,74 Гц)
IR (KBr): ν (см^-1)
3357 (NH₂), 1685 (С= 0)
4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазол и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазол
В 50 г (1,8 мМ - 1,0 экв. ) смеси 75/25 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-фторнафталина и 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-фторнафталина добавляют 25 мл раствора гидроокиси натрия (5,10^-4 М), содержащего 1,11 г (4,6 мМ - 2,5 экв. ) сульфида нонагидратированного натрия. Суспензию красного цвета нагревают в течение 30 минут до 80^oС до того момента, когда раствор приобретает темно-голубой цвет. Затем добавляют 0,3 мл (3,6 мМ - 2,0 экв. ) 2-фуралъдегида. Через 90 минут нагревания до 80^oС полученный раствор темно-красного цвета охлаждают до комнатной температуры. Добавляют несколько капель ледяной уксусной кислоты, затем образовавшийся оранжевый осадок фильтруют, промывают трижды в воде и сушат. Получают 0,5 г смеси двух изомеров 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола и 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде красных кристаллов.

Изомеры разделяют тонкослойной хроматографией на колонке из силикагеля (двуокись кремния 6-35 мкм, диаметр: 4,5 см, высота 30 см, элюент: дихлорметан), затем методом препаративной ВЭЖХ (колонка: Dynamax 60-A Si 83-141C; элюент: гептан/этилацетат 80/20) с получением 0,125 г наименее полярного продукта и 0,375 г наиболее полярного продукта.

Выход: 90% (соотношение изомеров 75/25),
Наименее полярный продукт
F: > 265^oС,
Rf: 0,32 (гептан/этилацетат 80/20)
SM (APcI-): m/z 299 (М-),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ppm)
8,17 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,55 Гц, J_H-F= 5,50 Гц)
7,85 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H-F= 8,55 Гц, J_H-F или J_H6-H8= 2,44 Гц)
7,61 (m, 1H, H-5')
7,39 (td, 1H, Н-6 или Н-7, J_H5-H6 или J_H7-H8= J_H-F= 8,55 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,44 Гц)
7,33 (d, 1H, Н-3', J_H3'-H4'= 3,66 Гц)
6,61 (dd, 1H, Н-4', J_H3'-H4'= 3,66 Гц, J_H4'-H5'= 1,83 Гц)
IR (KBr): ν (см^-1)
1680 и 1655 (C= 0)
Наиболее полярный продукт
F: > 265^oС,
Rf: 0,25 (гептан/этилацетат 80/20)
SM (APcI-): m/z 299 (М-),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ppm)
8,23 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H-F= 5,50 Гц)
7,78 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H-F= 8,54 Гц, J_H-F или J_H6-H8= 2,75 Гц)
7,61 (m, 1H, H-5')
7,40 (td, 1H, Н-6 или Н-7, J_H5-H6 или J_H7-H8= J_H-F= 8,55 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,75 Гц)
7,33 (d, 1H, Н-3', J_H3'-H4'= 3,66 Гц)
6,60 (dd, 1H, H-4', J_H3'-H4'= 3,66 Гц, J_H4'-H5'= 1,83 Гц)
IR (KBr): ν (см^-1)
1680 и 1660 (C= 0)
Примеры 44 и 45
4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазол и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазол
В 0,80 г (2,96 мМ - 1,0 экв. ) смеси 75/25 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-фторнафталина и 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-фторнафталина добавляют 40 мл водного раствора сульфида нонагидратированного натрия (1,78 г - 7,40 мМ, 2,5 экв. ). Суспензию красного цвета нагревают в течение 0,5 часов до 80^oС до получения темноголубого цвета. Затем добавляют 0,6 мл (5,90 мМ - 2,0 экв. ) бензальдегида и раствор перемешивают еще в течение 2 часов при 80^oС. Полученный раствор каштанового цвета охлаждают до комнатной температуры, добавляют несколько капель ледяной уксусной кислоты. Образовавшийся темно-зеленый осадок фильтруют, промывают трижды в воде и сушат. Получают 0,820 г смеси 4,9-дигид-ро-4,9-диоксо-6-фтор-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола и 4,9-ди-гидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов.

Изомеры разделяют тонкослойной хроматографией на трех последовательных колонках из силикагеля (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, диаметр: 9,5 см, высота 25 см, элюент: дихлорметан/гептан 70/30) с получением 0,205 г наименее полярного продукта и 0,615 г наиболее полярного продукта.

Выход: 89% (соотношение изомеров 75/25),
Наименее полярный продукт
F: 261^oС,
Rf: 0,48 (дихлорметан/гептан 80/20)
SM (APcI-): m/z 309 (М-),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ppm)
8,20 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H-F= 5,18 Гц)
8,09 (m, 2H, Н-2' и Н-6')
7,90 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H-F= 8,54 Гц, J_H-F или J_H6-H8= 2,74 Гц)
7,50 (m, 4Н, Н-6 или Н-7, Н-3', Н-4' и H-5')
IR (KBr): ν (см^-1)
1680 и 1660 (С= 0).

Наиболее полярный продукт
F: 241^oС,
Rf: 0,41 (дихлорметан/гептан 80/20)
SM (APcI-): m/z 309 (М-),
ЯМР ¹H (CD₂С1₂) - δ (ppm)
8,28 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H-F= 5,19 Гц)
8,08 (dd, 2H, Н-2' и Н-6', J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,05 Гц, J_H4'-H6'= J_H2'-H4'= 1,65 Гц)
7,81 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H-F= 8,54 Гц, J_H-F или J_H6-H8= 2,44 Гц)
7,50 (m, 4H, Н-6 или Н-7, Н-3', и Н-4', и H-5')
IR (KBr): ν (см^-1)
1680 и 1660 (С= 0)
Примеры 46 и 47
4,9-дигидро-4.9-диоксо-6-фтор-2-(5-метил-2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазол
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(5-метил-2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола
В 0,80 г (2,96 мМ - 1,0 экв. ) смеси 75/25 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-фторнафталина и 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-фторнафталина добавляют 40 мл водного раствора сульфида нонагидратированного натрия (1,78 г - 7,40 мМ, 2,5 экв. ). Суспензию красного цвета нагревают в течение 30 минут до 80^oС до получения темно-голубого цвета. Затем добавляют 0,59 мл (5,9 мМ - 2,0 экв. ) 5-метил-2-фуральдегида, а раствор перемешивают еще в течение 90 минут при 80^oС. Полученный раствор темно-коричневого цвета охлаждают до комнатной температуры, добавляют несколько капель ледяной уксусной кислоты. Образовавшийся зеленоватый осадок фильтруют, промывают трижды в воде и сушат. Получают 0,705 г смеси 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(5-метил-2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола и 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(5-метил-2-фурил)-нафто[2,3-d] тиаэола в виде темно-красных кристаллов.

Изомеры разделяют тонкослойной хроматографией на трех последовательных колонках из силикагеля (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, диаметр: 5 см, высота 35 см, элюент: дихлорметан/гептан 90/10) с получением 0,177 г наименее полярного продукта и 0,528 г наиболее полярного продукта.

Выход: 76% (соотношение изомеров 75/25),
Наименее полярный продукт
F: 260^oС,
Rf: 0,40 (дихлорметан/гептан 80/20)
SM (APcI-): m/z 313 (М-),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ppm)
8,18 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H-F= 5,18 Гц)
7,86 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H-F= 8,54 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,75 Гц)
7,41 (td, 1H, Н-6 или Н-7, J_H-F= J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,75 Гц)
7,25 (d, 1H, H-3', J_H3'-H4'= 3,36 Гц)
6,24 (d, 1H, H-4', J_H3'-H4'= 3,36 Гц)
2,39 (s, 3H, СН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
1685 и 1650 (С= 0)
Наиболее полярный продукт
F: 238^oС,
Rf: 0,30 (дихлорметан/гептан 80/20)
SM (APcI-): m/z 313 (М-),
ЯМР ¹H (CD₂Cl₂) - δ (ррm)
8,25 (dd, 1H, Н-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H-F= 5,18 Гц)
7,80 (dd, 1H, Н-5 или Н-8, J_H-F= 8,54 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,75 Гц)
7,42 (td, 1H, Н-6 или Н-7, J_H5-H6 или J_H7-H8= J_H-F= 8,54 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,75 Гц)
7,25 (d, 1H, Н-3', J_H3'-H4'= 3,36 Гц)
6,24 (d, 1H, Н-4, J_H3'-H4'= 3,36 Гц)
2,39 (s, 3H, СН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
1675 и 1655 (С= 0)
Примеры 48 и 49
4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(4-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазол и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(4-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазол
В 0,80 г (2,96 мМ - 1,0 экв. ) смеси 75/25 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-фторнафталина и 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-фторнафталина добавляют 40 мл водного раствора сульфида нонагидратированного натрия (1,78 г - 7,40 мМ, 2,5 экв. ). Суспензию красного цвета нагревают в течение 30 минут до 80^oС до получения темно-голубого цвета. Затем добавляют 0,63 мл (5,80 мМ - 2,0 экв. ) 4-фторбензадь-дегида, а раствор перемешивают еще в течение 90 минут при 80^oС. Полученный раствор темно-коричневого цвета охлаждают до комнатной температуры, добавляют несколько капель ледяной уксусной кислоты. Образовавшийся зеленоватый осадок фильтруют, промывают трижды в воде и сушат. Получают 0,570 г смеси 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(4-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола и 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(4-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде ярко-желтых кристаллов.

Изомеры разделяют тонкослойной хроматографией на трех последовательных колонках из силикагеля (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, диаметр: 5,5 см, высота 40 см, элюент: дихлорметан/гептан 80/20), затем каждую фракцию несколько раз промывают в гептане с получением 0,143 г наименее полярного продукта и 0,427 г наиболее полярного продукта.

Выход: 59% (соотношение изомеров 75/25),
Наименее полярный продукт
F: > 265^oС,
Rf: 0,42 (дихлорметан/гептан 80/20)
SM (APcI-): m/z 327 (М-),
ЯМР ¹H (CD₂Cl₂) - δ (ppm)
8,21 (dd, 1H, H-5 или H-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H-F= 5,19 Гц)
8,10 (dd, 2H, Н-2- и Н-6', J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,85 Гц, J_H2'-F= J_H6'-F= 5,19 Гц)
7,89 (dd, 1Н, Н-5 или Н-8, J_H-F= 8,54 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,75 Гц)
7,43 (td, 1H, Н-6 или Н-7, J_H-F= J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,75 Гц)
7,20 (t, 2Н, Н-3- и Н-5', J_H-F= J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,85 Гц)
IR (KBr): ν (см^-1)
1675 и 1655 (С= 0)
Наиболее полярный продукт
F: > 265^oС,
Rf: 0,40 (дихлорметан/гептан 80/20)
SM (APcI-): m/z 327 (М-),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ppm)
8,28 (dd, 1H, Н-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H-F= 5,19 Гц)
8,11 (dd, 2H, Н-2- и Н-6', J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,85 Гц, J_H2'-F= J_H6'-F= 5,19 Гц)
7,81 (dd, 1H, Н-5 или Н-8, J_H-F= 8,54 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,75 Гц)
7,45 (td, 1H, Н-6 или Н-7, J_H-F= J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,75 Гц)
7,20 (t, 2H, Н-3' И Н-5', J_H-F= J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,85 Гц)
IR (KBr): ν (см^-1)
1675 и 1660 (С= 0)
Примеры 50 и 51
4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(4-метилфенил)-нафто[2,3-d] тиазол и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(4-метилфенил)-нафто[2,3-d] тиазол
В 1 г (3,70 мМ - 1,0 экв. ) смеси 75/25 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-фторнафталина и 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-фторнафталина добавляют 50 мл водного раствора сульфида нонагидратированного натрия (2,22 г - 9,20 мМ, 2,5 экв. ). Суспензию красного цвета нагревают в течение 30 минут до 80^oС до получения темно-голубого цвета. Затем добавляют 0,87 мл (7,40 мМ - 2,0 экв. ) 4-метилбензальдегида, а раствор перемешивают еще в течение 90 минут при 80^oС. Полученный раствор темно-коричневого цвета охлаждают до комнатной температуры, добавляют несколько капель ледяной уксусной кислоты. Образовавшийся зеленоватый осадок фильтруют, промывают трижды в воде и сушат. Получают 0,623 г смеси 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(4-метидфенил)-нафто[2,3-d] -тиазола и 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(4-метилфенил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов.

