СОСТАВЫ ЭСТРАМУСТИНА С УЛУЧШЕННЫМИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ Российский патент 2002 года по МПК A61K47/48 A61K31/565 A61K47/40 A61P35/00 

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим производное эстрамустина и циклодекстрин.

Циклодекстрины [здесь и ниже ЦД (CD)] - хорошо известные олигосахариды, состоящие из D-глюкозных остатков, имеющие структуру с цилиндрической пустотой, способную включать различные гостевые молекулы. В самом деле, одно из самых интересных свойств ЦД заключается в их особенности образовывать включения или комплексы. Это взаимодействие сильно зависит от гидрофобности молекулы гостя, пространственного затруднения между лекарственным средством и ЦД и размера ЦД полости. Так или иначе, этот тип комплексообразования придает новые физико-химические свойства лекарственным средствам, и его интенсивно используют в фармацевтической области для улучшения растворимости и стабильности активных лекарственных веществ [O.Bekers et al., Drug Dev. Ind. Pharm. , 17, 1503 (1991); J.Szejtli, Pharm. Tech. Int., Febrary 1991, 15] и, как следствие, их характеристик растворения и биодоступности.

Более обычно, комплексообразование лекарственное средство - ЦД используют для улучшения биодоступности активных молекул, имеющих очень низкую растворимость в воде, но хорошую скорость абсорбции (всасывания) через биологические мембраны [D. Duchene et al., STP Pharma, 323 (1985)]. Указанные комплексы включения обычно получают в жидкой среде, и затем после высушивания их получают в форме порошка.

Пригодны различные способы получения твердых соединений включения, такие как смешение [K. Uekama et al. Int. J. Pharm., 10, 1 (1982)], соосаждение [K. Uekama et al. Int. J. Pharm., 16, 327 (1983)], сушка распылением [H.P.R. Bootsma et al. , Int. J. Pharm., 51, 213 (1989)], сушка замораживанием [P. Chiesi et al., Патент США 4603123, 29 июля (1986)].

В некоторых случаях образование комплекса в твердой фазе является термодинамически самопроизвольным и включение обычно может быть достигнуто путем растирания [C. Torricelli et al. Int. J. Pharm., 71, 19 (1991)].

Нами неожиданно обнаружено, что характеристики биодоступности некоторых лекарственных средств могут быть еще улучшены с помощью ЦД также для молекул с высокой растворимостью в воде, что теоретически не требует какого-либо конкретного подхода, в частности предназначенного для улучшения их растворимости или их скорости растворения из терапевтической лекарственной формы.

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное эстрамустина и циклодекстрин.

Производными эстрамустина в соответствии с изобретением являются, например, соединения формулы (I)

где R обозначает

где R₁ представляет C₁-C₄ алкил и n = 0, 1 или 2,
и фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными производными эстрамустина являются соединения формулы (I), где R обозначает

т. е. Эстрамустин-17-фосфат, и его натриевая соль, т.е. Эстрамустин-17-динатрий фосфат; или где R обозначает

т. е. Эстрамустин-17-L-аланинат, или его метансульфонатная соль, т.е. Эстрамустин-17-L-аланинат метансульфонат.

Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль (Патент Великобритании 1016959) является лекарственным средством, используемым при опухоли простаты, наиболее широко при лечении пациентов, которых нельзя далее лечить гормонами, и пациентов с плохим прогнозом. Лекарственное средство применяется для всех пациентов, у которых болезнь распространилась через метастатические опухоли. По мере того как опухоль уменьшается, боль, вызываемая опухолью, также ослабевает. Несмотря на эффективность при лечении и способность к всасыванию через желудочно-кишечную стенку, Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль имеет сильные ограничения при пероральном введении вследствие его взаимодействия с пищей и питьем; необходимо вводить лекарственный препарат натощак для того, чтобы избежать повторного осаждения лекарственного препарата, которое вызывается катионами и, в частности, ионами кальция [P.O.Gunnarsson et al., Europ. J. Clin. Pharm., 38, 189 (1990)].

Этот факт существенно понижает биодоступность лекарственного средства и вызывает побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте.

Эстрамустин-17-L-аланинат (патентная заявка EP 351561) имеет те же самые терапевтические показания, что и Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль, и ему присущ тот же самый недостаток, связанный с переосаждением, но вызываемым анионами, такими как ионы хлора.

