ДИАРИЛОВЫЕ ЭФИРЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ГЕРБИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ БОРЬБЫ С СОРНЯКАМИ И СПОСОБ ДЕСИКАЦИИ РАСТЕНИЙ Российский патент 2002 года по МПК C07D401/12 C07D403/12 C07D413/12 C07D417/12 A01N43/40 A01N43/54 A01N43/56 A01N43/58 A01N43/653 A01N43/713 A01N43/76 A01N43/78 

Класс диариловых эфиров, которые, как и композиции на их основе, используются при борьбе с сорняками, имеет общую формулу

где X, Y представляют водород, галоген, циано, нитро или C_1-6-галогеналкил;
Z представляет кислород или серу;
Q выбран среди





Ar является замещенным или незамещенным арильным или гетероарильным кольцом; а когда Q представляет Q₃ или Q₆, исключается замещенный фенил.

Известны различные замещенные фениловые эфиры (I')

Q может представлять пиразол, имидазол, имидазолидин-2,4-дион, триазолинон, тетразолинон, аминоурацил и т.п. R может представлять водород, алкил, циклоалкил, алкенил или алкинил. В патенте США 5496956 описываются арилпиразолы с группой R, выбранной среди пропаргила, аллила или замещенного алкила. В патенте Японии JP 6256312 описываются фенилимидазолы с группой R, выбранной среди водорода, C_1-10-алкила, C_1-5-галогеналкила, C_3-5-алкенила, C_3-5-алкинила или C_3-6-циклоалкила. В патенте США 5125958 описываются триазолиноны с замещенной фенильной группой, выбранной в качестве группы R. В патенте Японии JP 57197268 описываются гидантоины с низшей алкильной группой, выбранной в качестве группы R. В патенте США 4902337 списываются гидантоины с группой R, выбранной среди водорода, алкила, циклоалкила, алкенила или алкинила. В патенте Японии JP 525173 описываются пиримидиндионы с группой R, выбранной среди водорода, C_1-10-алкила, C_1-5-галогеналкила, C_3-5-алкенила, C_3-5-алкинила или C_3-6-циклоалкила. В патенте США 4985065 описываются фенилтетразолиноны с выбранной в качестве группы R замещенной фенильной группой. Производные с гетероарильными группами R не заявляются. В WO 9602523 описываются замещенные арилиминотиадиазолы с группой R, выбранной среди водорода, алкила, циклоалкила, алкенила или алкинила. В патенте США 4452981 описываются фенилуразолы с группой R, выбранной среди C_1-3-алкила, аллила или пропаргила. В ЕР-А-517181 (соответствующий патенту США 5280010) описываются аминоурацильные соединения, в которых Q представляет аминоурацил, а R представляет низшую алкильную группу. В WO 96/07323 и WO 96/08151 описываются некоторые известные соединения урацила. В WO 96/08151 общее представление значительно шире, чем то, что раскрывается в его формуле изобретения и в более ранних патентах. Специфические аминоурацилы формулы (I), указанные ниже, неизвестны и являются новыми.

Настоящее изобретение показывает, что некоторые диариловые эфиры, представленные общей формулой (I), или их соли обладают сильным гербицидным действием при достаточной безопасности для культурных растений.

Сохраняется потребность в новых и более действенных гербицидных соединениях и композициях. Данное изобретение относится к новым диариловым эфирам, композициям, содержащим диариловые эфиры, и к применению диариловых эфиров и композиций на их основе в качестве гербицидов широкого спектра действия, которые эффективны как против однодольных, так и против двудольных видов сорняков при довсходовом и послевсходовом применении, и, некоторым образом, безопасны для культурных растений. Соединения и композиции настоящего изобретения иногда можно применять также в качестве десикантов. Данное изобретение также включает способы получения этих соединений и промежуточных для них соединений, а также способы применения соединений в качестве гербицидов.

Данное изобретение относится к диариловым эфирам общей формулы I и их солям

где X, Y представляют, независимо, водород, галоген, циано, нитро или C_1-6-галогеналкил, и
Z представляет кислород или серу, и
Q выбирают среди





R₁ представляет галоген;
R₂, R₃, R₄ и R₅ представляют, независимо, водород, C_1-6-алкил или C_1-6-галогеналкил;
когда R₃ и R₄ взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленное замещенное или незамещенное кольцо, необязательно прерываемое О, S(O)_n или N-R₄, и необязательно замещенное одной-тремя C_1-6-алкильными группами или одним или несколькими атомами галогена;
R₆ представляет водород, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_1-6-галогеналкил, C_2-6-галогеналкенил, C_2-6-галогеналкинил, C_1-6-цианоалкил, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкил или C_1-6-алкилтио-C_1-6-алкил;
A₁ и A₂ представляют, независимо, кислород или серу;
В представляет СН или N;
каждый из R₇ и R₈ представляет, независимо, водород, C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, или C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, и когда R₇ и R₈ взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они представляют четырех-семичленное замещенное или незамещенное кольцо, необязательно прерываемое О, S(O)_n или N-R₄, и необязательно замещенное одной-тремя C_1-6-алкильными группами или одним или несколькими атомами галогена;
n представляет целое число 0, 1 или 2;
R₉ и R₁₀ представляет водород, C_1-6-алкил, ацил или C_1-6-алкилсульфонил, или R₉ и R₁₀ могут образовывать кольцо, состоящее из полиметиленовой группы (СН₂)_m, где m является целым числом - 2, 3, 4 или 5, вместе с атомом азота группы NR₉R₁₀, которое может иметь или может не иметь C_1-6-алкильный заместитель.

Некоторые соединения формулы (I) и их промежуточные соединения иногда могут существовать в виде геометрических или оптических изомеров, и настоящее изобретение включает все эти изомерные формы.

Некоторые соединения формулы (I) и их промежуточные соединения могут образовывать соли с веществами кислотного характера или веществами основного характера. Соль с веществом кислотного характера может быть солью неорганической кислоты, такой как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат или нитрат. Соль с веществом основного характера может представлять соль неорганического или органического основания, такую как натриевая соль, калиевая соль, кальциевая соль, соль четвертичного аммониевого основания, такую как аммониевая соль или соль диметиламина.

Аr представляет замещенное или незамещенное арильное или гетероарильное кольцо; когда Q представляет Q₃ или Q₆, исключается замещенный фенил.

Данное изобретение также относится к композициям, содержащим эти соединения, и к способам применения этих соединений и композиций. Соединения и композиции настоящего изобретения особенно полезны для селективной борьбы с нежелательными видами растений, иногда - в присутствии культурных растений. Соединения и композиции настоящего изобретения также можно применять в качестве десикантов.

Настоящее изобретение относится к способу борьбы с нежелательными видами растений посредством довсходового или послевсходового применения.

Диариловые эфиры данного изобретения имеют общую формулу I

где X, Y, Z, Аr и Q имеют указанные выше значения.

При определении Аr арил может представлять фенил или нафтил, а гетероарил в определении Аr может представлять пяти- или шестичленное кольцо по меньшей мере с одним гетероатомом из числа атомов азота, кислорода или серы и, например, может представлять пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазолил, тиазолил или изотиазолил. Заместителями в случае замещенного арильного или гетероарильного кольца могут являться, например, галоген, C_1-6-алкил, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкокси, C_1-6-алкилтио, C_1-6-алкилсульфонил, C_1-6-алкилсульфинил, C_1-6-диалкиламинокарбонил, циано, нитро, амино, гидрокси, C_1-6-алкилсульфониламино, C_1-6-алкоксикарбонил-C_1-6-алкокси, C_1-6-алкилкарбониламино, бисбензоиламино, аминоацетил, аминодифторацетил или амино-C_1-6-аллилсульфонат. Число заместителей составляет один или больше, например, до пяти. Когда это число равно двум или больше, заместители могут быть одинаковыми или разными.

Алкильная группа и алкильная часть в определении, относящемся к X, Y, R₂-R₁₀, и заместителях в случае замещенного арильного и гетероарильного кольца в качестве Аr содержат линейные или разветвленные цепи C_1-6, предпочтительно C_1-4, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил. Алкенильная или акинильная группа и их части в определении R₆ также содержат линейные или разветвленные цепи, цепи C_2-6, предпочтительно C_2-4, такие как винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил.

Атом галогена и галогенсоставляющая в определении, относящемся к X, Y, R₁-R₈, представляют атомы фтора, хлора, брома или йода. Галогеналкильная, галогеналкенильная или галогеналкинильная группа состоит из алкильной, алкенильной или алкинильной группы и одного или нескольких атомов галогена, указанных выше. Когда число атомов галогена равно двум или больше, атомы галогена могут быть одинаковыми или разными.

Предпочтительными соединениями формулы I данного изобретения являются соединения,
где X, Y представляют, независимо, водород или галоген;
Z представляет кислород или серу;
Q выбран среди Q₁, Q₂, Q₄, Q₆, Q₇, Q₈ или Q₉.

Ar представляет пиридил, пиримидил, триазолил, тиазолил, изотиазолил или фенил, или пиридил, пиримидил, триазолил, тиазолил, изотиазолил или фенил, замещенный заместителями числом до пяти, выбранными, независимо, среди атомов брома, хлора, фтора, йода, (C₁-C₄)-алкила, галоген-C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-алкилтио, галоген-C_1-4-алкокси, C_1-4-алкилсульфонила, C_1-4-алкилсульфинила, ди-C_1-4-алкиламинокарбонила, циано, нитро, амино, гидрокси, C_1-4-алкилсульфониламино, C_1-4-алкоксикарбонил-C_1-4-алкокси или C_1-4-алкоксикарбониламино; когда Q представляет Q₆, замещенный фенил исключается.