Изомеры разделяют тонкослойной хроматографией на трех последовательных колонках из силикагеля (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, диаметр: 9 см, высота 35 см, элюент: дихлорметан/гептан 70/30). Собранные фракции сгущают в вакууме, образовавшийся твердый продукт промывают дважды на фритированном стекле в минимальном количестве метанола и пять раз в гептане с получением 0,467 г наиболее полярного продукта и 0,156 г наименее полярного продукта в виде желтых кристаллов.

Выход: 52% (соотношение изомеров 75/25),
Наиболее полярный продукт
F: >260^oС,
Rf: 0,42 (дихлорметан/гептан 70/30)
SM (APcI-): m/z 323 (М-),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ppm)
8,27 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H-F= 5,19 Гц)
7,96 (d, 2Н, Н-2- и Н-6', J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,24 Гц)
7,80 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H-F= 8,54 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,75 Гц)
7,44 (td, 1H, Н-6 или Н-7, J_H-F= J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,75 Гц)
7,30 (d, 2Н, Н-3' и Н-5, J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,24 Гц)
2,38 (s, 3H, СН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
1670 и 1665 (C= 0)
Наименее полярный продукт
F: >260^oС,
Rf: 0,46 (дихлорметан/гептан 70/30)
SM (APcI-): m/z 323 (М-),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - (ppm)
8,20 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H-F= 5,19 Гц)
7,97 (d, 2H, Н-2' и Н-6', J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,24 Гц)
7,88 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H-F= 8,85 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,75 Гц)
7,42 (td, 1H, Н-6 или Н-7, J_H-F= J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,75 Гц)
7,31 (d, 2Н, Н-3- и Н-5', J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,24 Гц)
2,39 (s, 3H, СН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
1675 и 1655 (С= 0).

Примеры 52 и 53
4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазол и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазол
Промежуточные соединения синтеза:
2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-фторнафталин
В раствор 1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-фторнафталина (No CAS 62784-46-7) (2,45 г - 71 мМ) в хлороформе (60 мл) добавляют 7,34 мл (143 мМ) брома. Раствор выдерживают с обратным холодильником в течение 12 часов, затем доводят до комнатной температуры. После барботирования сжатым воздухом раствор концентрируют при пониженном давлении, а полученный твердый продукт бежевого цвета очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: СН₂С1₂/гептан) с получением 3,44 г 2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-фторнафталина в виде бежевых кристаллов.

Выход: 74%,
F: 100^oС,
Rf: 0,63 (дихлорметан/гептан 80/20),
SM (I. E. ): m/z 333, 335, 337 (M⁺+l),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,01 (d, 1H, H-8, J_H7-H6= 7,94 Гц)
7,77 (m, 1H, Н-7)
7,52 (m, 1H, H-6)
IR (KBr): ν (см^-1)
1704 (C= 0)
2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-фторнафталин и
2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-фторнафталин
В растворе 2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-фторнафталина (33 мг, 0,098 мМ) в тетрагидрофуране (5 мл) барботируют аммиак при комнатной температуре в течение 1 часа, затем через раствор пропускают сжатый воздух в течение 15 мин для удаления излишков аммиака. После выпаривания растворителя при пониженном давлении полученный твердый продукт красного цвета очищают на препаративной пластине из двуокиси кремния (элюент: СН₂Сl₂/гептан 90/10). Получают 20,5 мг красного порошка, смесь 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-фторнафталина и 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-фторнафталина.

Выход: 77%,
F: 208^oС,
Rf: 0,44 (дихлорметан),
SM (APcI-): m/z 269, 271, (М-),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
7,98 (d, 1H, Н-5 или H-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 7,63 Гц)
7,64 (m, 1H, Н-6 или Н-7)
7,31 (dd, 1H, Н-б или Н-7, J_H5-H6 или J_H7-H8= J_H-F= 8,55 Гц)
6,40-5,00 (s1, 2Н, NH₂)
IR (KBr): ν (см^-1)
3466, 3355 (NH₂), 1778, 1633 (C= 0)
4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазол
4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазол
В 0,15 г (0,55 мМ - 1,0 экв. ) смеси 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-фторнафталина и 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-фторнафталина в 25 мл воды добавляют 0,33 г (1,38 мМ - 2,5 экв. ) сульфида нонагидратированного натрия. Суспензию красного цвета нагревают в течение 30 минут до 80^oС до получения темно-голубого цвета. Затем добавляют 0,1 мл (1,1 мМ - 2,0 экв. ) 2-фуралъдегида. Через 90 минут нагревания при 80^oС полученный раствор темно-коричневого цвета охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют несколько капель ледяной уксусной кислоты, а образовавшийся каштановый осадок фильтруют, промывают трижды в воде и сушат. Полученную смесь продуктов очищают препаративной тонкослойной хроматографией (двуокись кремния 2 мм, элюент: дихлорметан/гептан/этилацетат 80/10/10), затем два изомера целевого соединения разделяют препаративной тонкослойной хроматографией (двуокись кремния 2 мм, элюент: дихлорметан) с получением 0,020 г смеси 4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола и 4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде оранжевых кристаллов.

Выход: 12% (соотношение изомеров 47/53)
Наименее полярный изомер
F: > 260^oС,
Rf: 0,34 (дихлорметан),
SM (APcI+): m/z 300 (М+Н+),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ррm)
8,09 (dd, 1H, Н-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,24 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 1,22 Гц)
7,75 (td, 1H, Н-6 или Н-7, J_H5-H6 или J_H7-H8= J_H6-H7= 7,94 Гц, J_H-F= 4,58 Гц)
7,65 (dd, 1H, Н-5', J_H3'-H5'= 0,92 Гц, J_H4'-H5'= 1,84 Гц)
7,46 (ddd, 1H, Н-6 или Н-7, J_H-F= 10,98 Гц, J_H6-H7= 8,24 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 1,22 Гц)
7,35 (d, 1H, Н-3, J_H3'-H4'= 3,67 Гц)
6,63 (dd, 1H, Н-4', J_H3'-H4'= 3,67 Гц, J_H4'-H5'= 1,84 Гц)
IR (KBr): ν (см^-1)
1680 и 1655 (С= 0).

Наиболее полярный изомер
F: > 260^oС,
Rf: 0,28 (дихлорметан),
SM (APcI+): m/z 300 (М+Н+),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ррm)
8,02 (dd, 1H, Н-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 7,63 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 1,22 Гц)
7,73 (td, 1H, Н-6 или Н-7, J_H5-H6 или J_H7-H8= J_H6-H7= 8,24 Гц, J_H-F= 4,58 Гц)
7,64 (dd, 1H, Н-5', J_H3'-H5'= 0,91 Гц, J_H4'-H5'= 1,83 Гц)
7,46 (ddd, 1H, H-6 или Н-7, J_H-F= 11,29 Гц, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,54 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 1,22 Гц)
7,37 (d, 1H, H-3, J_H3'-H4'= 3,66 Гц)
6,64 (dd, 1H, H-4, J_H3'-H4'= 3,66 Гц, J_H4'-H5'= 1,83 Гц)
IR (KBr): ν (см^-1)
1680 и 1655 (С= 0).

Примеры 54 и 55
6-хлор-4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-С2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазол
7-хлор-4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазол
В 435 мг (1,79 мМ) смеси 75/25 2-амино-3,6-дихлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина и 2-амино-3,7-дихлор-1,4-дигид-ро-1,4-диоксонафталина добавляют при комнатной температуре и в атмосфере аргона 1,72 г (7,16 мМ) сульфида нонагидратированного натрия в растворе в 15 мл едкого натра с рН 10,6. Через 30 мин выдерживания при 60^oС в атмосфере аргона в реакционную среду, ставшую полностью голубого цвета, добавляют 296 мкл (3,58 мМ) 2-фуральдегида. Через 15 минут выдержки с обратным холодильником прекращают подачу аргона, реакционную смесь разбавляют в 250 мл воды и трижды экстрагируют 150 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают 300 мл воды и выпаривают досуха, получают 450 мг смеси 6-хлор-4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола и 7-хлор-4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде оранжевых кристаллов.

Оба изомера разделяют на лепешке из двуокиси кремния (двуокись кремния 40-60 мм, диаметр: 7 см, высота: 14 см, элюент: дихлорметан/гептан 90/10) и получают 80 мг наименее полярного продукта и 150 мг наиболее полярного продукта.

Наименее полярный продукт
Выход 40%
F: > 260^oС,
Rf: 0,42 (CH₂Cl₂/MeOH 99/1),
SM (APcI-): m/z 315 и 317 (М-),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,28 (d, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,08 Гц)
8,17 (d, 1H, H-5 или Н-8, J_H7-H8 или J_H5-H6= 8,31 Гц)
7,75 (dd, 1H, Н-6 или Н-7, J_H7-H8 или J_H5-H6= 8,31 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,07 Гц)
7,65 (m, 1H, H-5')
7,46 (d, 1H, H-3, J_H3'-H4'= 3,74 Гц)
6,66 (dd, 1H, Н-4', J_H3'-H4'= 3,74 Гц, J_H3'-H5'= 1,66 Гц)
ЯМР ¹³С (CDCl₃) - δ (ppm)
146,81 (С-5')
134,72 (С-6 или 0-7)
129,31; 128,53 (2С, С-5, С-8)
114,75 и 114,11 (2С, С-3, С-4')
IR (KBr): ν (см^-1)
1675, 1665 (C= 0).