Данное изобретение, главным образом, относится к использованию любого ЦД, природного (α-ЦД, β-ЦД и γ-ЦД), синтетического или полусинтетического (как, например, гидроксипропил-β-ЦД или диметил-β-ЦД) или дегидратированного [A.Martini et al., Патент США 5126333, 30 июня (1992)].

В частности, предпочтительными циклодекстринами являются β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин.

Авторами неожиданно было обнаружено, что, когда циклодекстрины смешивают с Эстрамустин-17-фосфат динатриевой солью, растворимость лекарственного средства сама по себе существенно не изменяется, но эффекты повторного осаждения лекарственного средства, вызываемого катионами, совсем незначительны, поскольку циклодекстрины способны загородить участок взаимодействия Эстрамустин-17-фосфата с кальцием или другими катионами.

Образование комплекса в растворе между лекарственным средством и соответствующим циклодекстрином может предотвратить повторное осаждение свободного лекарственного средства или соли лекарственного средства в физиологических условиях.

Это явление может иметь большое преимущество при введении лекарственного средства, делая его биодоступность более высокой независимо от условий пустого/непустого желудка.

Циклодекстрины неожиданно оказались способными не только предотвращать повторное осаждение Эстрамустин-17-фосфата в присутствии катионов, но, кроме того, позволять поступать в раствор лекарственному средству, когда, например, ионы кальция присутствуют в среде растворения, и повторно растворять уже обрадованный осадок Эстрамустин-17-фосфата с кальцием.

Показано, что циклодекстрины взаимодействуют с Эстрамустин-17-L-аланинатом, предотвращая повторное осаждение различными видами анионов.

Кроме того, необходимо обратить внимание на то, что для этого применения нет необходимости получать комплекс между лекарственным средством и циклодекстрином в твердом состоянии, а достаточно ввести простую физическую смесь из двух химических компонентов.

Соотношение между лекарственным средством и циклодекстрином может варьироваться, например, от 1:0,5 до 1:10 (молярное отношение). Предпочтительное молярное соотношение составляет от 1:1 до 1:4. Подходящий диапазон составляет от 1:1 до 1:2.

Фармацевтический состав, содержащий композицию изобретения лекарственное средство - циклодекстрин, которая входит в объем изобретения, может быть получен следующими известными и обычными способами. Предлагаемая система лекарственное средство - циклодекстрин может быть использована для получения твердого, полутвердого или жидкого составов для пероральных лекарственных форм, например таблеток, твердых или мягких желатиновых капсул, саше и т.д., с добавлением или без добавления одного или более наполнителей, обычно используемых для фармацевтических составов. Могут присутствовать фармацевтически приемлемые носители или разбавители.

Доза зависит от возраста, веса, состояний пациента и пути введения. Например, доза, предназначенная для перорального введения людям, составляет от 50 до 1500 мг ежедневно.

Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, указанной выше, для использования в способе лечения человека или животного с помощью терапии, в частности для лечения опухоли.

Данное изобретение также относится к применению циклодекстрина при получении лекарственного препарата, пригодного для перорального введения производного острамустина пациенту, причем указанный лекарственный препарат содержит производное эстрамустина и циклодекстрин, и к применению циклодекстрина при получении лекарственного препарата для лечения опухоли, причем лекарственный препарат содержит производное эстрамустина и циклодестрин.

Композиция по настоящему изобретению может быть использована в способе лечения или предотвращения опухоли, который включает введение субъекту, страдающему от нее или предрасположенному к ней, эффективного количества композиции.

Следующие примеры представлены только с целью лучшей иллюстрации данного изобретения, но их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

Пример 1. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему 640 мкг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобы достигнуть молярное отношение лекарственное средство:соль в интервале от 1:0 до 1:1. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.

Результаты приведены в Таблице 1.

Пример 2. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобы молярное отношение лекарственное средство: соль было 1:1. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.

Результаты представлены в Таблицах 2a, 2b и 2c.

Пример 3. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобы получить молярное отношение лекарственное средство: соль 1:2. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.

Результаты представлены в Таблицах 3a, 3b и 3c.

Пример 4. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД) или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобы получить молярное отношение лекарственное средство: соль 1:4. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.

Результаты представлены в Таблицах 4a, 4b и 4c.

Пример 5. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и 1 моль хлорида кальция на моль ЭФС, добавляют различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), для того чтобы получить молярные отношения лекарственное средство: соль от 1: 0 до 1:4, для оценки солюбилизирующих свойств циклодекстринов в растворении предварительно образованного осадка ЭФС с кальцием. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.