Наиболее предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы I,
где Х представляет фтор;
Y представляет хлор;
Z представляет кислород или серу;
Q выбран среди Q₁, Q₂, Q₄, О₆, О₇, Q₈ или Q₉;
Ar представляет 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-бром-2-пиридил, 5-бром-2-пиридил, 6-бром-2-пиридил, 3-хлор-2-пиридил, 5-хлор-2-пиридил, 6-хлор-2-пиридил, 3-фтор-2-пиридил, 5-фтор-2-пиридил, 6-фтор-2-пиридил, 3-циано-2-пиридил, 5-циано-2-пиридил, 6-циано-2-пиридил, 3-нитро-2-пиридил, 5-нитро-2-пиридил, 6-нитро-2-пиридил, 3-трифторметил-2-пиридил, 4-трифторметил-2-пиридил, 5-трифторметил-2-пиридил, 6-трифторметил-2-пиридил, 5-амино-2-пиридил, 3-диметиламинокарбонил-2-пиридил, 3-метилсульфонил-2-пиридил, 3-изопропилсульфонил-2-пиридил, 6-хлор-3-трифторметил-2-пиридил, 3,5,6-трифторпиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бром-2-пиримидил, 4-хлор-2-пиримидил, 4-трифторметил-2-пиримидил, 4,6-диметокси-2-пиримидил, 2,6-диметокси-4-пиримидил, 4,6-диметокси-2-триазинил, фенил, 2-йодфенил, 2-трифторметоксифенил, 2-нитрофенил, 4-нитрофенил, 4-аминофенил, 4-гидроксифенил, 4-метилсульфониламинофенил, 4-(1-этоксикарбонилэтокси)фенил, 2-цианофенил, 2-циано-3-фторфенил, 2-циано-4-фторфенил, 2-амино-4-(1-этоксикарбонилэтокси)фенил, 2-циано-4-нитрофенил, 4-амино-2-цианофенил, 4-нитро-2-трифторметилфенил, 4-амино-2-трифторметилфенил, 4-ацетиламино-2-трифторметилфенил, 4-(1-этоксикарбонилэтокси)-2-нитрофенил, 5-хлор-4-(1-этоксикарбонилэтокси)-2-нитрофенил, 3-метил-4-нитро-5-изотиазолил или 5-нитро-2-тиазолил; когда Q представляет Q₆, замещенный фенил исключается.

Промежуточные соединения II и III можно получить методами, указанными в способе (1).

Способ 1
Способ (1) осуществляется в две стадии. Первой стадией является взаимодействие аминофенола с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом с или без растворителей. Растворителями могут являться ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилимидазолидин, диметилсульфоксид, гексаметилфосфотриамид, N,N-диметилформамид, ацетон, бутан-2-он, бензол, толуол или ксилол, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, фторид калия или гидрид натрия. Катализаторы можно использовать, а можно и не использовать. К таким катализаторам относятся хлорид меди (1), оксид меди (1), медь, алкоксид меди (1), алкилкупрат, палладий (0), галогениды тетрабутиламмония или 8-хинолинол. Температура реакции обычно составляет от 0 до 250^oС, предпочтительно - от 20 до 120^oС. Время реакции составляет от 1 до 12 часов, предпочтительно - от 2 до 6 часов. Диарилэфиры (II) можно также получить посредством обработки аминофенола арилсодержащими трикарбоксилатами, диацетатом трифенилвисмута, трифторацетатом трифенилвисмута или дифенилйодиумгалогенидами в присутствии растворителей, таких как бензол, толуол, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ или вода, без или с катализаторами, такими как медь или переходный металл. Температура обычно составляет от 0^oС до температуры кипения смеси, а время реакции составляет от 10 минут до 72 часов. Предпочтительна температура от 20^oС до температуры кипения смеси, а время предпочтительно составляет от 2 до 6 часов.

Вторая стадия требует обработки амина (II) фосгеном или трифосгеном в растворителе, таком как гексан, гептан, бензол, толуол, ксилол или этилацетат. Температура реакции обычно составляет от 0^oС до температуры кипения смеси, причем предпочтительна температура кипения смеси. Время реакции обычно составляет от 30 минут до 6 часов, предпочтительно - от 2 до 3 часов.

Способ 2
При способе (2) простая эфирная связь образуется в условиях, описанных в первой стадии способа (1).

Способ 3
При способе (3) простая эфирная связь образуется с использованием условий, описанных на первой стадии способа (1).

Способ 4
Способ (4) осуществляется в три стадии. На первой стадии происходит образование диазониевой соли анилина (II), обычно, в кислой среде, такой как концентрированная соляная кислота, при обработке водным раствором нитрита натрия. Он восстанавливается в присутствии восстановителя с образованием соответствующего производного гидразина. Таким восстановителем может являться неорганическое соединение, такое как гидратированный хлорид олова(II). Смесь обрабатывается кетокислотой, такой как пировиноградная кислота, в водном растворе. Температура реакции составляет от -15 до 30^oС, а время реакции - от 30 минут до 4 часов. Предпочтительная температура сначала составляет от 0 до 5^oС, а позднее - 20-30^oС, и предпочтительное время составляет от 30 до 60 минут.

На второй стадии полученный гидразон (VIII) обрабатывается дифенилфосфорилазидом в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, гексан, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин. Температура реакции оставляет от 20^oС до температуры кипения смеси, а время реакции составляет от 30 минут до 6 часов. Предпочтительно температура является температурой кипения смеси, а время составляет от 1 до 2 часов.

Заключительная стадия представляет алкилирование (IX) в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, галогеналкилгалогенид или алкилсульфат, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, пиридин или триэтиламин, с или без каталитического количества тетраалкиламмониевой соли. Температура реакции составляет от -40 до 50^oС, и время реакции составляет от 30 минут до 4 суток. Предпочтительная температура реакции от 20 до 30^oС, предпочтительное время реакции 2 суток.

Способ 5
Способ (5) осуществляется в три стадии. Первой стадией является обработка изоцианата (IIIa) аммиаком в инертном растворителе, таком как гексан, бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. Температура реакции составляет от -10 до 100^oС, и время реакции составляет от 15 минут до 6 часов. Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 10^oС, а время реакции - от 30 до 60 минут.

Второй стадией является обработка мочевины (IX) кислотным катализатором, таким как п-толуолсульфоновая кислота или смола амберлист (amberlist), и кетоэфиром в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, гексан, при температуре от 20^oС до температуры кипения смеси, от 10 до 24 часов, с образованием имидазолидинона (XII). Температура предпочтительно является температурой кипения смеси, а время составляет 12-16 часов.

Заключительная стадия представляет алкилирование (XII) в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол, ксилол или гексан, алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид или галогеналкилгалогенид, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, пиридин или триэтиламин. Температура реакции составляет от 20^oС до температуры кипения смеси, а время составляет от 30 минут до 20 часов. Предпочтительно температура составляет от 50 до 100^oС, а время - от 12 до 16 часов.

Способ 6
Способ (6) осуществляется в три стадии. Первая стадия представляет обработку изоцианата (III-b) 2,2-диметил-5-(2-тетрагидропирролиден)-1,3-диоксан-4,6-дионом в присутствии основания, такого как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или гидрид натрия, в растворителе, таком как толуол, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид. Температура реакции составляет от -40^oС до температуры кипения смеси, а время составляет от 30 минут до 14 часов. Предпочтительно начальная температура реакции присоединения составляет от -30 до -20^oС, а затем для реакции требуется температура от 100 до 120^oC. Предпочтительное время составляет от 4 до 5 часов.

Вторая стадия представляет гидролиз простой эфирной связи в кислых условиях в инертном растворителе, таком как хлороформ или метиленхлорид, с использованием концентрированной серной кислоты. Температура реакции составляет от -20 до 50^oС, а время составляет от 30 минут до 6 часов. Предпочтительно присоединение осуществляется при 0-5^oС, а затем для реакции требуется температура от 20 до 30^oС. Предпочтительное время составляет от 1 до 2 часов.

На заключительной стадии при использовании условий, описанных на первой стадии способа (1), образуется простая эфирная связь.

Способ 7
Способ (7) осуществляется в две стадии. На первой стадии происходит образование тетразольного кольца (XVIII) при обработке изоцианата (III) триметилсилилазидом с или без растворителя. Температура реакции составляет от 100^oС до температуры кипения смеси, а время составляет от 1 до 48 часов. Предпочтительно температурой реакции является температура кипения смеси, а время составляет 24 часа.

Заключительная стадия представляет алкилирование (XVIII) в инертном растворителе, таком как ацетон, диэтиловый эфир, диоксан, тетаргидрофуран, бензол, толуол, ксилол, гексан, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид или галогеналкилгалогенид, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, пиридин или триэтиламин. Температура реакции составляет от 50 до 150^oС, а время реакции составляет от 30 минут до 2 суток. Предпочтительный температурный интервал составляет от 70 до 90^oС, а время - от 20 до 30 часов.