Наиболее полярный продукт
Выход 26%
F: > 260^oС,
Rf: 0,36 (CH₂Cl₂/MeOH 99/1),
SM (APcI+): m/z 316 и 318 (M+H+),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,28 (d, 1H, H-5 или H-8, J_H7-H8 или J_H5-H6= 8 Гц)
8,18 (d, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H7 или J_H6-H8= 1,84 Гц)
7,77 (dd, 1H, Н-6 или Н-7, J_H7-H8 или J_H5-H6= 8,04 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 1,84 Гц)
7,67 (1s, 1H, H-5')
7,47 (d, 1H, H-3', J_H3'-H4'= 3,45 Гц)
6,66 (m, 1H, H-4')
ЯМР ¹³С (CDCl₃) - δ (ppm)
178,50; 177,90 (2С, С-4 С-9)
148,5 (С-2')
146,8 (С-5')
141,8 (С-6 или С-7)
134,9 (С-6 или С-7)
131,8 (2С, С-4а, С-8а)
130,09; 127,64 (2С, С-5, С-8)
114,80 (С-3')
114,11 (С-4')
IR (KBr): ν (см^-1)
1675, 1650 (С= 0)
Пример 56
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-5-метокси-нафто[2,3-d] тиазол или
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-8-метокси-нафто[2,3-d] тиазол
В инертной атмосфере к 3,64 г (12,9 мМ) смеси 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталина и 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-метоксинафталина добавляют 140 мл водного раствора, содержащего 7,74 г (32,2 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Полученную суспензию нагревают до 82^oС до получения "чернильного" цвета. Затем в реакционную среду добавляют 2,1 мл (25,8 мМ) 2-фуральдегида. Смесь постепенно приобретает красно-кирпичный цвет. Через 1,25 часа в реакционную смесь добавляют 6,73 г (38,7 мМ) гидросульфита натрия, постепенно выпадает каштановый осадок. Осадок фильтруют при высокой температуре на фритированном стекле и промывают водой. Исходный продукт перекристаллизовывают в ДМФ. Вторую перекристаллизацию осуществляют в дихлорметане. После выпаривания при пониженном давлении фильтрат очищают на фильтр-прессной лепешке (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, кондиционирование: СН₂С1₂/гептан 80/20, элюент: CH₂Cl₂/MeOH от 100/0 до 90/10). Полученное твердое вещество промывают в гептане, обесцвечивают на животном угле в дихлорметане, затем фильтруют на микропористом фильтре с получением после выпаривания при пониженном давлении 0,32 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-5-метокси-нафто[2,3-d] тиазола или 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-8-метокси-нафто[2,3-d] тиазола в виде оранжевых кристаллов.

Выход 8%
F: > 260^oС,
Rf: 0,60 (СН₂С1₂/МеОН 98/2),
SM (APcI+): m/z 312 (M⁺H⁺),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ppm)
7,78 (dd, 1H, H-8 или H-5, J_H7-H8= 7,63 Гц, J_H6-H8= 1,22 Гц)
7,65 (t, 1H, Н-7 или Н-6, J_H7-H8 # J_H6-H7= 7,62 Гц)
7,60 (dd, 1H, H-5', J_H4'-H5'= 1,53 Гц, J_H3'-H5'= 0,92 Гц)
7,33 (dd, 1H, Н-6 или Н-7 в а метоксигруппы, J_H6-H7= 8,24 Гц, J_H6-H8 или J_H5-H7= 0,92 Гц)
7,31 (s, 1H, Н-3')
6,59 (dd, 1H, Н-4', J_H3'-H4'= 3,67 Гц, J_H4'-H5'= 1,83 Гц)
3,96 (s, 3Н, )
IR (KBr): ν (см^-1)
3112 (С-Н); 1674 (С= 0); 1655 (C= N)
Пример 57
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-5-гидрокси-нафто[2,3-d] тиазол или
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-8-гидрокси-нафто[2,3-d] тиазол
В раствор 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-5-метокси-нафто[2,3-d] тиазола или 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-8-метокси-нафто[2,3-d] тиазола (230 мг - 0,73 мМ) в 20 мл уксусной кислоты добавляют 0,90 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты (7,69 мМ). Реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 5 часов. После возвращения к комнатной температуре в реакционную среду добавляют воду (30 мл). Раствор затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой до нейтрального рН. После сушки на хлориде кальция органическую фазу выпаривают при пониженном давлении. Исходный продукт реакции очищают на лепешке (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, элюент: CH₂Cl₂). Продукт, растворенный в дихлорметане, обесцвечивают на животном угле. После промывания гептаном получают 110 мл 4,9-дигид-ро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-5(или 8)-гидрокси-нафто[2,3-d] тиазола в виде оранжевого порошка.

Выход 50%
F: 257^oС,
Rf: 0,50 (CH₂Cl₂),
SM (APcI+): m/z 298 (М+Н⁺),
ЯМР ¹H (CD₂Cl₂) - δ (ppm)
12,25 (s, 1H, )
7,77 (dd, 1H, Н-8 или Н-5, J_H7-H8 или J_H5-H6= 7,63 Гц, J_H5-H7= 1,22 Гц)
7,70 (dd, 1H, Н-5', J_H4'-H5'= 1,84 Гц, J_H3'-H5'= 0,92 Гц)
7,68 (t, 1H, Н-7 или Н-6 в b гидрокси-группы, J_H7-H8 или J_H5-H6= 7,63 Гц, J_H6-H7= 8,23 Гц)
7,41 (d, 1H, Н-3', J_H3'-H4'= 3,67 Гц)
7,34 (dd, 1H, Н-6 или Н-7 в а гидрокси-группы, J_H6-H7= 8,23 Гц, J_H6-H8 или J_H5-H7= 1,22 Гц)
6,69 (dd, 1H, Н-4', J_H3'-H4'= 3,66 Гц, J_H4'-H5'= 1,83 Гц)
ЯМР ¹³С (CD₂C1₂) - δ (ppm)
183,72 (1С, С-4 или С-9)
177,73 (1С, С-9 или С-4)
164,31 (1C, С-5 или С-8)
163,45 (1С, С-2)
155,15 (1С, С-2')
148,41 (1С, С-3а)
146,68 (1С, С-5')
142,00 (1С, С-9а)
137,07 (1С, С-7 или С-6 в β гидрокси-группы)
133,76 (1С, С-8а или С-4а)
125,74 (1С, С-8 или С-5)
120,32 (1С, С-6 или С-7 в α гидрокси-группы)
115,69 (1С, С-4а или С-8а)
113,75 и 114,07 (2С, С-3' и С-4')
IR (КВr): ν (см^-1)
3400 (ОН); 3124 (С-Н); 1644 (С= 0); 1584 (С-С)
Примеры 58 и 59
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-6-метоксинафто[2,3-d] тиазол и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-7-метоксинафто[2,3-d] тиазол
В инертной атмосфере к 2,00 г (7,1 мМ) смеси 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-метоксинафталина и 3-амино-2-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-метоксинафтадина добавляют 75 мл водного раствора, содержащего 4,25 г (17,7 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Полученную суспензию нагревают до 82^oС, нафтохинон постепенно растворяется до получения чернильного цвета раствора. Затем в реакционную среду добавляют 1,2 мл (14,2 мМ) 2-фуральдегида. Смесь постепенно приобретает красно-кирпичный цвет. Через 1,5 часа выдержки и охлаждения до 50^oC в реакционную смесь добавляют 2,45 г (14,2 мМ) гидросульфита натрия, выпадает каштановый осадок. Осадок фильтруют при высокой температуре на фритированном стекле и промывают водой, пока промывные воды не станут бесцветными. После сушки в сушильной камере в вакууме исходный продукт очищают на лепешке из силикагеля (носитель: двуокись кремния 6-35 мм, элюент: CH₂Cl₂/MeOH 98/2). Получают 1,15 г (3,7 мМ) смеси 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-6-метокси-нафто[2,3-d] тиазола или 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-7-метоксинафто[2,3-d] тиазола.

Разделение двух изомеров осуществляют путем трех последовательных хроматографий с низким давлением смеси (двуокись кремния 6-35 мкм, элюент: CH₂Cl₂/AcOEt 99/1). После обесцвечивания и перекристаллизации в дихлорметане каждого изомера получают 0,210 г оранжевых кристаллов наиболее полярного продукта и 0,300 г оранжевых кристаллов наименее полярного продукта.

Наиболее полярный продукт
Выход: 9,5%
F: > 260^oС,
Rf: 0,58 (CH₂Cl₂/AcOEt 90/10)
SM (I. E. ): m/z 311 (M⁺),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ррm)
8,22 (d, 1H, Н-8 или Н-5, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,85 Гц)
7,69 (s1, 1H, Н-5')
7,66 (d, 1H, Н-5 или Н-8 в а метокси-группы, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,74 Гц)
7,40 (d, 1H, Н-3', J_H3'-H4'= 3,66 Гц)
7,27 (dd, 1H, Н-7 или Н-6, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,55 Гц, J_H6-H8 или J_H5-H7= 2,45 Гц)
6,68 (dd, 1H, Н-4', J_H3'-H4'= 3,66 Гц, J_H4'-H5'= 1,83 Гц)
3,98 (s, 3H, СН₃О в 6 или 7)
IR (KBr): ν (см^-1)
1675 (С= 0), 1650 (C= N), 1589.

Наименее полярный продукт
Выход: 13,5%
F: > 260^oС,
Rf: 0,68 (CH₂Cl₂/AcOEt 90/10)
SM (I. E. ): m/z 311 (M⁺),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ppm)
8,15 (d, 1H, Н-8 или Н-5, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,55 Гц)
7,73 (d, 1H, Н-5 или Н-8 в а метокси-группы, J_H5-H7 или J_H6-H8= 2,75 Гц)
7,68 (d, 1H, Н-5, J_H4'-H5'= 1,83 Гц)
7,38 (d, 1H, Н-3, J_H3'-H4'= 3,67 Гц)
7,25 (dd, 1H, Н-7 или Н-6, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,55 Гц, J_H6-H8 или J_H5-H7= 2,75 Гц)
6,68 (dd, 1H, Н-4', J_H3'-H4'= 3,66 Гц, J_H4'-H5'= 1,83 Гц)
3,99 (s, 3H, СН₃О в 6 или 7)
IR (KBr): ν (см^-1)
1681 (С= 0), 1645 (C= N), 1586
Примеры 60 и 61
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-6-метилнафто[2,3-d] тиазол и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-7-метилнафто[2,3-d] тиазол
Промежуточные соединения синтеза
2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-метилнафталин и
2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-метилнафталин
В раствор 6,00 г (25 мМ - 1,0 экв. ) смеси 2-хлор-1,4-дигидро-1,4-диокео-6-метилнафтадина (No CAS 87 170-60-3) и 2-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-метилнафталина (No CAS 87 170-61-4) и 250 мл ледяной уксусной кислоты добавляют единовременно 2,60 г (40 мМ - 1,6 экв. ) нитрида натрия в растворе в 16 мл дистиллированной воды. Среду нагревают до 80^oС в течение 5 часов, ее цвет меняется от желтого к оранжевому. После охлаждения реакционную среду выпаривают досуха, а полученный исходный продукт очищают на слое двуокиси кремния (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, диаметр: 10 см, высота: 5 см, покрытие - твердое вещество, элюент: гептан/этилацетат 92/8) с получением после выпаривания растворителей 0,44 г смеси 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-метил-нафталина и 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-метилнафталина в виде красных кристаллов.