Результаты представлены в Таблицах 5a, 5b и 5c.

Пример 6. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и 2 моль хлорида кальция на моль ЭФС, добавляют различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), для того чтобы молярные отношения лекарственное средство: соль было от 1:0 до 1:4, для оценки солюбилизирующих свойств циклодекстринов в растворении предварительно образованного осадка ЭФС с кальцием. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.

Результаты представлены в Таблицах 6a, 6 и 6c.

Пример 7. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и 4 моль хлорида кальция на моль ЭФС, добавляют различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), для того чтобы молярные отношения лекарственное средство: соль было от 1:0 до 1:4, для оценки солюбилизирующих свойств циклодекстринов в растворении предварительно образованного осадка ЭФС с кальцием. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.

Результаты представлены в Таблицах 7a, 7b и 7c.

Пример 8. Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики уже продаваемого, свободного циклодекстрина, состава Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли, и состава, содержащего Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль: гидроксипропил-β-циклодекстрин (ЭФС/ГП-β-ЦД) в молярном соотношении 1:2. Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII N 1 (способ корзины) в погруженных состояниях, 37^oC, 100 об./мин, HCl/KCl буфер pH 3,1 (I = 0,1) с 1 моль хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства.

Результаты показаны в Таблице 8.

Пример 9. Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики различных составов Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС), содержащих различные циклодекстрины: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропип-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД), γ-циклодекстрин (γ-ЦД) или дегидратированный β-циклодекстрин (де-β-ЦД) в молярном отношении 1:2 с лекарственным средством. Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII N 1 (способ корзины) в погруженных состояниях, 37^oC, 100 об./мин, HCl/KCl буфер pH 3,1 (I = 0,1) с 1 моль хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства.

Результаты показаны в Таблице 9.

Пример 10. Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики различных составов Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС), содержащих различные циклодекстрины: β-циклодекстрин (β-ЦД) или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД), в 1:2 молярном отношении с лекарственным средством. Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII N 1 (способ корзины) в погруженных состояниях, 37^oC, 100 об./мин, HCl/KCl буфер pH 6,8 (I = 0,1) с 1 моль хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства.

Результаты показаны в Таблице 10.

Пример 11. Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики различных составов Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС), содержащих различные циклодекстрины: β-циклодекстрин (β-ЦД) или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД), в 1:2 молярном отношении с лекарственным средством. Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII N 1 (способ корзины) в погруженных состояниях, 37^oC, 100 об./мин, HCl/KCl буфер pH 3,1 (I = 0,1) с 5 моль хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства.

Результаты показаны в Таблице 11.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное эстрамустина и циклодекстрин, в частности, для получения лекарственного средства, пригодного для перорального введения производного эстрамустина пациенту, страдающему от опухоли. Средство обладает более высокой биодоступностью. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 23 табл.

1. Фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая эффективное количество эстрамустина и циклодекстрина с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, в которой производное эстрамустина и циклодекстрин находятся в виде физической смеси или предварительно приготовленного комплекса. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где производным эстрамустина является Эстрамустин-17-фосфат или Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где производным эстрамустина является Эстрамустин-17-L-аланинат или Эстрамустин-17-L-аланинат метансульфонатная соль. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где циклодекстрином являются α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, частично этерифицированный β-циклодекстрин или диметил-β-циклодекстрин. 5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где циклодекстрином является β-циклодекстрин. 6. Фармацевтическая композиция по п. 4, где циклодекстрином является гидроксипропил-β-циклодекстрин. 7. Фармацевтическая композиция по п. 4, где циклодекстрином является γ-циклодекстрин. 8. Фармацевтическая композиция по п. 4, где циклодекстрином является дегидрированный циклодекстрин. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, где молярное отношение производного эстрамустина к циклодекстрину составляет от 1: 0,5 до 1: 10. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, характеризующаяся тем, что она предназначена для лечения опухолей. 11. Применение циклодекстрина в качестве ингибитора осаждения производного эстрамустина в желудочно-кишечном тракте при получении лекарственного препарата, содержащего производное эстрамустина, предназначенного для перорального введения пациенту, в котором циклодекстрин и производное эстрамустина находятся в виде комплекса или физической смеси. 12. Применение циклодекстрина по п. 12, где указанный препарат используется для лечения опухоли.