Способ 8
Способ (8) осуществляется в пять стадий. На первой стадии проводят обработку амина (II) тиофосгеном в растворителе, таком как гексан, гептан, бензол, толуол, ксилол или этилацетат. Температура реакции обычно составляет от 0^oC до температуры кипения смеси, предпочтительно присоединение осуществляется при температуре от 0 до 5^oС, а затем для реакции требуются температуры для нагревания смеси до кипения. Время реакции обычно составляет от 30 минут до 6 часов, предпочтительно - от 2 до 3 часов.

На второй стадии изотиоцианат (XX) обрабатывается муравьиным гидразидом в инертном растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир. Температура реакции обычно составляет от 0^oС до температуры кипения смеси, предпочтительно представляет температуру окружающей среды. Время реакции обычно составляет от 30 минут до 10 часов, предпочтительно - от 3 до 4 часов.

Формилгидразины (XXI) обрабатываются фосгеном или трифосгеном в растворителе, таком как гексан, гептан, бензол, толуол, ксилол, ацетон или этилацетат. Температура реакции обычно составляет от -20 до 50^oС, предпочтительно - от 0 до 25^oС. Время реакции обычно составляет от 30 минут до 6 часов, предпочтительно - от 1 до 2 часов.

Гидролиз 3-формилтиадиазолидинонов (XXII) осуществляется в кислых условиях в таких растворителях, как ацетон, бутан-2-он, метанол, этанол, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид. Кислоты могут представлять серную, соляную или уксусную кислоту и могут быть разбавленными. Температура реакции обычно составляет от -20^oС до 50, предпочтительно - от 0 до 25^oС. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 часов, предпочтительно - от 30 минут до 2 часов.

Заключительной стадией является алкилирование (XXIII) в инертном растворителе, таком как ацетон, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол, ксилол, гексан, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид или галогеналкилгалогенид, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, пиридин или триэтиламин. Температура реакции составляет от 30^oС до температуры кипения смеси, а время составляет от 30 минут до 6 часов. Предпочтительный температурный интервал составляет от 50 до 90^oС, а время - от 1 до 3 часов.

Способ 9
По способу (9) амины (II) превращаются в 2,4-имидазолидиндионы (XXVII) в три стадии. На первой стадии обработка галогенангидридом галогенуксусной кислоты, таким как хлорацетилхлорид, и органическим основанием, таким как триэтиламин или пиридин, в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, тетаргидрофуран или N, N-диметилформамид, дает хлорамиды (XXV). Предпочтительным ацилирующим агентом является хлорацетилхлорид, а предпочтительным основанием - триэтиламин. Предпочтительным растворителем является толуол. Реакцию можно осуществить при температурах от -20 до 150^oС, предпочтительно - от 25 до 50^oС. Время реакции может составлять от 30 минут до десяти часов, предпочтительно - от 2 до 4 часов.

На второй стадии взаимодействие этих хлорамидов (XXV) с подходящими аминами в растворителе, таком как спирты C_1-5, тетрагидрофуран или диоксан, дает аминоамиды (XXVI). Предпочтительным растворителем является этанол, и реакцию можно осуществить при температурах от -20 до 150^oС, предпочтительно - от 25 до 70^oС. Время реакции может составлять от 30 минут до десяти часов, предпочтительно - от 2 до 3 часов.

На третьей стадии аминоамиды (XXVI) обрабатываются 1,1'-карбонилдиимидазолом в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, и образуются 2,4-имидазолидиндионы (XXVII). Предпочтительным растворителем является толуол, и реакцию можно осуществить при температурах от -20 до 150^oС, предпочтительно - от 100 до 120^oС. Время реакции может составлять от 30 минут до десяти часов, предпочтительно - от 2 до 3 часов.

Способ 10
Способ (10) осуществляется в три стадии. Первой стадией является взаимодействие изоцианатов (ХХа) с насыщенным гетероциклическим соединением (XXVIII), таким как 1-этилоксикарбонилгексагидропиридазин, где В=N, и f=2, которое, необязательно, можно осуществить в два этапа - (1) и (2). На этапе (1) реагенты перемешиваются вместе в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, диоксан, гексан, этилацетат, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или ацетон. Температура реакции обычно составляет от -70^oС до температуры кипения смеси, в зависимости от характера В, f и R₄. Время реакции обычно составляет от 30 минут до 20 часов, в зависимости от характера В, f и R₄. На этапе (2) после удаления растворителя может добавляться толуол, ксилол или диоксан, а также слабощелочное соединение, такое как ацетат натрия. Реакция протекает при температуре от 50^oС до температуры кипения смеси, а время составляет от 6 часов до 3 суток. Предпочтительной температурой является температура кипения смеси, а время составляет от 20 до 30 часов.

Второй стадией является гидролиз простой эфирной связи в кислых условиях в инертном растворителе, таком как хлороформ или метиленхлорид, при использовании концентрированной серной кислоты. Температура реакции составляет от -20 до 50^oС, а время составляет от 30 минут до 6 часов. Предпочтительны температура 0^oС и время от 1 до 2 часов.

Заключительной стадией является образование простой эфирной связи и получение (XXXI). Это осуществляется в условиях, описанных на первой стадии способа (1).

Способ 11
Способ (11) является одностадийным способом, где соединение (ХХb), которое может представлять изоцианат или изотиоцианат, взаимодействует с насыщенным гетероциклическим соединением (XXVIII), с или без растворителей, с образованием продукта реакции (XXXI). Взаимодействие усиливается в присутствии растворителей, таких как гексан, пентан, бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, ацетон, бутан-2-он, этилацетат, N, N-диметилформамид или диметилсульфоксид, и проводится при температуре от -70^oС до температуры кипения смеси за время от 15 минут до 20 часов. Температура предпочтительно составляет от 0 до 30^oС, а время - от 15 минут до 12 часов.

Способ 12
По способу (12) тиадиазабициклононаноны (XXIV) обрабатываются каталитическим количеством основания, такого как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия, в спирте C_1-5, таком как метанол, этанол или трет-бутанол, при температуре от 0^oС до температуры кипения смеси за время от 15 минут до 3 часов. Предпочтительны температура кипения смеси и время от 30 до 60 минут.

Способ 13
Способ (13) осуществляется с использованием 0,5-10 эквивалентов (предпочтительно - 0,8-3) гидразинов по отношению к оксазинам (XXXII). Примерами гидразинов являются гидразин, алкилгидразины, такие как метил-, этил- или трет-бутилгидразин, и циклические гидразины, такие как 1-аминопирролидин. Реакция протекает без каких-либо растворителей, но обычно ускоряется при использовании растворителя.

Также для реакции требуются растворители, такие как алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и хлорбензол, и галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ и метиленхлорид, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил, третичные амины, такие как пиридин и N,N-диметиланилин, амиды кислот, такие как N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид и N-метилпирролидон, серусодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и сульфолан, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и бутанол, вода и их смеси.

Температура реакции обычно составляет от -30 до 150^oС, предпочтительно - от -10^oС до температуры кипения реакционной смеси. Для реакции обычно требуется от 10 минут до 96 часов, предпочтительно - от 30 минут до 48 часов.

Способ 14
По способу (14) простая эфирная связь образуется при использовании условий, описанных на первой стадии способа (1).

Способ 15
Способ (15) осуществляется в растворителе, таком как диоксан, диметилсульфоксид, гексаметилфосфотриамид или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидрид натрия. Можно использовать ряд агентов аминирования, таких как 2,4-динитрофеноксиамин; O-арилсульфонилгидроксиамины, такие как 2,3,6-триметил- и триизопропилфенилгидроксиамин; O-пикоилгидроксиамин и O-мезитилгидроксиамин. Температура реакции обычно составляет от -30 до 110^oС, а время реакции составляет от 12 часов до 7 суток, температура реакции предпочтительно составляет от 20 до 30^oС. Время реакции предпочтительно составляет от 12 часов до 3 суток.

Способ 16
С использованием способа (16) можно использовать изоцианат (III) для образования аминоурацила (XXXIIIа) при синтезе в одном реакторе без выделения урацила (XXXV). Урацильное кольцо образуется при взаимодействии полученного изоцианата (III) с алкил-3-амино-4,4,4-трифторкротонатом и основанием, таким как гидрид натрия, метоксид натрия или этоксид натрия, в растворителе, таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир, при температурах обычно от -50 до 50^oС, при времени реакции от 10 минут до 14 часов. Предпочтительны температура реакции от -30 до 30^oС и время реакции от 15 минут до 6 часов. Затем вводятся агенты аминирования, такие как 2,4-динитрофеноксиамин; O-арилсульфонилгидроксиамины, такие как 2,3,6-триметил- и триизопропилфенилгидроксиамин; O-пикоилгидроксиамин и O-мезитилгидроксиамин, как описано в способе (15). Температура реакции обычно составляет от -30 до 110^oС, а время реакции составляет от 12 часов до 7 суток. Температура реакции предпочтительно составляет от 20 до 30^oС. Время реакции предпочтительно составляет от 12 часов до 3 суток.

Способ 17
С использованием способа (17) соединение формулы (Q₉), где A₁ и/или A₂ представляют атом серы, можно получить посредством взаимодействия соединения указанной выше формулы (XXXIII) с агентом сульфуризации, таким как реагент Лоуссона или пентасульфид фосфора. Далее сульфуризация может происходить при длительном нагревании и с избытком реагента. Для реакции используются растворители, такие как бензол, толуол и ксилол. Время реакции обычно составляет от 2 до 12 часов, предпочтительно - 3-4 часа. Температура реакции обычно составляет от 0 до 150^oС, предпочтительно - от 60^oС до температуры кипения смеси.