Выход: 8%
Rf: 0,38 (гептан/этилацетат 70/30)
SM (APcI+): m/z 222, 224 (M⁺H⁺),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
7,99 и 7,95 (2d, 2H, протоны в b из СН₃, J= 7,93 Гц)
7,87 (s, 2H, протоны в а из СН₃)
7,56 и 7,48 (2d, 2H, протоны в а из СН₃)
2,49 и 2,47 (2s, 6H, 2•СН₃)
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-6-метилнафто[2,3-d] тиазол и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-7-метилнафто[2,3-d] тиазол (примеры 60 и 61)
В раствор 1,3 г (5,4 мм - 6,0 экв. ) сульфида нонагидратированного натрия и 3,2 мл предварительно приготовленного раствора гидроокиси натрия с рН 10,7 добавляют 0,2 г (0,9 мМ - 1,0 экв. ) смеси 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-метилнафталина и 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-метилнафталина. Суспензия, нагретая до 45^oС, в течение 30 мин приобретает голубой цвет. Добавляют 149 мкл (1,8 мМ - 2,0 экв. ) 2-фуральдегида, затем через 15 минут 97 мкл (1,7 мМ - 1,9 экв. ) ледяной уксусной кислоты при 55^oС. Реакционную среду каштанового цвета экстрагируют шесть раз 100 мл дихлорметана. Органические фазы собирают, сушат на сульфате магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Полученный продукт очищают на слое двуокиси кремния (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, диаметр: 5 см, высота: 15 см, покрытие - твердое вещество, элюент: гептан/этилацетат 90/10) с получением после выпаривания растворителей 0,13 г смеси 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-6-метилнафто[2,3-d] тиазола и 4,9-ди-гидро-4,9-диоксо-2-фурил-7-метилнафто[2,3-d] тиазола, оба изомера в виде оранжевых кристаллов.

Изомеры разделяют на препаративных пластинах (носитель: гидроокись алюминия, элюент дихлорметан/гептан 70/30).

Выход: 48,8% (смесь двух изомеров)
Наиболее полярный продукт
Rf: 0,42 (дихлорметан/гептан 70/30, оксид алюминия)
SM (APcI+): m/z 296 (M+H⁺),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ppm)
8,20 (d, 1H, H-5 или Н-8 в b из СН₃, J_H5-H6 или J_H7-H8= 7,93 Гц)
8,05 (m, 1H, H-5 или Н-8 в а из СН₃)
7,73 (dd, 1H, H-5', J_H4'-H5'= 1,83 Гц, J_H3'-H5'= 0,61 Гц)
7,67 (d, 1H, Н-6 или Н-7, J_H5-H6 или J_H7-H8= 7,94 Гц, в а из СН₃)
7,44 (dd, 1H, Н-3', J_H3'-H4'= 3,67 Гц, J_H3'-H5'= 0,61 Гц)
6,72 (dd, 1H, H-4', J_H3'-H4'= 3,66 Гц, J_H4'-H5'= 1,83 Гц)
2,57 (s, 3H, СН₃)
ЯМР ¹³С (CD₂C1₂) - δ (ppm)
146,41 (1С, С-5')
135,31 (1С, С-6 или С-7, в а из СН₃)
127,99 (1С, С-5 или С-8)
127,55 (1С, С-5 или С-8)
113,70 (1С, С-3')
113,59 (1С, С-4')
21,94 (1С, СН₃)
Наименее полярный продукт
Rf: 0,50 (дихлорметан/гептан 70/30, оксид алюминия)
SM (APcI+): m/z 296 (М+Н⁺),
ЯМР ¹H (CD₂Cl₂) - δ (ррm)
8,01 (m, 2Н, Н-5, Н-8)
7,60 (dd, 1Н, Н-5', J_H4'-H5'= 1,83 Гц, J_H3'-H5'= 0,61 Гц)
7,53 (d, 1H, Н-6 или H-7, J_H5-H6 или J_H7-H8= 7,33 Гц, в а из СН₃)
7,31 (dd, 1H, Н-3', J_H3'-H4'= 3,66 Гц, J_H3'-H5'= 0,61 Гц)
6,60 (dd, 1H, Н-4', J_H3'-H4'= 3,66 Гц, J_H4'-H5'= 1,83 Гц)
2,46 (s, 3H, СН₃)
ЯМР ¹³С (CD₂Cl₂) - δ (ррm)
176,28 (2С, С-0)
145,99 (1С, С-5')
134,64 (1С, С-6 или С-7, в а из СН₃)
127,94 (1С, С-5 или С-8)
126,83 (1С, С-5 или С-8)
113,24 (1С, С-3')
113,18 (1С, С-4')
21,74 (1С, СН₃)
Примеры 62 и 63
4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-метил-2-фенилнафто[2,3-d] тиазол и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-метил-2-фенилнафто[2,3-d] тиазол
В раствор 1,3 г (5,4 мМ - 6,0 экв. ) сульфида нонагидратированного натрия и 3,2 мл предварительно приготовленного раствора гидроокиси натрия с рН 10,7 добавляют 0,5 г (0,9 мМ - 1,0 экв. ) смеси 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-метилнафталина и 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-метилнафталина. Суспензия, нагретая до 45^oС, в течение 30 мин приобретает голубой цвет. В реакционную среду добавляют 184 мкд (1,8 мМ - 2,0 экв. ) бензальдегида. Смесь, нагретая до 55^oС, приобретает зеленый цвет в течение 30 минут. После добавления 291 мкл (5,0 мМ - 5,5 экв. ) ледяной уксусной кислоты образуется осадок каштанового цвета, который фильтруют на фритированном стекле, затем промывают дихлорметаном. Полученный исходный продукт очищают на слое двуокиси кремния (носитель: двуокись кремния 6-35 мкм, диаметр: 5 см, высота: 5 см, покрытие - твердое вещество, эдюент: гептан/этилацетат 90/10) с получением после выпаривания растворителей 90 мг смеси 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-6-метил-2-фенилнафто[2,3-d] тиазола и 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-7-метил-2-фенилнафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов. Изомеры разделяют на препаративных пластинах (носитель: гидроокись алюминия, элюент: дихлорметан/гептан 70/30).

Выход: 33% (смесь двух изомеров)
Наиболее полярный продукт
Rf: 0,50 (дихлорметан/гептан 70/30, оксид алюминия)
SM (APcI+): m/z 306 (M⁺Р⁺),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ррm)
8,10 (d, 1H, Н-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 7,63 Гц)
8,03 (m, 2Н, Н-2' и Н-6')
7,93 (bs, 1H, Н-5 или Н-8, в а из СН₃)
7,55 (d, 1H, Н-6 или Н-7, J_H5-H6 или J_H7-H8= 7,93 Гц)
7,46 (m, 3Н, Н-3', Н-4', Н-5')
2,45 (s, 3Н, СН₃)
ЯМР ¹³С (CD₂C1₂) - δ (ррm)
135,36 (1С, С-6 или С-7)
132,60 (1С, С-4')
129,65 (2С, С-2', С-6')
128,01 (1С, С-5 или С-8)
127,90 (2С, С-3', С-5')
127,55 (1С, С-5 или С-8)
21,93 (1С, СН₃)
Наименее полярный продукт
Rf: 0,62 (дихлорметан/гептан 70/30, гидроокись алюминия)
SM (APcI+): m/z 306 (М+Н⁺),
ЯМР ¹Н (CD₂C1₂) - δ (ppm)
8,09 до 8,00 (m, 4H, Н-5, Н-8, Н-2', Н-6')
7,53 (d, 1H, Н-6 или Н-7, J_H5-H6 или J_H7-H8= 7,93 Гц)
7,46 (m, 3Н, Н-3', Н-4', Н-5')
2,46 (s, 3H, СН₃)
ЯМР ¹³С (CD₂C1₂) - δ (ррm)
134,98 (1С, С-6 или С-7)
132,59 (1С, С-4')
129,66 (2С, С-2', С-6')
128,36 (1С, С-5 или С-8)
127,90 (2С, С-3, С-5')
127,25 (1С, С-5 или С-8)
22,0 (1С, СН₃)
Примеры 64 и 65
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-5-метилнафто[2,3-d] тиазол и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-8-метилнафто[2,3-d] тиазол
Промежуточные соединения синтеза
2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метилнафталин
В 14,5 г (84 мМ - 1 экв. ) 1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метилнафталина добавляют 200 мл тетрахлорида углерода, затем 17,2 мл (337 мМ - 4 экв. ) брома. Когда раствор приобретает красный цвет, добавляют 22,94 г (168 мМ - 2 экв. ) ацетата натрия. Через 96 часов выдержки с обратным холодильником реакционную среду фильтруют, промывают тетрахлоридом углерода и выпаривают досуха. Продукт очищают на лепешке (диаметр: 6,5 см, высота: 5 см, покрытие - твердое вещество, носитель: двуокись кремния, элюент: CH₂Cl₂); после выпаривания досуха получают каштаново-оранжевую массу. После первой кристаллизации дихлорметаном получают 8,25 г 2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метилнафталина в виде желтых кристаллов; после второй перекристаллизации ацетонитрилом получают 11,90 г 2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метилнафталина в виде желтых кристаллов.

Выход: 72%
Rf: 0,70 (этилацетат/гептан 50/50)
SM (APcI-): m/z 328, 330, 332 (М-).

ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,11 (dd, 1H, H-8, J_H7-H8= 7,02 Гц, J_H6-H8= 1,53 Гц)
7,63 (m, 2H, Н-6, Н-7)
2,76 (s, 3H, СН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
1670 (С= 0); 1570 (С= С)
2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метилнафталин
2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-метилнафталин
В 8 г (24 мМ - 1 экв. ) 2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина добавляют 200 мл ледяной уксусной кислоты (3,5 мМ - 6,85 экв. ), затем 2,52 г (38 мМ) нитрида натрия в растворе в 17,5 мл воды. После выдерживания в течение 12 часов при 70^oС раствор приобретает красный цвет. Реакционную среду охлаждают и выпаривают досуха. Продукт очищают на лепешке (диаметр: 5 см, высота: 5 см, покрытие - твердое вещество, носитель: двуокись кремния, элюент: этилацетат/гептан 10/90, затем 20/80). Получают 525 мг смеси 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метилнафталина и 2-амино-3-бром-1,4-ди-гидро-1,4-диоксо-8-метилнафталина в виде красно-оранжевых кристаллов.

Выход: 8%
Rf: 0,58 (этилацетат/гептан 50/50)
SM (APcI-): m/z 264, 266 (М-),
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,12 (d, 1H, H-5 или Н-8, J_H7-H8 или J_H5-H6= 7,32 Гц)
7,58 (t, 1H, Н-6 или Н-7, J_H5-H6 или J_H7-H8= 7,63 Гц)
7,44 (d, 1H, Н-6 или Н-7, J_H5-H6 или J_H7-H8= 7,63 Гц)
2,74 (s, 3H, СН₃)
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-5-метилнафто[2,3-d] тиазол и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-8-метилнафто[2,3-d] тиазол
В раствор 1,35 г (5,63 мМ) сульфида нонагидратированного натрия и 3,38 мл (1,8•10^-1 М) предварительно приготовленного раствора гидроокиси натрия с рН 9 добавляют 0,25 г (0,93 мМ) смеси 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метилнафталина и 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-метилнафталина. Суспензию нагревают до 45^oС, через 40 мин она приобретает голубой цвет. Затем добавляют 156 мкл (1,87 мМ) 2-фуральдегида, затем через 15 минут 102 мкл (1,78 мм) ледяной уксусной кислоты при 55^oС. Реакционную среду, приобретшую каштановый цвет, экстрагируют дважды в 100 мл дихлорметана, сушат на сульфате магния, фильтруют и выпаривают досуха. Очищают на лепешке из гидроокиси алюминия (элюент: дихлорметан/гептан, градиент концентрации от 50/50 до 70/30).

Получают 51 мг (18%) смеси 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-5-метилнафто[2,3-d] тиазола и 4,9-дигидро-4,9-диокео-2-фурил-8-метилнафто[2,3-d] тиазола. Изомеры разделяют на препаративной пластине (носитель: гидроокись алюминия, элюент: дихлорметан/гептан) с получением наиболее полярного и наименее полярного продуктов.

Наименее полярный продукт
Rf: 0,61 (дихлорметан/гептан 70/30, оскид алюминия)
SM (APcI+): m/z 296, (M+Н+),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ppm)
8,07 (d, 1H, H-5 или Н-8 в g из СН₃, J_H5-H6 или J_H7-H8= 9,55 Гц)
7,58 (m, 3Н, Н-6 и Н-7 в α и β из СН₃ и H-5')
7,32 (d, 1H, Н-3', J_H3'-H4'= 3,32 Гц)
6,60 (dd, 1H, Н-4', J_H3'-H4'= 3,1 Гц, J_H4'-H5'= 1,2 Гц)
2,77 (s, 3H, СН₃)
ЯМР ¹³С (CD₂C1₂) - δ (ppm)
145,24 (1С, С-5')
137,82-132,24 (2С, С-6 и С-7)
124,90 (1С, С-5 или С-8)
112,54 И 112,44 (2С, С-3' и С-4')
Наиболее полярный продукт
Rf: 0,53 (дихлорметан/гептан 70/30, гидроокись алюминия)
SM (APcI+): m/z 296 (М+Н+),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ppm)
8,07 (d, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 4,98 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 1,5 Гц)
7,60 (m, 3Н, Н-6 и Н-7 в α и β из СН₃ и H-5')
7,32 (d, 1H, H-3', J_H3'-H4'= 3,73 Гц)
6,45 (dd, 1H, H-4', J_H3'-H4'= 3,32 Гц, J_H4'-H5'= 1,66 Гц)
2,77 (s, 3H, СН₃)
ЯМР ¹³С (CD₂C1₂) - δ (ppm)
189,69 и 184,57 (2С, С-4 и С-9)
145,38 (1С, С-5')
129,29 (1С, С-6 или С-7 в β из СН₃)
126,04-132,24 (1С, С-6 или С-7 в а из СН₃)
123,45 (1С, С-5 или С-8 в γ из СН₃)
113,67 и 113,57 (2С, С-3' и С-4')
23,39 (1С, СН₃)
Примеры 66 и 67
4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-метил-2-фенилнафто[2,3-d] тиазол и
4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-метил-2-фенилнафто[2,3-d] тиазол
В раствор 1,35 г (5,63 мМ - 6 экв. ) сульфида нонагидратированного натрия и 3,38 мл (890 мМ - 193 экв. ) предварительно приготовленного раствора гидроокиси натрия с рН 9 добавляют 0,25 г (0,93 мМ) смеси 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-метилнафталина и 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-метилнафталина. Суспензия, нагретая до 45^oС, через 30 мин приобретает голубой цвет. Затем добавляют 191 мл (1,87 мМ - 2 экв. ) бензальдегида, затем через 15 минут 102 мл (1,78 мМ) ледяной уксусной кислоты при 55^oС. Реакционную среду, приобретшую каштановый цвет, экстрагируют трижды в 100 мл дихлорметана, промывают до нейтрального рН и сушат на сульфате магния, получают 38 мг (13%) исходного продукта. После разделения двух изомеров на препаративной пластине (носитель: гидроокись алюминия, элюент: дихлорметан/гептан 70/30) получают два продукта 4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-метил-2-фенилнафто[2,3-d] тиазол и 4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-метил-2-фенилнафто[2,3-d] тиазол.