Способ 18
По способу (18) простая эфирная связь образуется в условиях, описанных на первой стадии способа (1).

Способ 19
По способу (19) требуется взаимодействие натриевой или калиевой соли ароматического или гетероциклического гидроксилсодержащего соединения с галогенароматическим урацилом (XXXVIII). Реакция протекает в отсутствие какого-либо растворителя, но обычно ускоряется при использовании растворителя. К таким растворителям относятся толуол, ксилол, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид, и используется катализатор, такой как медь, бронза или переходный металл. Температура обычно составляет от 0 до 150^oС, а время реакции - от 10 минут до 72 часов. Температура предпочтительно составляет от 150^oС до температуры кипения смеси, а время предпочтительно составляет от 2 до 6 часов.

Способ 20
Способ (20) показывает, что урацильное кольцо может образоваться при взаимодействии полученного изоцианата (III) с алкил-3-амино-4,4,4-трифторкротонатом и основанием, таким как гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как диметилсульфоксид, N, N-диметилформамид, бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир, обычно, при температурах от -50 до 50^oС, при времени реакции от 10 минут до 14 часов. Предпочтительна температура от -30 до 30^oС при времени реакции от 15 минут до 6 часов.

Способ 21
Способ (21) осуществляется в две стадии. Первой стадией является получение N-фенилацетамида (XXXIX) с использованием обычной методологии.

Второй стадией является циклизация с образованием оксазинов (XXXII). Эта стадия осуществляется в растворителях, представляющих алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и хлорбензол, третичные амины, такие как пиридин и N,N-диметиланилин, амиды кислот, такие как N, N-диметилацетамид, N, N-диметилформамид и N-метилпирролидон, серусодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и сульфолан, и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, молочная кислота, и уксусный ангидрид. Предпочтительно используются вышеуказанные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды и органические кислоты. Температура реакции обычно составляет от 0 до 200^oС, предпочтительно - от 20^oС до температуры кипения смеси. Время реакции составляет от 10 минут до 72 часов, предпочтительно - от 30 минут до 24 часов.

Способ 22
Способ (22) осуществляется в две стадии. Первой стадией является образование фенолоксазина (XL) с использованием методики, описанной в способе (21). Процесс осуществляется в растворителях, представляющих алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и хлорбензол, третичные амины, такие как пиридин и N,N-диметиланилин, амиды кислот, такие как N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид и N-метилпирролидон, серусодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и сульфолан, и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, молочная кислота, и уксусный ангидрид. Предпочтительно используются вышеуказанные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды и органические кислоты. Температура реакции обычно составляет от 0 до 200^oС, предпочтительно - от 20^oС до температуры кипения смеси. Время реакции составляет от 10 минут до 72 часов, предпочтительно - от 30 минут до 24 часов.

Вторая стадия осуществляется при тех же условиях, которые описаны для способа (13).

Способ 23
Способ (23) осуществляется в две стадии. Исходные вещества для первой стадии карбаматы (XLI) получаются по обычной методологии. Они обрабатываются алкил-3-амино-4,4,4-трифторкротонатом в условиях, описанных для способа (20). Вторая стадия осуществляется при тех же условиях, какие описаны для способа (15).

Способ 24
При способе (24) изоцианат (III) обрабатывается гидразоносоединением (XLIII) при тех же условиях, какие описаны для способа (20), с образованием нужного продукта реакции (XXXIII).

Хотя далее описываются некоторые варианты воплощения настоящего изобретения, объем настоящего изобретения не ограничивается такими вариантами.

Будут описаны примеры получения соединений настоящего изобретения. Получение 3-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенил)-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона описывается в патенте США 4859229. Реагент Лоуссона [2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфид] получен от Aldrich.

Примеры
Все величины температуры измеряются в ^oС, "конц." означает "концентрированный", и "т. пл." обозначает температуру плавления. "Обработка, обрабатывать" указывает, что добавляется вода и этилацетат, растворы разделяются, и органическая фаза сушится над сульфатом натрия, фильтруется, и фильтрат упаривается при пониженном давлении. Получение 5-амино-2-хлор-4-фторфенола описывается в патенте США 4484941. Чистота оценивается посредством тонкослойной хроматографии, жидкостной хроматографии, и контролируется с использованием спектров ¹Н и ¹³С ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которые получают на приборе Varian, 300 МГц.

Пример 1
Синтез 4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенилизоцианата (промежуточное соединение IIIс)
(Способ 1)
1.1.

2-(5-Амино-2-хлор-4-фторфенокси)пиримидин (промежуточное соединение IIp)
Смесь 5-амино-2-хлор-4-фторфенола (3,57 г), карбоната калия (3,04 г) и 2-хлорпиримидина (3,20 г) суспендируют в бутан-2-оне (100 мл) и диметилсульфоксиде (10 мл), и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Раствор обрабатывают и подвергают хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и гексана, 1:2, и получают желтые кристаллы (4,0 г).

¹Н ЯМР (ацетон-d₆, ТМС): 4,75 (2Н, ушс), 6,78 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,09 (1Н, д, J=10,6 Гц), 7,15 (1Н, т, J=4,8 Гц), 8,56 (2Н, д, J=4,8 Гц).

Подобным образом можно получить перечисленные далее соединения.

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-4-хлорпиримидин (промежуточное соединение IIq).

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-4,6-диметоксипиримидин (промежуточное соединение IIr).

2-(5-амино-2,4-дихлорфенокси)-4-хлорпиримидин (промежуточное соединение IIs).

2-(5-амино-2-хлоп-4-фторфенокси)-нитробензол (промежуточное соединение IIt).

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-бензонитрил (промежуточное соединение IIu).

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-6-фторбензонитрил (промежуточное соединение IIv).

1.2
4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенилизоцианат (промежуточное соединение IIIс)
Раствор трифосгена (1,21 г) в этилацетате (10 мл) перемешивают при 0^oС в атмосфере азота, и в это время добавляют по каплям раствор 2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)пиримидина (0,96 г) и триэтиламина (1,2 мл) в этилацетате (10 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 часов, охлаждают, фильтруют, и фильтрат упаривают, и получают соответствующий изоцианат.

¹H ЯМР (СDСl₃, ТМС): 7,03 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,10 (1Н, т, J=4,8 Гц), 7,31 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,57 (2Н, д, J=4,8 Гц).

Подобным образом можно получить перечисленные далее соединения.

4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиримидилокси)фенилизоцианат (промежуточное соединение IIId).

4-хлор-2-фтор-5-(2-нитрофенокси)фенилизоцианат (промежуточное соединение IIIе).

4-хлор-2-фтор-5-(2-цианофенокси)фенилизоцианат (промежуточное соединение IIIf).

4-хлор-2-фтор-5-(6-фтор-2-цианофенокси)фенилизоцианат (промежуточное соединение IIIg).

Пример 2
Синтез 4-хлор-3-(4-хлор-2-фтор-5-(4,6-диметокси-2-триазинилокси)фенил)-1-метил-5-трифторметил-lH-пиразола (соединение 1-8) (способ 2)
4-хлор-3-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенил)-1-метил-5-триторметил-1Н-пиразол (полученный по методу, описанному в патенте США 5281571) (0,25 г, 0,76 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и добавляют карбонат калия (0,13 г, 0,91 ммоль) и 2-хлор-4,6-диметокситриазин (0,16 г, 0,91 ммоль). Суспензию перемешивают при 90^oС в течение 2 часов в атмосфере азота и обрабатывают. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью метиленхлорида и метанола, 99:1, и получают названное в заголовке соединение (0,29 г, 81,6%).

¹H ЯМР (СDСl₃, ТМС): 4,01 (6Н, с), 4,07 (3Н, м), 7,35 (1Н, д, J=9,1 Гц), 7,45 (1Н, т, J=6,6 Гц).

Пример 3
Синтез 5-хлор-4-(4-хлор-2-фтор-5-(4,6-диметокси-2-триазинилокси)фенил)-1-дифторметил-2-метилимидазола (соединение 2-4) (способ 3)
5-хлор-4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенил)-1-дифторметил-2-метилимидазол (полученный по методу, описанному в патенте ЕР 590834) (0,31 г, 1 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл). Добавляют карбонат калия (0,17 г, 1,2 ммоль) и 2-хлор-4,6-диметокситриазин (0,21 г, 1,2 ммоль), и суспензию перемешивают при 110^oС в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь обрабатывают, и остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью метиленхлорида и метанола, 98: 2, и получают названное в заголовке соединение (0,25 г, 55%).

¹H ЯМР (CDCl₃, ТМС): 2,61 (3Н, ушс), 4,00 (6Н, с), 7,17 (1Н, т, J=58,1 Гц), 7,29 (1Н, д, J=9,3 Гц), 7,53 (1Н, д, J=6,6 Гц).