Наименее полярный продукт
Rf: 0,58 (дихлорметан/гептан 70/30, оксид алюминия)
SM (I. E. ): m/z 305 (М+),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ppm)
8,07 (m, 3H, Н-2', Н-6', Н-5 или Н-8)
7,61 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,49 (m, 2H, Н-3', Н-5')
7,30 (m, 1H, Н-4')
2,76 (s, 3H, СН₃)
Наиболее полярный продукт
Rf: 0,51 (дихлорметан/гептан 70/30, оксид алюминия)
SM (I. E. ): m/z 305 (М+),
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ppm)
8,07 (m, 3H, Н-2, Н-6', Н-5 или Н-8 в g из СН₃)
7,60 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,49 (m, 2H, Н-3, Н-5')
7,30 (m, 1H, Н-4')
2,77 (s, 3H, СН₃)
Пример а
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-метил-1Н-нафт[2,3-d] имидазол
Источник: С. А. 67 97905t
Выход: 76%
F > 260^oС
Rf: 0,44 (СН₂Сl₂/метанол 97/3)
SM (I. E. ): m/z 212 (M+. )
ЯМР ¹H (DMSO d₆) - δ (ppm)
13,74 (s, 1H, NH)
8,05 (dd, 2H, H-5, H-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц; J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц)
7,82 (m, 2H, Н-6, Н-7)
2,45 (s, 3Н, СН₃)
ЯМР ¹³C (DMSO d₆): δ (ppm)
178,15; 176,53 (2С, С-4, С-9)
153,80 (1С, С-2)
137,14 (1С, С-3а)
133,98; 133,99 (2С, С-6, С-7)
133,27; 133,10; 132,84 (3С, С-8а, С-9а, С-4а)
126,82 (2С, С-5, С-8)
14,01 (1С, СН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
3134-2897 (NH), 1678, 1672 (C= 0)
Пример b
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-метил-1-фенил-1Н-нафт[2,3-d] имидазол
Источник: С. А. 67 97905t
Выход: 72%
F 242^oС
Rf: 0,43 (СН₂С1₂/метанол 99/1)
SM (I. E. ): m/z 288 (M+. )
ЯМР ¹H (DMSO d₆) - δ (ppm)
8,23 (d, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 6,71 Гц)
7,90 (d, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 6,71 Гц)
7,68 (m, 3Н, Н-3', Н-4', H-5')
7,60 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,37 (m, 2H, Н-2', Н-6')
2,40 (s, 3H, СН₃)
ЯМР ¹³C (CDCl₃): δ (ppm)
179,13; 175,03 (2С, С-4, С-9)
153,66 (1С, С-2)
143,14 (1С, С-1')
135,11 (1С, С-3а)
133,68; 133,51 (2С, С-6, С-7)
133,15; 133,01; 132,63 (3С, С-8а, С-9а, С-4а)
129,95; 129,69 (3С, С-3', С-4, С-5')
126,93; 126,76; 126,43 (40, С-2, С-6', С-5, С-8)
13,77 (1С, СН₃)
IR (KBr): (см^-1)
1674, 1663 (C= 0)
Пример с
Сульфат 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-метил-1-фенил-1Н-нафт [2,3-d] имидазол
Источник: С. А. 68 8764b
Выход: 47%
F > 260^oС
Rf: 0,53 (СН₂С1₂/метанол 97,5/2,5)
ЯМР ¹H (DMSO d₆) - δ (ppm)
8,11 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,85 Гц; J_H5-H7 или J_H6-H8= 1,73 Гц)
8,00 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,85 Гц; J_H5-H7 или J_H6-H8= 1,73 Гц)
7,94 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,82 (m, 2H, Н-2', Н-6')
7,51 (m, 3Н, Н-3', Н-4', H-5')
5,54 (s, 1H, NH+)
2,30 (s, 3Н, СН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
3414-2400 (широкий диапазон NH+), 1736, 1681 (С= 0)
Пример d
4,9-дигидро-4,9-диоксо-1,2-диметил-1Н-нафт[2,3-d] имидазол
Источник: С. А. 66 104957w
Выход: 70%
F > 253^oС
Rf: 0,49 (СН₂С1₂/метанол 98/2)
SM (I. E. ): m/z 226 (М+. )
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,21; 8,09 (2m, 2H, H-5, Н-8)
7,70 (m, 2H, Н-6, Н-7)
4,01 (s, 3H, СН₃)
2,56 (s, 3H, СН₃)
ЯМР ¹³C (СDС1₃): δ (ppm)
179,22; 178,44 (2С, С-4, С-9)
154,46 (1С, С-2)
134,18; 134,11 (2С, С-6, С-7)
133,37; 133,17 (2С, С-4а, С-8а)
127,37; 126,75 (2С, С-5, С-8)
32,74 (1C, СН₃)
13,64 (1С, СН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
1674 (C= 0)
Пример е
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фенил-1Н-нафт[2,3-d] имидазол
Источник: С. А. 68 8764b
Выход: 34%
F > 260^oС
Rf: 0,51 (СН₂Cl₂/этилацетат 90/10)
SM (I. E. ): m/z 274 (M+. )
ЯМР ¹H (DMSO d₆) - δ (ppm)
14,40 (s, 1H, NH)
8,26 (m, 2H, H-5, H-8)
8,12 (m, 2H, H-2', H-6')
7,87 (m, 2H, H-6, H-7)
7,54 (m 3H, H-3', H-4', H-5')
ЯМР ¹³C (DMSO d₆): δ (ppm)
179,13; 175,03 (20, С-4, C-9)
152,60 (1C, C-2)
133,89 (2C, C-6, C-7)
132,60 (2C, С-9а, С-3а)
130,00 (2C, С-4а, С-8а)
129,03 (3C, C-3', C-4', C-5')
126,82; 126,32 (4C, C-5, C-8, C-2', C-6')
IR (KBr): ν (см^-1)
3232 (NH); 1681, 1664 (C= 0)
Пример f
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фенил-нафт[2,3-d] оксазол
Источник: С. А. 87 53134z
Выход: 75%
F > 260^oС
Rf: 0,60 (СН₂С1₂/гептан 80/20)
SM (I. E. ): m/z 275 (M+. )
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,33 (d, 2H, Н-2', Н-6', J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 6,71 Гц)
8,27 (m, 2H, Н-5, Н-8)
7,82 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,58 (m, 3Н, Н-3', Н-4', Н-5')
ЯМР ¹³С (CDCl₃): δ (ppm)
178,50; 173,05 (2C, C-4, C-9)
167,76 (1C, C-2)
134,52; 132,99 (2C, C-6, C-7)
129,21 (3C, C-3', C-4', C-5')
128,33 (2C, C-2', C-6')
127,50; 127,04 (2С, С-5, С-8)
IR (KBr): ν (см^-1)
1693, 1678 (С= 0)
Пример g
4,9-дигидро-4,9-диокео-2-(4-метилфенил)-нафт[2,3-d] оксазол
Источник: С. А. 87 53134z
Выход: 44%
F > 260^oC
Rf: 0,50 (CD₂C1₂)
SM (I. E. ): m/z 289 (M+. )
ЯМР ¹H (CHCl₃) - δ (ppm)
8,27 (m, 2H, H-5, H-8)
8,23 (d, 2H, H-2', H-6', J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,24 Гц)
7,81 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,38 (m, 2H, Н-3, H-5')
2,46 (s, 3H, СН₃)
ЯМР ¹³C (CDCl₃): δ (ррm)
178,77; 173,80 (2С, С-4, С-9)
165,51 (1С, С-2)
143,95 (1С, С-3а)
135,80 (1С, С-4')
134,29; 132,12 (3С, С-1', С-6, С-7)
131,70; 131,38 (2С, С-4а, С-8а)
129,93; 128,28 (4С, С-2', С-3', С-5', С-6')
127,44; 126,99 (2С, С-5, С-8)
122,41 (1С, С-1')
21,81 (1С, СН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
1668, 1678 (C= 0)
Пример h
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-метилнафто[2,3-d] тиазол
Источник: С. А. 120 270267z
Выход: 11%
F > 260^oС
Rf: 0,41 (СН₂С1₂/метанол 99/1)
SM (I. E. ): m/z 229 (M+. )
ЯМР ¹Н (CDCl₃) - δ (ppm)
8,33; 8,21 (2dd, 2Н, Н-5, Н-8, J_H5-H6= JH_7-H8= 8,85 Гц)
7,80 (m, 2H, Н-6, Н-7)
2,91 (s, 3H, СН₃)
ЯМР ¹³С (CDCl₃): δ (ppm)
177,95; 176,95 (2С, С-4, С-9)
173,86 (1С, С-2)
153,10 (1С, С-3а)
142,14 (1С, С-9а)
133,90; 133,51 (2С, С-6, С-7)
132,06; 131,72 (2С, С-4а, С-8а)
127,29; 126,47 (2С, С-5, С-8)
19,83 (1С, СН₃)
IR (KBr): ν (см^-1)
1677, 1655 (C= 0)
Пример i
2-амино-4,9-дигидро-4,9-диокеонафто[2,3-d] тиазол
Источник: С. А. 120 270267z
Выход: 96%
F > 260^oС
Rf: 0,24 (СН₂С1₂/метанол 96/4)
SM (I. E. ): m/z 230 (MB+. )
ЯМР ¹H (DMSO d₆) - δ (ppm)
8,56 (s, 2H, NH₂)
8,03 (m, 2H, H-5, H-8)
7,83 (m, 2H, H-6, H-7)
ЯMP ¹³C (DMSO d₆): δ (ppm)
178,04; 177,31 (2C, С-4, С-9)
173,45 (1С, С-2)
154,61 (1C, С-3а)
145,95 (1C, С-9а)
134,34; 134,03 (2C, С-6, С-7)
133,18; 132,24 (2C, С-4а, С-8а)
126,99; 125,97 (2C, С-5, С-8)
IR (KBr): ν (см^-1)
3460, 3420 (NH₂), 1690, 1660 (С= 0)
Пример j
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фенилнафто[2,3-d] тиазол
Источник: С. А. 67 11450f
Выход: 68%
F > 249^oC
Rf: 0,45 (СН₂С1₂)
SM (I. E. ): m/z 291 (М+. )
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,30; 8,22 (2dd, 2H, Н-5, Н-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H6-H8= J_H5-H7= 1,73 Гц)
8,14 (m, 2H, Н-2', Н-6')
7,83 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,56 (m, ЗН, Н-3', Н-4', Н-5')
ЯМР ¹³С (CDCl₃): δ (ppm)
178,45; 172,67 (2C, C-4, C-9)
134,82; 134,44 (2C, C-6, C-7)
133,50; 133,24; 132,74; 132,01 (4C, С-9а, С-1', С-4а, С-8а)
129,75; 128,01 (5C, C-2', C-3', C-4', C-5', C-6')
127,94; 127,18 (2C, C-5, C-8)
IR (KBr): ν (см^-1)
1675, 1660 (C= 0)
Пример k
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазол
Источник: С. А. 109 130788t
Выход: 75%
F > 260^oС
Rf: 0,60 (СН₂С1₂/метанол 97/3)
SM (I. E. ): m/z 292 (M+. )
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,69 (d, 1H, H-6', J_H5'-H6'= 5,50 Гц)
8,47 (d, 1H, H-3', J_H3'-H4'= 5,50 Гц)
8,36; 8,26 (2dd, 2H, Н-5, Н-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц)
7,82 (m, 3Н, Н-4', Н-6, Н-7)
7,46 (m, 1Н, Н-5')
ЯМР ¹³C (CDCl₃): δ (ppm)
178,17; 177,43 (2С, С-4, С-9)
158,76 (1С, С-квадр)
151,11 (1C, С-6')
147,86 (1С, С-4')
134,77; 134,31 (2С, С-6, С-7)
133,50; 132,74 (2С, С-4а, С-8а)
128,04; 127,16 (2С, С-5, С-8)
121,15 (1C, С-3')
118,45 (1C, С-5')
IR (KBr): ν (см^-1)
1688, 1667 (С= 0)
Пример l
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазол
Источник: С. А. 109 130788t
Выход: 75%
F > 260^oС
Rf: 0,30 (СН₂С1₂/метанол 97/3)
SM (I. E. ): m/z 292 (M+. )
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,84 (d, 2H, Н-2, Н-6', J_H2'-H3'= JH_5'-H6'= 5,50 Гц)
8,39; 8,26 (dd, 2H, H-5, H-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H6-H8= J_H5-H7= 1,73 Гц)
7,99 (d, 2H, H-3', H-5', J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 5,50 Гц)
7,84 (m, 2H, Н-6, Н-7)
ЯМР ¹³С (CDCl₃): δ (ppm)
178,17; 172,50 (2С, С-4, С-9)
151,11 (20, С-2', С-6')
134,77; 134,31 (2С, С-6, С-7)
133,50; 132,74; 132,01 (4С, С-9а, С-4', С-4a, С-8а)
128,04; 127,16 (2С, С-5, С-8)
121,04 (2С, С-3', С-5')
IR (KBr): ν (см^-1)
1688, 1667 (С= 0)
Пример m
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-пирролилнафто[2,3-d] тиазол
Источник: С. А. 109 130788t
Выход: 17%
F: 208^oС (с разложением)
Rf: 0,44 (СН₂С1₂/этанол 99/1)
SM (I. E. ): m/z 280 (M+. )
ЯМР ¹H (CD₂C1₂) - δ (ppm)
9,85 (1s, 1H, NH)
8,21; 8,17 (2dd, 2H, Н-5, Н-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц)
7,79 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,07 (m, 1H, Н-5')
6,96 (m, 1H, H-3')
6,35 (m, 1H, Н-4')
IR (KBr): ν (см^-1)
3286 (NH); 1676, 1647 (С= 0)
Пример n
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурид)-нафто[2,3-d] тиазол
Источник: С. А. 67 11450f
Выход: 48%
F > 260^oС
Rf: 0,55 (СН₂С1₂/метанол 99,5/0,5)
SM (I. E. ): m/z 281 (MH+. )
ЯМР ¹H (CDCl₃) - δ (ppm)
8,37 (dd, 1H, H-5 или Н-8, J_H5-H6 или J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H5-H7 или J_H6-H8= 1,73 Гц)
8,23 (m, 1H, H-5 или Н-8)
7,81 (m, 2H, Н-6, Н-7)
7,65 (d, 1H, H-5', J_H4'-H5'= 1,97 Гц)
7,46 (d, 1H, H-3, J_H3'-H4'= 3,94 Гц)
6,65 (dd, 1H, H-4', J_H3'-H4'= 3,94 Гц, J_H4'-H5'= 1,97 Гц)
ЯМР ¹³C (CDCl₃): δ (ppm)
178,25; 177,90 (2С, С-4, С-9)
163,94 (1С, С-2)
155,25 (1С, С-2')
148,00 (1С, С-3а)
145,93 (1С, С-5')
140,62 (1С, С-9а)
134,34; 134,09 (2С, С-6, С-7)
133,13; 132,68 (2С, С-4а, С-8а)
127,83; 126,91 (2С, С-5, С-8)
113,80 (1С, С-3')
113,34 (1С, С-4')
IR (KBr): ν (см^-1)
1683, 1658 (C= 0)
Фармакологические свойства
Исследование соединений настоящего изобретения и их возможных солей показало, что они обладают различными фармакологическими свойствами. Так, большинство соединений селективно повышает венозный тонус, затрагивая артериальную систему только в концентрациях, значительно превышающих активные концентрации для вен, за исключением некоторых артерий, в частности артерий головного мозга (сонные, базилярные артерии. . . ). Соединения не имеют сродства или имеют очень слабое сродство к большинству известных фармакологических мембранных рецепторов. Кроме того, они повышают капиллярную резистентность, уменьшают венозную гиперпроницаемость, индуцированную некоторыми воспалительными агентами. Эти свойства были выявлены на млекопитающих, таких как хомяки, крысы, морские свинки и кролики, в условиях ин витро (на изолированных сосудах или сосудистом русле) и ин виво.

Для исследований ин витро соединения растворяли в воде, чистой или содержащей ДМСО (диметилсульфоксид).

Для исследований ин виво соединения вводили внутривенно или внутрибрюшинно в виде водного раствора, содержащего или не содержащего ДМСО, или перорально в 1% суспензии в карбоксиметилцеллюлозе, в объеме 10 мл/кг с помощью зонда для желудочного кормления.

Модели фармакологических исследований
Контрактильный эффект
Контрактильный эффект измеряли ин витро в статических условиях на сосудистых кольцах с проводимостью или резистентностью подкожных вен ноги, бедренных, яремных, брыжеечных, полых и др. вен, а также на бедренных, сонных, базилярных, брыжеечных артериях, грудной и брюшной и др. аортах крысы (Wistar, 200-250 г), кролика (New Zealand, 2-2,5 кг), морской свинки (Dunkin Hartley 250-300 г).

Кольца помещали в камеру для изолированных органов (25 мг для сосудов с проводимостью и 2,5 мл для сосудов с резистентностью по Mulvany), удерживали в изометрических условиях с помощью двух жестких проволок, введенных внутрь сосуда так, чтобы не повредить эндотелий. Сосуды погружали в модифицированный раствор Кребса (в мМ: NaCl= 118, KCl= 4,6, CaCl₂= 2,5, MgS0₄= l, 2, КН₂Р0₄= 1,17, NаНСО₃= 25, глюкоза= 11), аэрировали в непрерывном режиме смесью газов 95% О₂ и 5% CO₂ при рН 7,4 и выдерживали при 37^oС. Кольца доводили до оптимального соотношения давление-длина.

Увеличение давления генерирует электрический сигнал посредством датчика силы (мост Wheastone). Этот сигнал усиливали, затем либо выводили на записывающее устройство Кiрр& Zonen, либо переводили в цифровую форму для последующей обработки на компьютере (IOS, ЕМКА). Фармакологические исследования проводили после нескольких стандартных предварительных сокращающих стимуляций с помощью деполяризующего раствора (повышенного содержания калия добивались, заменяя NaCl на КС1 в эквимолярных количествах), затем промывали и уравновешивали в чистом физиологическом растворе. Наличие эндотелия выявляют по релаксации, индуцированной возрастающими концентрациями ацетилхолина после стабилизации предварительных сокращений сосудов.

Силу сокращений сосудистых колец в ответ на действие различных соединений изучали на сосудах в покое или на сосудах, стимулированных электрически (5-8 Гц), с помощью деполяризующего "физиологического" раствора с повышенной концентрацией калия (КС1: 20, 40 мМ), норадреналина (повышенные концентрации), серотонина (повышенные концентрации). . .

Величину сокращений выражали в мг силы или в процентах от максимального сокращения в ответ на деполяризацию "физиологическим" раствором с повышенным содержанием калия.

Контрактильный эффект измерялся также ин витро в динамических условиях (крово)тока по давлению перфузируемого сосудистого русла с постоянным объемом тока. На брыжеечном уровне венозная селективность исследовалась на модели двойной перфузии, одновременной и раздельной, артериальных и венозных сетей, модель разработана T. Warner (British J. Pharmacol. 1990, 99, 427-433). Разделение двух сосудистых сетей осуществляли путем разреза сосудов и тканей вдоль интестинального края. Сети перфузировали 2 мл/мин раствором Кребса (37,5^oС), аэрированным 95% O₂ и 5% СО₂.

Ин виво артериальное и венозное давления измерялись у животных под анестезией в базальных условиях и после остановки кровообращения, спровоцированной введением на уровне правого предсердия катетера с надувным баллоном. При остановке сердца венозный тонус (среднее давление наполнения кровообращения с постоянным объемом крови) рассчитывали по венозным и артериальным давлениям, измеряемым в равновесном состоянии и корректируемым в зависимости от относительных различий эластичности этих двух сетей (SAMAR & COLEMAN, Am. J. Physlol. , 1978, 234: Н94-100; YAMAMOTO et al. , Am. J. Physiol, 1980, 238: H823-828).

У бодрствующих животных артериальное давление измеряли классическим методом, производным от Riva Rocci, путем анализа акустической волны, передаваемой на артериальном уровне и трансформируемой пьезокерамическим преобразователем, расположенным на хвосте крысы ниже манжеты, автоматически надуваемой генератором давления.

На микроциркуляторном уровне вариации венозного и артериального сечения изучали ин виво в модели с установленной камерой в коже спины бодрствующего хомяка после видеомикроскопической регистрации (микроскоп Leitz Ergolux, оснащенный галогеновым источником освещения и видеокамерой черно-белого изображения CDD HPR 610) и компьютерного анализа изображений (программное обеспечение Viscap, Pack ICAP).

После анестезии пентобарбиталом натрия (60 мг/кг внутрибрюшинно) шерстку на спине животного подстригали и эпилировали для помещения камеры наблюдения (проф. GEBHARD, Хейдельберг) непосредственно на кожу спины. Обе части камеры сшивают после осторожного отбора толщи кожи, предназначенной для наблюдения. В яремную вену имплантируют катетер для внутривенного введения препаратов через 48 часов после операции.

Влияние на индуцированную гиперпроницаемость капилляров
Венозную проницаемость исследовали ин виво путем измерения транссудации альбумина, количество которого определяют по красителю, связывающему альбумин (Evans голубой).

Гиперпроницаемость индуцируют внутрикожной инъекцией раствора гистамина, брадикинина или зимозана.

Используется методика, описанная BEACH & STEINETZ, J. Pharmacol. Exp. Therap. , 1961, 131, 400-406.

Брюшную стенку крыс (линия Wistar, 200-230 г) подстригают за час до начала эксперимента. Тестируемое соединение вводят внутрибрюшинно или перорально за 1 ч 40 мин до забоя. Крыс анестезируют смесью гадотана. Затем им делают внутрикожную инъекцию в живот 0,10 или 0,15 мл (для гистамина 6,7 или 10 мкг) воспалительного агента и внутривенную инъекцию 1 мл 0,5% раствора Evans голубого в вену пениса. Эти инъекции осуществляют за 30 минут до эйтаназии.

Через 30 минут после этих двух инъекций крыс забивают смещением шейных позвонков
В области инъекции воспалительного агента кожу вырезают и помещают в стеклянную трубку с притертой пробкой, содержащую 30 мл дымящейся хлористоводородной кислоты. Ферментацию кожи осуществляют выдерживанием в водяной бане при 37^oС, по крайней мере, в течение одного часа. Затем добавляют 3 мл 12,8%-ого хлорида бензалкония. Затем через 30 минут добавляют 7 мл дихлорметана. В течение часа трубки периодически встряхивают. Водную фазу удаляют отсасыванием, органическую фазу "дихлорметана" отфильтровывают. Оптическую плотность оценивают с помощью абсорбционной спектрофотометрии при длине волны 620 нм, против контроля, содержащего только дихлорметан.

Рассчитывают средние значения оптической плотности у опытных и контрольных групп животных, затем подсчитывают процент вариации соответствующих значений у опытных животных по отношению к контрольным.

Влияние соединений на гиперпроницаемость, индуцированную воспалительными агентами, такими как гистамин и брадикинин, также исследовали после внутривенной болюсной инъекции в модели с установленной камерой в коже спины хомяка и по методу, разработанному GEMENO et а1. и описанному выше ("А new technique using intravital videomicroscopy for macromolecular permeability measurement, 18-й Европейский Конгресс по микроциркуляции, Рим 1994"), т. е. видеомикроскопически и путем анализа изображений с подсчетом распределения внутри- и внесосудистой флуоресценции флуоресцирующего маркера (FITC-Dextran), вводимого болюсной инъекцией с помощью катетера, имплантируемого в яремную вену (63 мг/кг для определенного объема 1 мл/кг). Микроскоп оснащен флуоресцирующим источником и набором фильтров (инициация при голубом цвете 450-490 нм и заграждающем фильтре 515 нм).

Влияние на капиллярную резистентность
Повышение капиллярной резистентности оценивали по изменению петехиального индекса (точечного кровоизлияния) (отрицательное давление, вызывающее транссудацию эритроцитов), измеряемого по методике с использованием ангиостеррометра Parrot.

Исследование проводилось на самцах крыс линии Wistar со средней массой 200 г (возраст приблизительно 6 недель). Нижнюю область спины выбривали, затем эпидировали с помощью пасты на основе производного тиогликолевой кислоты и гидроокиси кальция. Приблизительно через 30 минут кожу промывали и высушивали.

В день исследования крысы находились в свободном передвижении. Понижали давление на 80 мм рт. ст. Если точечные кровоизлияния (транссудация эритроцитов) через 15 сек не наблюдались, понижали давление еще больше, удерживая вакуум-экстрактор в одном и том же положении.

По минимальному значению пониженного давления, при котором появляется точечное кровоизлияние, в мм рт. ст. , определяли исходную капиллярную резистентность (до лечения). Для каждого опыта осуществляли два измерения на различных участках спины.

Препараты вводились крысам перорально. Через определенное время (как правило, 2, 4, 6 часов) после лечения тест повторяли на различных участках кожи до появления точечного кровоизлияния, дающего новый индекс пониженного давления. Все измерения делались вслепую.

Процент вариации капиллярной резистентности леченых животных по сравнению с их исходной капиллярной резистентностью рассчитывали для каждого исследуемого соединения в каждый момент лечения и сравнивали с контрольной группой (только эксципиент).

Влияние на индуцированный плеврит у крыс
Противовоспалительная активность соединений была также исследована путем измерения степени ингибирования отечности и миграции лейкоцитов после индукции плеврита у крыс путем введения каррагенина в плевральную полость (ALMEIDA et al. , J. Pharmacol. Exp. The rap. , 1980, 214: 74).

За 2 часа до инъекции каррагенина и через 2 и 4 часа после инъекции крысам вводили перорально исследуемые соединения. Через определенное время (6 часов) после индукции плеврита крыс забивали, плевральную жидкость отсасывали и замеряли ее объем. Лейкоциты подсчитывали на счетчике "cell counter". Результаты выражали в количестве лейкоцитов в экссудате на 100 г массы животного и сравнивали их с данными контрольной группы.

Влияние на септический шок
Активность при септическом шоке исследовалась у крыс после индукции шока путем внутривенной болюсной инъекции липополисахаридного эндотоксина (LPS: 15 мг/кг) E. Coli, метод приближен к описанному TERASHITA et al. , Eur. J. Pharmacol. , 1985, 109: 257-261. Артериальное давление измеряли в зависимости от времени и сравнивали опытные и контрольные (только эксципиент) группы. Соединения вводили внутривенно или перорально за 5 мин или 2 часа, соответственно, до инъекции LPS.

Примеры фармакологических эффектов
Соединения согласно изобретению и их возможные соли селективно повышают в большинстве случаев сокращение вен у животных, вызванное норадреналином, электростимуляцией или деполяризующим гипернасыщенным раствором калия.

В качестве иллюстрации показано влияние различных соединений на сокращающую способность подкожной вены ноги кролика, преконтрактура, вызванная "физиологическим" деполяризующим раствором с концентрацией калия, равной 40 мМ; максимальный эффект каждого соединения выражен в процентах от максимального сокращения, индуцированного деполяризующими гипернасыщенными растворами калия, и в ED₅₀ (см. табл. 1).

В качестве иллюстрации - пероральное введение некоторых соединений согласно изобретению и их возможных солей повышает капиллярную резистентность у крыс, как правило, при дозах от 0,01 до 5 мг/кг (см. табл. 2).

В качестве иллюстрации - пероральное введение некоторых соединений согласно изобретению и их возможных солей сокращает воспалительную гиперпроницаемость у крыс, индуцированную зимозаном в дозах от 0,1 до 5 мг/кг (см. табл. 3).

Кроме того, соединения согласно изобретению и их возможные соли очень малотоксичны. Например, после единичного перорального введения мышам в дозе 500 мг/кг не было отмечено никакого видимого токсического эффекта или смертности для большинства соединений, в частности для примера f (1 г/кг), примера j, примера h (1 г/кг, диаррея), примера n (1 г/кг, красная моча), примера 3 (легкая диаррея), примера 5, примера 6, примера 13 (1 г/кг).

У большинства соединений выявлено отсутствие цитотоксичности (жизнеспособность клеток измеряется путем подсчета включений в клетки красителя нейтрального красного) вплоть до предельных концентраций их растворимости в водной среде на фибробластных линиях клеток мышей (L929), в частности пример f, пример j, пример 3, пример 4, пример 20, пример 21. . .

Из активных соединений согласно изобретению особенно выделяется соединение примера n.

Так, соединение примера n селективно усиливает реакцию сокращения подкожной вены ноги кролика на действие норадреналина (значение ED₅₀ снижается в 10 раз, а Е_макс увеличивается на 30%), на электростимуляцию (увеличение на 200% до 0,3 мкМ), на серотонин, кроме того, наблюдается сокращающий эффект при наличии реакции на гипернасыщенный раствор калия. В условиях деполяризующего гипернасыщенного раствора калия соединение вызывает сокращение, например, яремной вены кролика (ED₅₀= 16 нМ), крысы (ED₅₀= 50 нМ), перфузированной сети брыжеечных вен крысы (ED₅₀= 300 нМ), сонной артерии крысы (ED₅₀= 300 нМ), кролика (ED₅= 120 нМ), базилярной артерии кролика.

На модели с установленной камерой в коже спины хомяка соединение примера n (28 мкг/кг, вводимое внутривенно болюсной инъекцией) сокращает диаметр вен, а не артерий, после внутривенной инъекции гистамина (1 мг/кг), и сокращает индуцированную им венозную гиперпроницаемость.

Действие на капиллярную резистентность крысы соединения примера n, вводимого перорально, является дозозависимым в широком интервале доз, а продолжительность его действия, по крайней мере 6, часов коррелирует с его концентрацией в плазме.