Пример 4
Синтез 1-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил] -4-ди-фторметил-3-метил-1,4-дигидро-1,2,4-триазолин-5-она (соединение 3-1) (способ 4)
4.1
4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенилгидразон пировиноградной кислоты
Раствор нитрита натрия (2,01 г) в воде (15 мл) добавляют по каплям в течение 10 минут к охлажденному до -10^oС раствору 2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)пиримидина (7,0 г) в концентрированной соляной кислоте (40 мл) и перемешивают в атмосфере азота. Перемешивание продолжают в течение 30 минут при этой температуре, и в течение 10 минут добавляют раствор дигидрата хлорида олова (II) (16,3 г) в соляной кислоте (20 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляют воду (20 мл), и добавляют по каплям раствор пировиноградной кислоты (2,55 г) в воде (10 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут, и выпавший желтый осадок собирают посредством фильтрации, и получают 11,24 г (масса во влажном состоянии) нужного продукта.

4.2
1-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил] -3-метил-1,4-дигидро-1,2,4-триазолин-5-он
К суспензии 4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенилгидразона пировиноградной кислоты (1,24 г) в толуоле (30 мл) при комнатной температуре добавляют триэтиламин (0,4 г). Добавляют дифенилфосфорилазид (1,05 г), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Раствор обрабатывают, и остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием этилацетатом, и получают желтое твердое вещество (0,75 г).

4.3
1-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил] -4-дифторметил-3-метил-1,4-дигидро-1,2,4-триазолин-5-он (соединение 3-1)
Газообразный хлордифторметан в течение нескольких часов при перемешивании при комнатной температуре барботируют, до насыщения, через раствор 1-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил] -3-метил-1,4-дигидро-1,2,4-триазолин-5-она (0,43 г) в тетрагидрофуране (100 мл). Добавляют гидроксид калия (0,4 г) и каталитическое количество тетрабутиламмонийбромида, и охлаждающую баню удаляют. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Раствор обрабатывают, и полученное масло хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью этилацетата, гексана и метиленхлорида, 1:2:2, и получают бесцветное масло (0,25 г).

Пример 5
Синтез 3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -5-изопропилидинимидазолидин-2,4-диона (соединение 4-1) (способ 5)
5.1
4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенил-мочевина
Раствор 4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)-фенилизоцианата (1,3 г) в толуоле (30 мл) охлаждают до 5^oС, и через него барботируют газообразный аммиак в течение 15 минут. Продолжают перемешивание еще в течение 30 минут, и смесь фильтруют, и фильтрат упаривают, и получают белое твердое вещество (1,3 г).

¹Н ЯМР (СDСl₃): 2,40 (3Н, с), 7,20 (5Н, м).

5.2
3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -5-изопропилидинимидазолидин-2,4-дион (соединение 4-1)
Раствор 4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)-фенилмочевины (1,24 г), этил-3-метил-2-оксобутирата (0,9 г) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,1 г) в толуоле (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 14 часов и обрабатывают, и получают белое твердое вещество (0,55 г), т. пл. >220^oС.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,90 (3Н, с), 2,30 (3Н, с), 7,12 (1Н, дд, J=5,7 Гц), 7,30 (1Н, д, J=7 Гц), 7,40 (1Н, д, J=9 Гц), 8,00 (1Н, д, J=7 Гц), 8,25 (1Н, м), 8,62 (1H, с).

Пример 6
Синтез 2-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)-фенил] -6,7-дигидропирроло[1,2-с] пиримидин-1,3-(2Н, 5Н)-диона (соединение 5-10) (способ 6)
6.1
2-(4-хлор-2-фтор-5-изопропилоксифенил)-6,7-дигидропирроло[1,2-с] -пиримидин-1,3(2Н,5Н)-дион
4-хлор-2-фтор-5-изопропилоксианилин (9,4 г) и триэтиламин (9,4 г) в сухом этилацетате (110 мл) перемешивают при 0^oС, и добавляют по каплям раствор трифосгена (13,8 г) в этилацетате (110 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, и фильтрат упаривают. Неочищенный изоцианат растворяют в N,N-диметилформамиде (70 мл), и добавляют по каплям к смеси гидрида натрия (1,2 г) и 2,2-диметил-5-(2-тетрагидропирролиден)-1,3-диоксан-4,6-диона (9,9 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при перемешивании при -30^oС. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часов и при 110^oС в течение 4 часов. Уменьшают объем при пониженном давлении, и остаток обрабатывают. Колоночная хроматография (силикагель, гексан:этилацетат, 2:3) дает 2-(4-хлор-2-фтор-5-изопропилоксифенил)-6,7-дигидропирроло[1,2-с] пиримидин-1,3 (2Н, 5Н)-дион (9,0 г, 60%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, ТМС): 1,36 (6Н, д, J=6,1 Гц), 2,19 (2Н, м), 2,99 (2Н, т, J=7,9 Гц), 3,99 (2Н, м), 4,46 (1Н, м), 5,74 (1Н, с), 6,85 (1Н, д, J=6,6 Гц), 7,29 (1Н, д, J=6,6 Гц).

6.2
2-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенил)-6,7-дигидропирроло-[1,2-с] пиримидин-1,3(2Н,5Н)-дион
Это вещество синтезируют из 2-(4-хлор-2-фтор-5-изопропилоксифенил)-6,7-дигидропирроло[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н,5Н)-диона с выходом 86% при тех же условиях, какие описаны ниже для получения 2-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенил)гексагидро-3-тиоксо-1H-[1,2,4] триазоло[1,2-а] пиридазин-1-она (пример 10.2).

¹H ЯМР (CDCl₃, ТМС): 2,22 (2Н, м), 3,06 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,13 (1Н, уш), 4,01 (2Н, т, J=6,5 Гц), 5,71 (1Н, с), 6,87 (1Н, т, J=6,9 Гц), 7,18 (1Н, д, J=9,3 Гц).

6.3
2-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6,7-дигидропирроло[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н,5Н)-дион (соединение 5-10) (способ 1)
Это вещество синтезируют из 2-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенил)-6,7-дигидропирроло[1,2-с] пиримидин-1,3(2Н, 5Н)-диона и 2-хлор-3-трифторметилпиридина с выходом 90% при тех же условиях, какие описаны ниже для получения 2-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил]гексагидро-3-тиоксо-1H-[1,2,4]триазоло[1,2-а]пиридазин-1-она (пример 10.3) (соединение 8-29).

Пример 7
Синтез 1-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил] -4-(3-фторпропил)-1,4-дигидро-5-оксо-5Н-тетразола (соединение 6-10) (способ 7)
7.1
1-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил] -1,4-дигидро-5-оксо-5Н-тетразол
4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенилизоцианат (0,96 г) и триметилсилилазид (5 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают, и полученное масло хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и метиленхлорида, 1:4, и получают желтое полутвердое вещество (0,54 г).

¹H ЯМР (CDCl₃, ТМС): 7,16 (1Н, дд, J=4,8 Гц), 7,49 (1Н, д, J=9,3 Гц), 7,64 (1Н, д, J=6,8 Гц), 8,59 (2Н, д, J=4,8 Гц).

7.2
1-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил] -4-(3-фторпропил)-1,4-дигидро-5-оксо-5Н-тетразол (соединение 6-10) (способ 1)
Суспензию карбоната калия (0,36 г), 1-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил] -1,4-дигидро-5-оксо-5Н-тетразола 0,54 г) и 1-бром-3-фторпропана (0,37 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивают на масляной бане при 80^oС в течение 26 часов. Реакционную смесь обрабатывают, и полученное масло хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью гексана и этилацетата, 2:1, и получают продукт реакции, т. пл. 111-3^oС.

¹H ЯМР (СDСl₃, ТМС): 2,30 (2Н, м), 4,20 (2Н, т, J=6,9 Гц), 4,59 (2Н, дт, J= 46,9, 6,6 Гц), 7,13 (1H, дд, J=4,8 Гц), 7,48 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,58 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,58 (2Н, д, J=4,8 Гц).

Пример 8
Синтез 9-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенилимино]-8-тиа-1,6-диазабицикло[4,3,0]нонан-7-она (соединение 7-1) (способ 8)
8.1
N-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фениламинотиокарбонил] -N¹-формилгидразин
Муравьиный гидразид (0,6 г) добавляют к смеси 4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенилизотиоцианата (3,4 г) в тетрагидрофуране (20 мл), и смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток обрабатывают. Полученное масло растворяют в этаноле (30 мл), и добавляют гексан, чтобы вызвать кристаллизацию. Кристаллы отфильтровывают и сушат, и получают продукт реакции (3,5 г, 69%).

8.2
5-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенилимино] -3-формил-1,3,4-тиадиазолидин-2-он
К раствору N-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фениламинотиокарбонил] -N¹-формилгидразина (2,8 г) в ацетоне (70 мл) при перемешивании при 0^oС добавляют трифосген (0,7 г) в толуоле (20 мл). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1 часа, и удаляют растворители при пониженном давлении. Колоночная хроматография (метиленхлорид: этилацетат, 3:1) дает продукт реакции (3,3 г).

8.3
5-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенилимино] -1,3,4-тиадиазолидин-2-он
К раствору 5-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенилимино] -3-формил-1,3,4-тиадиазолидин-2-она (3,3 г) в ацетоне (60 мл) добавляют 10% раствор хлористого водорода в метаноле (8 мл). После перемешивания в течение 0,5 часов растворители удаляют при пониженном давлении. Используют минимальное количество этанола для растворения остатка, и добавляют гексан, чтобы вызвать кристаллизацию. Кристаллы отфильтровывают и сушат, и получают продукт реакции (1,0 г, 36%).

8.4
9-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенилимино] -8-тиа-1,6-диазабицикло[4,3,0]нонан-7-он (соединение 7-1)
1,4-дибромбутан (0,64 г) смешивают с 5-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенилимино] -1,3,4-тиадиазолидин-2-оном (1,0 г) в ацетоне (25 мл), и добавляют карбонат калия (0,85 г). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, и растворитель испаряют. Остаток обрабатывают, и полученное масло хроматографируют (силикагель, гексан:этилацетат, 4: 1), и получают продукт реакции (0,65 г, 57%).

Пример 9
Синтез 3-[4-хлор-2-фтор-5-(трифторметил-2-пиридилокси)-фенил] -1-этилимидазолидин-2,4-диона (соединение 8-1) (способ 9)
9.1
N-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-2-хлорацетамид
Раствор 2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-3-трифторметилпиридина (1,32 г) и триэтиламина (0,8 мл) в толуоле (20 мл) перемешивают при 0^oС, пока добавляется раствор хлорацетилхлорида (0,4 мл) в толуоле (10 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и обрабатывают. Колоночная хроматография на силикагеле с использованием в качестве элюента метиленхлорида дает белое твердое вещество (1,4 г), т. пл. 146-9^oС.

¹H ЯМР (СDСl₃, ТМС): 4,20 (2Н, с), 7,12 (1Н, дд, J=5,8 Гц), 7,30 (1Н, д, J=9 Гц), 8,01 (1Н, м), 8,22 (1Н, м), 8,34 (1Н, д, J=7 Гц).

9.2
N-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -2-этиламиноацетамид
Раствор N-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-2-хлорацетамида (1,4 г) и 70% этиламина (5 мл) в этаноле (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов и упаривают досуха. Остаток обрабатывают, и получают желтое твердое вещество (1,0 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃, TMC): 1,16 (3Н, т, J=7 Гц), 2,72 (2Н, к, J=7 Гц), 3,39 (2Н, с), 7,10 (1Н, дд, J=6,8 Гц), 7,26 (1Н, д, J=8 Гц), 8,00 (1Н, м), 8,24 (1Н, м), 8,45 (1Н, д, J=8 Гц), 9,86 (1Н, с).

9.3
3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -1-этилимидазолидин-2,4-дион (соединение 8-1)
Раствор N-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-2-этиламиноацетамида (0,82 г) и 1,1¹-карбонилимидазола (0,43 г) в толуоле (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают и обрабатывают. Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием 2,5% метанола в метиленхлориде дает желтовато-коричневое твердое вещество (0,8 г), т. пл. 162-3^oС.

¹H ЯМР (CDCl₃, TMC): 1,24 (3Н, т, J=7 Гц), 3,53 (2Н, к, J=7 Гц), 4,05 (2Н, с), 7,13 (1Н, м), 7,30 (1Н, д, J=7 Гц), 7,38 (1H, д, J=9 Гц), 8,01 (1Н, м), 8,24 (1Н, м).

Пример 10
Синтез 2-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил] гексагидро-3-тиоксо-1H-[1,2,4]триазоло[1,2-а]пиридазин-1-она (соединение 8-29) (способ 10)
10.1
2-[4-хлор-2-фтор-5-(изопропилокси)фенил] гексагидро-3-тиоксо-1H-[1,2,4] триазоло[1,2-а]пиридазин-1-он
Раствор 4-хлор-2-фтор-5-изопропилоксианилина (12,1 г) и триэтиламина (12,0 г) в этилацетате (120 мл) охлаждают до 0^oС и перемешивают, пока добавляется по каплям раствор тиофосгена (6,8 г) в этилацетате (100 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, и смесь фильтруют, и фильтрат упаривают. Неочищенный изотиоцианат растворяют в бензоле (70 мл) и обрабатывают раствором 1-этилоксикарбонилгексагидропиридазина (9,5 г) в бензоле (10 мл). После перемешивания в течение 3 часов растворитель испаряют, и остаток растворяют в м-ксилоле (250 мл), содержащем ацетат натрия (1,6 г), и кипятят с обратным холодильником в течение 22 часов. Растворители удаляют при пониженном давлении, и остаток хроматографируют (силикагель, гексан:этилацетат, 60:40), и получают продукт реакции (17,2 г, 81%).

¹H ЯМР (CDCl₃, ТМС): 1,37 (6H, д, J=7,8 Гц), 1,96 (4Н, м), 3,71 (2Н, м), 4,02 (2Н, м), 4,47 (1Н, м), 6,95 (1Н, д, J=6,4 Гц), 7,30 (1H, д, J=9,0 Гц).

10.2
2-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенил)гексагидро-3-тиоксо-1H-[1,2,4]триазоло[1,2-а] пиридазин-1-он
К раствору 2-[4-хлор-2-фтор-5-(изопропилокси)фенил] гексагидро-3-тиоксо-1H-[1,2,4] триазоло[1,2-а] пиридазин-1-она (17,2 г) в метиленхлориде (120 мл) при перемешивании при 0^oС добавляют по каплям концентрированную серную кислоту (22 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и добавляют воду со льдом (200 г). Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, и органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и хроматографируют (силикагель, этилацетат), и получают продукт реакции (14,5 г, 96%).

¹H ЯМР (CDCl₃, ТМС): 1,84 (4Н, м), 3,82 (4Н, м), 7,06 (1Н, д, J=6,5 Гц), 7,58 (1Н, д, J=8,8 Гц), 10,6 (1Н, с).

10.3
2-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил]гексагидро-3-тиоксо-1H-[1,2,4] триазоло[1,2-а]пиридазин-1-он (соединение 8-29)
2-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенил)гексагидро-3-тиоксо-1H-[1,2,4] триазоло[1,2-а]пиридазин-1-он (0,5 г) смешивают с 2-хлорпиримидином (1 эквив.) и карбонатом калия (2 эквив.) в диметилсульфоксиде (20 мл), и полученную смесь перемешивают при 100^oС в течение 1,5 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывают, и остаток подвергают колоночной хроматографии (силикагель, метиленхлорид: этилацетат, 3:1), и получают продукт реакции (0,34 г, 55%).

¹H ЯМР (CDCl₃, ТМС): 1,92 (4H, м), 3,69 (2Н, м), 3,99 (2Н, м), 7,05 (1Н, м), 7,37 (1Н, д, J=6,5 Гц), 7,39 (1Н, д, J=9,0 Гц), 8,53 (2Н, д, J=4,8 Гц).

Пример 11
Синтез 2-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] гексагидро-3-тиоксо-1H-[1,2,4] триазоло[1,2-а] пиридазин-1-она (соединение 8-18) (способ 11)
9-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенилимино] -8-тиа-1,6-диазабицикло[4,3,0] нонан-7-он (см. пример 8) (0,2 г) смешивают с метанолом (18 мл), и добавляют каталитическое количество метоксида натрия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 часов, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Колоночная хроматография (силикагель, гексан:этилацетат, 3:2) дает продукт реакции (0,2 г, 100%).

Пример 12
(R, S)-2-[4-Хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил] гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а]пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-47) (способ 11)
К раствору 4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)анилина (0,4 г) и триэтиламина (0,34 г) в сухом этилацетате (10 мл) добавляют тиофосген (0,192 г), и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После охлаждения раствор фильтруют, и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в сухом этилацетате (10 мл), и добавляют этилпипеколинат (0,288 г). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа и упаривают, и получают коричневое твердое вещество. Это вещество очищают с использованием колоночной хроматографии с элюированием дихлорметаном, и получают белые кристаллы (0,35 г). Т. пл. 238-239^oС.

Подобным образом получают перечисленные далее соединения.

(R,S)-2-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил]гексагидроимидазо[1,5-а] пиридин-1,3-дион (соединение 8-48).

(S)-2-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил] гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а]пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-49).

(S)-2-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил] гексагидро-3-тиоксопирро[1,2-с]имидазол-1(1Н)-он (соединение 8-50).

(R, S)-2-(4-хлор-2-фтор-5-феноксифенил)гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а] пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-51).

(R, S)-2-[4-хлор-2-фтор-5-(2-нитрофенокси)фенил] гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а]пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-52).

(R, S)-2-[4-хлор-5-(2-цианофенокси)-2-фторфенил] гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а]пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-53).

(R, S)-2-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиразинилокси)фенил] гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а]пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-54).

(R, S)-2-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиридилокси)фенил] гексагидро-3-тиоксоимидазо[l,5-а]пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-55).

(R, S)-2-[4-хлор-5-(3-хлор-2-пиридилокси)-2-фторфенокси] -гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а]пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-56).

(R, S)-2-[4-хлор-5-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-фторфенил] гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а]пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-57).

(R,S)-2-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)-фенил]гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а]пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-58).

(R, S)-2-[4-хлор-2-фтор-5-(3-нитропиридилокси)фенил] гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а]пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-59).

(R, S)-2-[4-хлор-5-(3-циано-2-пиридилокси)-2-фторфенил]-гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а]пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-60).

Пример 13
(R, S)-2-[5-(3-амино-2-пиридилокси)-4-хлор-2-фторфенил]-гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а]пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-61).

(R, S)-2-[4-хлор-2-фтор-5-(3-нитропиридилокси)фенил] гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а] пиридин-1(5Н)-он (0,21 г), растворенный в этилацетате (10 мл), восстанавливают в атмосфере водорода с использованием в качестве катализатора палладия-на-угле (10%, 50 мг). После 5-часового перемешивания при комнатной температуре смесь фильтруют, и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюированием смесью дихлорметана и этилацетата, 9:1, и получают желтое масло (0,28 г).