Через 2 часа после перорального введения 0,1 мг/кг соединение примера n сокращает гиперпроницаемость, индуцированную гистамином, на 26% по сравнению с контрольной группой крыс.

Пероральное введение 3•5 мг этого соединения значительно сокращает объем легочного экссудата после индукции у крысы плеврита введением каррагенина.

Введенное внутривенно болюсной инъекцией в дозе 28 мкг/кг за 5 минут до индукции септического шока, соединение примера n повышает среднее артериальное давление на 20 мм рт. ст. по сравнению с контрольной группой крыс.

Соединение примера n не влияет на артериальное давление как у анестезированных крыс после внутривенной болюсной инъекции, по крайней мере, до дозы 28 мкг/кг, так и у бодрствующих крыс после перорального введения 0,1-5-50 мг/кг)
Все вышесказанное показывает, что соединения согласно изобретению и их возможные соли могут быть использованы для терапевтического применения у человека и животных. Они, в частности, назначаются при функциональной или органической венозной недостаточности и при геморроидальных патологиях, при типичных воспалительных заболеваниях, а также при шоковых состояниях, сопровождающихся значительным падением артериального давления. В последнем случае улучшение венозного притока способно поддержать минутный сердечный выброс и, следовательно, артериальное давление.

Функциональная венозная недостаточность характеризуется расширением и гиперрастяжимостью внешних вен нижних конечностей, отеками, парестезиями типа дрожательной парестезии, синдрома "неотдыхающих ног". Этот тип патологии может эволюционировать в органическую венозную недостаточность, характеризующуюся развитием варикозного расширения вен, "недержанием" клапана, даже в тромбофлебит и трофические нарушения, заканчивающиеся патологическими язвенными изменениями.

При этой венозной патологии воспалительный компонент появляется на первых стадиях и становится более явным на продвинутых стадиях.

Благодаря своему сокращающему действию на вены, противовоспалительному действию, в частности на венозную гиперпроницаемость, и сокращающему действию на артерии головного мозга, соединения согласно изобретению и их возможные соли показаны также для лечения мигрени.

Настоящее изобретение касается также использования вышеуказанных соединений и их возможных солей в качестве активных веществ для получения медицинских препаратов и фармацевтических композиций для применения в терапии человека и в ветеринарии, которые содержат, по крайней мере, одно из указанных соединений и солей вместе с фармакологически приемлемым носителем или разбавителем.

Форма презентации этих препаратов и фармацевтических композиций зависит, разумеется, от желаемого способа введения, в частности, перорального, парентерального, локального (на кожу) и ректального, их рецептура может быть составлена по классическим методикам с использованием обычных носителей и наполнителей.

Так, для перорального введения они могут быть представлены в виде таблеток, пилюль, желатиновых капсул, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий, порошков, гранул, мягких капсул, лиофилизатов, микрокапсул, микрогранул.

Таблетки, пилюли и желатиновые капсулы содержат активное вещество вместе с разбавителем (например, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, малтит, ксидит, сорбит или целлюлоза), смазывающим веществом (например, двуокись кремния, тальк или стеарат), связующим веществом (например, крахмал, метилцелдюлоза или гуммиарабик), агентом дезинтеграции (например, альгинат) и изготовлены по известным технологиям, например смешиванием, гранулированием, таблетированием, нанесением оболочки, прессованием и т. д.

Сиропы могут содержать в качестве носителя глицерин, маннит и/или сорбит. Растворы и суспензии могут содержать воду и другие физиологически совместимые растворители и носитель, такой как растительная смола, агар, альгинат натрия или поливиниловый спирт.

Для парентерального введения препараты и композиции могут быть представлены в виде растворов, эмульсий или суспензий, содержащих активное вещество и соответствующий носитель или сольвент, такой как стерильная вода или стерильные изотонические солевые растворы.

Для местного (кожного) применения препараты и композиции могут быть представлены в виде мазей, кремов или гелей, в виде эмульсий или суспензий, растворов, муссов, порошков.

Для ректального введения препараты и композиции могут быть представлены в виде капсул, кремов, эмульсий, гелей, муссов, мазей, свечей.

Изобретение относится к использованию в качестве лекарственного вещества лекарственного средства для лечения болезней, связанных с нарушением венозной функции и/или воспалительными отеками трициклических производных 1,4-дигидро-1,4-диоксо-1Н-нафталина и его новым соединениям общей формулы I, где А является либо атомом серы, кислорода, либо радикалом R₃Н, где R₃ является атомом водорода, С₁-С₅-алкилом; R₁ является либо С₁-С₅-алкилом, либо фенильным кольцом, незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из метила, метокси, фтора, хлора, либо 5-6-членным гетероароматическим кольцом, имеющим один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, азота, незамещенным или замещенным группой, выбранной из хлора, брома, нитро, амино, ацетамидо, ацетоксиметил, метила, фенила; R₂ является атомом водорода, галогеном, С₁-С₅-алкилом, гидрокси, метокси; и их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием, содержащая соединение формулы I в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемый носитель. Производные замещенных нафталинов в качестве промежуточных соединений. Технический результат - использование трициклических производных 1,4-дигидро-1,4-диоксо-1Н-нафталина и новые его соединений для лечения болезней, связанных с нарушением венозной функции и/или воспалительными отеками. 4 с. и 3 з. п. ф-лы, 3 табл.

1. Применение трициклических производных и их фармацевтически приемлемых солей общей формулы

где А является либо атомом серы, кислорода, либо радикалом R₃N, где R₃ является атомом водорода, С₁-С₅-алкилом;
R₁ является либо C₁-C₅-алкилом, либо фенильным кольцом, незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из метила, метокси, фтора, хлора, либо 5-6-членным гетероароматическим кольцом, имеющим один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, азота, незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из хлора, брома, нитро, амино, ацетамидо, ацетоксиметила, гидроксиметила, метила, фенила;
R₂ является атомом водорода, галогеном, С₁-С₅-алкилом, гидрокси, метокси, за исключением соединений, в которых: А является атомом кислорода или серы, или группами NH или N-Me, где Me означает метил, при условии, что когда А означает N-Me, тогда R₂ означает атом водорода, а R₁ означает метил; когда А означает NH, тогда R₂ означает атом водорода, а R₁ означает 2-фторфенил; когда А означает атом кислорода, тогда R₂ означает атом водорода, a R₁ означает 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2-тиенил; когда А означает атом серы, тогда R₂ означает группу ОМе в одном из положений 5, 6, 7, 8, и в этом случае R₁ означает фенил или 2-фуран; либо R₂ означает гидроксил в положении 5 или 8, и в этом случае R₁ означает 2-фуран (а когда R₂ находится в положении 8, R₁ может также означать фенил); либо R₂ означает метил в одном из положений 5, 6, 7, 8, и в этом случае R₁ означает 2-фенил или 2-фуран; либо R₂ означает атом водорода, и в этом случае R₁ может быть выбран из 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,4-дифторфенила, 3-пиридина, 4-пиридина, 3-фурана, 5-хлорфуран-2-ила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-фениламино, 1-пиррола, 5-бромфуран-2-ила, 3-бромфуран-2-ила, 4-бромфуран-2-ила, 4,5-дибромфуран-2-ила, 5-нитрофуран-2-ила, 5-аминофуран-2-ила, 5-ацетамидофуран-2-ила, 5-гидроксиметилфуран-2-ила, 5-ацетоксиметилфуран-2-ила, 5-метил-2-фурила, 4,5-диметил-2-фурила, 5-фенил-2-оксазолила и 2-тиазола; либо R₂ означает атом фтора в положении 6 или 7, и в этом случае R₁ может означать 2-фуран, 2-фенил, 5-метил-2-фуран, 4-фторфенил или 4-метилфенил; либо R₂ означает атом фтора в положении 5 или 8, и в этом случае R₁ означает 2-фуран; либо R₂ означает атом хлора в положении 6 или 7, и в этом случае R₁ означает 2-фуран,
и их солей;
в качестве активного вещества лекарственного средства, предназначенного для лечения болезней, связанных с нарушением венозной функции и/или воспалительными отеками. 2. Соединения общей формулы (I), как она определена в п. 1, представляющие собой
сульфат 4,9-дигидро-4,9-диоксо-1,2-диметил-1Н-нафт[2,3-d] имидазола,
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-lH-нафт[2,3-d] имидазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-метилфенил)-нафт[2,3-d] оксазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-метилфенил)-нафт[2,3-d] оксазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-метоксифенил)-нафт-[2,3-d] оксазол;
2-(2-хлорфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафт[2,3-d] оксазол;
2-(4-хлорфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафт[2,3-d] оксазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиенил)-нафт[2,3-d] оксазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазол;
2-(2,4-дифторфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазол;
сульфат 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазола;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фурил)-нафто[2,3-d] тиазол;
2-(5-хлорофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиенил)-нафто[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-тиенил)-нафто[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фениламин-нафто[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-метокси-2-фенил-нафто [2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диoкco-5-мeтoкcи-2-фeнил-нaфтo[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-метокси-2-фенил-нафто [2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-гидрокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(1-пирролил)-нафто[2,3-d] тиазол;
2-(5-бромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол;
2-(4,5-дибромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто-[2,3-d] тиазол;
2-(3-бромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто-[2,3-d] тиазол;
2-(4-бромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-нитрофуран-2-ил)-нафто-[2,3-d] тиазол;
2-(5-аминофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто-[2,3-d] тиазол;
2-(5-ацетамидофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-гидроксиметилфуран-2-ил)-нафто[2,3-d] тиазол;
2-(5-ацетоксиметилфуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто [2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-метил-2-фурил)-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-2-(4,5-диметил-2-фурил)-4,9-диоксо-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-фенил-2-оксазолил)-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиазолил)-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(2-фурил)-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(2-фурил)-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-фенил-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-фенил-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(5-метил-2-фурил)-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(5-метил-2-фурил)-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(4-фторфенил)-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(4-фторфенил)-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(4-метилфенил)-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(4-метилфенил)-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-фтор-2-(2-фурил)-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-фтор-2-(2-фурил)-нафто-[2,3-d] тиазол;
6-хлор-4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-нафто-[2, 3-d] тиазол;
7-хлор-4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-5-метокси-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-8-метокси-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-5-гидрокси-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-8-гидрокси-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-6-метокси-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-7-метокси-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-6-метил-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-7-метил-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-метил-2-фенил-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-метил-2-фенил-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-5-метил-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-8-метил-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-метил-2-фенил-нафто-[2,3-d] тиазол;
4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-метил-2-фенил-нафто-[2,3-d] тиазол. 3. Соединения по п. 2, применимые для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с нарушением венозной функции и/или с воспалительными отеками. 4. Производные замещенных нафталинов в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I) по п. 2, представляющие собой
1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталин;
2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталин;
2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталин;
2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-метоксинафталин;
2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-фторнафталин;
2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-фторнафталин;
2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-фторнафталин;
2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-фторнафталин;
2-амино-3-бром-5-фтор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталин;
2-амино-3-бром-8-фтор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталин;
2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-метилнафталин;
2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-метилнафталин;
2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метилнафталин;
2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метилнафталин;
2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-метилнафталин. 5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство предназначено для лечения функциональной и органической венозной недостаточности. 6. Применение по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство обладает противовоспалительной активностью. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по п. 1 или 2 и/или их фармацевтически приемлемых солей.