Подобным образом получают
(R, S)-2-[5-(2-аминофенокси)-4-хлор-2-фторфенил] гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а]пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-62).

Пример 14
(R, S)-2-[5-(3-ацетиламино-2-пиридилокси)-4-хлор-2-фторфенил] гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а]пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-63)
К раствору (R,S)-2-[5-(3-амино-2-пиридилокси)-4-хлор-2-фторфенил]гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а]пиридин-1(5Н)-она (0,22 г) и триэтиламина (0,066 г) в сухом этилацетате (10 мл) при перемешивании при 5^oС добавляют ацетилхлорид (0,047 г). Раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, фильтруют, и фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюированием смесью дихлорметана и этилацетата, 8:2, и получают коричневые кристаллы (0,24 г).

Подобным образом получают
(R, S)-2-[5-[2-[(бис-бензоил)амино] фенокси]-4-хлор-2-фторенил]гексагидро-3-тиоксоимидазо[1,5-а]пиридин-1(5Н)-он (соединение 8-64).

Пример 15
Синтез 1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-нитро-2-пиридилокси)фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона (соединение 9-1)
15.1
Синтез 2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-3-нитропиридина (промежуточное соединение IIа) (способ 1)
Смесь 5-амино-2-хлор-4-фторфенола (0,64 г), измельченного гидроксида калия (0,24 г) и 2-хлор-3-нитропиридина (0,76 г) в диметилсульфоксиде (15 мл) греют при 110^oС при перемешивании в течение 2 часов. Раствор обрабатывают, и полученное масло хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью метанола и метиленхлорида, 3:97, и получают 2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-3-нитропиридин (промежуточное соединение IIа) в виде желтого полутвердого вещества (0,45 г).

Подобным образом получают перечисленные далее соединения.

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-5-бромпиридин(промежуточное соединение IIb).

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-5-хлорпиридин (промежуточное соединение IIc).

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-6-фторпиридин (промежуточное соединение IId).

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-6-хлорпиридин (промежуточное соединение IIе).

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-3,5,6-трифторпиридин (промежуточное соединение IIf).

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-3-трифторметилпиридин (промежуточное соединение IIg).

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-4-трифторметилпиридин (промежуточное соединение IIh).

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-3-цианопиридин (промежуточное соединение IIi).

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-5-цианопиридин (промежуточное соединение IIj).

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-5-нитропиридин (промежуточное соединение IIk).

2-(5-амино-2,4-дифторфенокси)-3-трифторметилпиридин (промежуточное соединение IIl).

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-3-этилсульфонилпиридин (промежуточное соединение IIm).

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-3-метил-4-нитроизотиазол (промежуточное соединение IIn).

2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)пиридин (промежуточное соединение IIо).

15.2
Синтез 3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-нитро-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона (промежуточное соединение 11-1) (способ 20)
Раствор трифосгена (0,47 г) в этилацетате (10 мл) перемешивают в атмосфере азота, пока добавляется по каплям раствор 2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-3-нитропиридина (0,45 г) и триэтиламина (0,45 мл) в этилацетате (15 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают, фильтруют, и фильтрат упаривают, и получают соответствующий изоцианат.

Суспензию гидрида натрия (0,038 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивают при 0^oС в атмосфере азота, добавляя к ней в это время по каплям раствор этил-3-амино-4,4,4-трифторкротоната (0,26 г) в N,N-диметилформамиде (1 мл). Через 15 минут добавляют постепенно раствор полученного изоцианата в N, N-диметилформамиде (5 мл) и толуоле (5 мл), и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют разбавленную соляную кислоту, и раствор обрабатывают. Полученное твердое вещество хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью метанола и метиленхлорида, 5:95, и получают 3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-нитро-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-1) в виде белого твердого вещества (0,32 г).

Подобным образом получают перечисленные далее соединения.

3-[4-хлор-2-фтор-5-(5-бром-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-2).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(5-хлор-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-3).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(6-фтор-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-4).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(6-хлор-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-5).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(3,5,6-трифтор-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-6).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-7).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-8).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-циано-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-9).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(5-циано-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-10).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(5-нитро-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-11).

3-[2,4-дифтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-12).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-этилсульфонил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-13).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-метил-4-нитро-5-изотиазолилокси)-фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-14).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-хлор-2-пиримидилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-16).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(4,6-диметокси-2-пиримидилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-17).

15.3
Синтез 1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-нитро-2-пиридилокси)фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона (соединение 9-1) (способ 15)
Суспензию карбоната калия (0,23 г), 3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-нитро-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетра-гидропиримидин-2,4-диона (0,5 г) и 2,4-динитрофеноксиамина (0,32 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор обрабатывают, и полученное масло хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью метанола и метиленхлорида, 2:98. Продукт реакции выделяют в виде желтого полутвердого вещества (0,3 г), т. пл. 90-6^oС.

Подобным образом получают перечисленные далее соединения.

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(5-бром-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-2).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(5-хлор-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-3).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(6-фтор-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-4).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(6-хлор-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-5).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3,5,6-трифтор-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-6).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-7).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-8).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-циано-2-пиридилокси)фенил)-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-9).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(5-циано-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-10).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(5-нитро-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-11).

1-амино-3-[2,4-дифтор-5-(3-трифторметил-2-пиридилокси)-фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-12).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-этилсульфонил-2-пиридилокси)фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-13).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-метил-4-нитроизотиазол-5-илокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-14).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиримидилокси)фенил] -6-трифторметил-l, 2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-16).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-хлор-2-пиримидилокси)фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-17).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(4,6-диметокси-2-пиримидилокси)фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-18).

Пример 16
Синтез 1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона (соединение 9-15) (способ 16)
Раствор трифосгена (0,5 г) в этилацетате (10 мл) перемешивают в атмосфере азота, пока добавляется по каплям раствор 2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси) пиридина (0,4 г) и триэтиламина (0,5 мл) в этилацетате (20 мл), смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают, фильтруют, и фильтрат упаривают, и получают соответствующий изоцианат.

Суспензию гидрида натрия (0,05 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивают при 0^oС в атмосфере азота, добавляя к ней в это время по каплям раствор этил-3-амино-4,4,4-трифторкротоната (0,32 г) в N,N-диметилформамиде (1 мл). Через 15 минут постепенно добавляют раствор полученного изоцианата в N, N-диметилформамиде (5 мл) и толуоле (5 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, и обрабатывают раствором 2,4-динитрофеноксиамина (0,42 г) в N,N-диметилформамиде (4 мл). Перемешивание продолжают в течение 3 суток. Раствор обрабатывают, и получают твердое вещество, которое хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью метанола и метиленхлорида, 5:95. Получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,3 г).

Подобным образом получают перечисленные далее соединения.

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-нитро-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-1).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(5-хлор-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-3).

Пример 17
Синтез 1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-нитрофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона (соединение 9-21)
17.1
3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-нитрофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-18) (способ 18)
Смесь 3-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенил)-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона (2,2 г), 2-хлорнитробензола (1,3 г) и карбоната калия (1,4 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов в атмосфере азота. Полученную смесь выливают в воду (200 мл) и подкисляют посредством добавления небольшого количества концентрированной соляной кислоты. Раствор экстрагируют смешанным растворителем (этилацетат: гексан, 1: 1, 400 мл), и органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и гексана, 1: 1, и получают 3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-нитрофенокси)фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-18) в виде аморфного твердого вещества (1,0 г).

Подобным образом получают перечисленные далее соединения.

3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-метилсульфонил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-19).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-изопропилсульфонил-2-пиридилокси)фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-20).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-нитрофекокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-21).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-нитро-2-трифторметилфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-22).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-нитро-5-трифторметилфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-23).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-цианофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-33).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-циано-3-фторфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-34).

17.2
1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-нитрофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-21) (способ 15)
Суспензию 3-(4-хлор-2-фтор-5-(2-нитрофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона (1,0 г), карбоната калия (0,37 г) и 2,4-динитрофеноксиамина (0,54 г) в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Раствор обрабатывают, и полученное масло хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью метиленхлорида, гексана и этилацетата, 2:3:0,5. Продукт реакции кристаллизуют из смеси метиленхлорида, гексана и этилацетата, и получают белое твердое вещество (0,45 г).

Подобным образом получают перечисленные далее соединения.

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-метилсульфонил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-19).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-изопропилсульфонил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-20).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-нитро-2-трифторметилфенокси)фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-22).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-нитро-5-трифторметилфенокси)фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-23).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-цианофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-30).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-циано-3-фторфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-31).

Пример 18
Синтез 1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-трифторметилфенокси)фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона (соединение 9-24)
18.1
3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-амино-2-трифторметилфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-24)
Суспензию 10% Pd/C и 3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-нитро-2-трифторметилфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона (4,0 г) в этилацетате (100 мл) перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют. Полученное масло хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и гексана, 1: 0,8. 3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-амино-2-трифторметилфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-24) выделяют в виде твердого аморфного вещества (3,3 г).

Подобным образом получают перечисленные далее соединения.

3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-аминофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-25).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-амино-5-трифторметилфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-26).

3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-аминофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-27).

18.2
3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-трифторметилфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-28)
3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-амино-2-трифторметилфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (3,0 г), растворенный в безводном N, N-диметилформамиде (10 мл), добавляют к раствору трет-бутилнитрита (1,28 г) в безводном N, N-диметилформамиде (40 мл), хранящемся при 60-5^oС в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при этой температуре. Раствор выливают в воду и экстрагируют смесью этилацетата и гексана, 1: 1 (300 мл). Органическую фазу промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и гексана, 1:2. 3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-трифторметилфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-28) выделяют в виде аморфного твердого вещества (1,64 г).

Подобным образом получают перечисленные далее соединения.

3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметилфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-29).

3-[4-хлор-2-фтор-5-феноксифенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-30).

18.3
1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-трифторметилфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-24) (способ 15)
Суспензию 3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-трифторметилфенокси)фенил]-6-трифторметил-3,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона (0,7 г), карбоната калия (0,27 г) и 2,4-динитрофеноксиамина (0,39 г) в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Раствор обрабатывают, и полученное масло хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью гексана и этилацетата, 4:1, содержащей 0,1% триэтиламина. Продукт реакции (соединение 9-24) выделяют в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества (0,6 г).

Подобным образом получают перечисленные далее соединения.

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-трифторметилфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-25).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-феноксифенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-26).

Пример 19
Синтез этил-2-[4-[2-xлop-2-фтор-5-(1-амино-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион-3-ил)фенокси]-феноксипропионата (соединение 9-27)
19.1
3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-гидроксифенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-31)
3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-аминофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (2,0 г) смешивают с горячей 30% серной кислотой (5 мл), и добавляют воду со льдом (5,0 г). Смесь выдерживают при 10^oС, пока в придонную часть смеси при перемешивании постепенно вводится раствор нитрита натрия (0,45 г) в воде (5 мл). После перемешивания в течение 10 минут добавляют мочевину (0,1 г), затем раствор нитрата меди (2) (18,0 г) в воде (170 мл) и оксид меди (1) (0,7 г). Смесь перемешивают в течение 10 минут, экстрагируют диэтиловым эфиром (50 мл х 3), и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (гексан:этилацетат, 4;1), и получают 3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-гидроксифенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (промежуточное соединение 11-31) (1,0 г).

19.2
Этил-2-[4-[2-хлор-4-фтор-5-(6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион-3-ил)фенокси]фенокси]пропионат (промежуточное соединение 11-32)
Раствор 3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-гидроксифенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона (1,0 г) в бутан-2-оне (20 мл) смешивают с этил-2-бромпропионатом (1 эквивалент) и карбонатом калия (1 эквивалент) и кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт хроматографируют, и получают этил-2-[4-[2-хлор-4-фтор-5-(6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион-3-ил)фенокси]фенокси]пропионат (промежуточное соединение 11-32) (0,81 г).

19.3
Этил-2-[4-[2-хлор-4-фтор-5-(1-амино-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион-3-ил)фенокси] фенокси]пропионат (соединение 9-27) (способ 15)
Суспензию этил-2-[4-[2-хлор-4-фтор-5-(4-трифторметил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2,6-дион-3-ил)фенокси] фенокси] -пропионата (0,81 г), карбоната калия (0,24 г) и 2,4-динитрофеноксиамина (0,35 г) в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Раствор обрабатывают, и полученное масло хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью гексана и этилацетата, 4:1. Продукт реакции этил-2-[4-[2-хлор-4-фтор-5-(1-амино-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион-3-ил)фенокси] фенокси]пропионат (соединение 9-27) выделяют в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества (0,51 г).

Пример 20
Синтез 1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(5-хлор-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-оксо-4-тиоксопиримидина (соединение 9-28) (способ 17)
Смесь 1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(5-хлор-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона (0,27 г), бикарбоната натрия (0,19 г) и реагента Лоуссона (0,26 г) в сухом толуоле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждают, фильтруют, и остаток упаривают при пониженном давлении. Полученное масло хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и гексана, 4:6, и получают желтое вязкое масло (0,18 г).

Подобным образом получают
1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-нитро-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оксо-4-тиоксопиримидин (соединение 9-29).

Пример 21
Синтез 1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-нитро-2-пиридилокси)фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона (соединение 9-1)
21.1
1-амино-3-(4-хлор-2-фтор-5-изопропилоксифенил)-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион
Суспензию гидрида натрия (1,0 г, 60% в масле) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают при 0^oС в атмосфере азота, пока добавляется по каплям раствор этил-3-амино-4,4,4-трифторкротоната (4,5 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл). После перемешивания в течение 15 минут при -35^oС постепенно добавляют раствор 4-хлор-2-фтор-5-изопропилоксифенилизоцианата (5,6 г) в толуоле (25 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и обрабатывают раствором 2,4-динитрофеноксиамина (5,8 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл). Перемешивание продолжают в течение 3 суток. Раствор обрабатывают, и получают твердое вещество, которое хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и гексана, 1:5, содержащей 0,1% триэтиламина. 1-амино-3-(4-хлор-2-фтор-5-изопропилоксифенил)-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион получают в виде белого твердого вещества (5,3 г).

21.2
1-амино-3-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенил)-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион
К раствору 1-амино-3-(4-хлор-2-фтор-5-изопропилоксифенил)-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона (4,5 г) в метиленхлориде (50 мл), при перемешивании при 0^oС, добавляют концентрированную серную кислоту (3 мл). Через 1 час смесь разбавляют водой и обрабатывают. Маслянистый продукт хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и гексана, 2: 3, и получают 1-амино-3-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенил)-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества (3,6 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃, ТМС): 7,27 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,88 (1Н, д, J=6,5 Гц), 6,28 (1Н, с), 5,86 (1Н, ушс), 4,61 (2Н, с).

21.3
1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-нитро-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-1) (способ 14)
При комнатной температуре добавляют гидрид натрия (75 мг, 60% в масле) к смеси 1-амино-3-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенил)-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона (0,5 г) и 2-хлор-3-нитропиридина (0,35 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). После перемешивания в течение 36 часов добавляют воду, и реакционную смесь обрабатывают. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и гексана, 1:2, дает соединение 9-1 в виде желтого полутвердого вещества (0,1 г).

Подобным образом получают перечисленные далее соединения.

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-32).

1-амино-3-[2,4-дихлор-5-(5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-33).

1-амино-3-[2,4-дифтор-5-(5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-34).

1-амино-3-[4-хлор-5-(5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-35).

1-амино-3-[4-бром-2-фтор-5-(5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-36).

1-амино-3-[4-бром-5-(5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-37).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-амино-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-38).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-аминотрифторацетил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-39).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-аминоацетил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-40).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-аминометилсульфонат-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-41).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-хлор-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-42).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(6-бром-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-43).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-хлор-3-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-44).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-нитро-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-45).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-46).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3,5-дихлор-2-пиридилокси)фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-47).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3,5-динитро-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-48).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(4,6-бистрифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-49).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(6-хлор-4-циано-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-50).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(4,5-бистрифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-51).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3,6-бистрифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-52).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3,5,6-трихлор-4-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-53).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3,4,5-трихлор-6-трифторметил-2-пиридилокси)фенил] -1-метил-6-трифторметил-2,4-(1Н, 3Н)-пиримидиндион (соединение 9-54).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3,5-дихлор-4,6-дифтор-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-55).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3,5,6-трифтор-4-бром-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-56).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3,4,5,6-тетрахлор-2-пиридилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-57).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(5-бром-2-пиримидилокси)фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-58).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(6-хлор-5-нитро-4-пиримидилокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-59).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(6-хлор-2-пиридазинилокси)фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-60).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-хлор-6-нитрофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-61).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-фтор-6-нитрофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-62).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-фтор-6-нитрофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-63).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-фтор-2-нитрофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-64).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-фторфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-65).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-фторфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-66).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-фторфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-67).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(2-хлор-4-нитрофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-68).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-циано-2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-69).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(3-хлор-4,6-динитрофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-70).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(4-нитрофенокси)фенил] -6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-71).

1-амино-3-[4-хлор-2-фтор-5-(6-хлор-3-пиридазинилокси)фенил]-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (соединение 9-72).

Некоторые из соединений настоящего изобретения, полученные способами, описанными выше, приведены в таблицах 1-9. Физические данные по промежуточным соединениям, включая данные ЯМР, приводятся в таблицах 10 и 11. Данные ЯМР для соединений настоящего изобретения приводятся в табл. 12.

Соединения настоящего изобретения обнаруживают отличное гербицидное действие, когда применяются в качестве активного ингредиента (аи) гербицида. Гербицид иногда может использоваться для широкого применения, например, на землях под культурными растениями, такими как рисовые поля, неполивные земельные наделы, земли под плодовыми садами и тутовыми деревьями, и на землях, не занятых культурными растениями, таких как леса, сельскохозяйственные дороги, игровые площадки и места застройки промышленными предприятиями. Можно подобрать подходящий способ применения для внесения при обработке почвы и для внекоренного применения.

Соединения настоящего изобретения используют для борьбы с вредными сорными растениями, включая злаковые (gramineae), такие как петушье просо (Echinochola crus-galli), ползучий сорняк (Digitaria sanguinalis), щетинник зеленый (Setaria viridis), элевзина индийская (Eleusine indica L.), овсюг (Avena fatua L), джонсонова трава (Sorghum halepense), пырей ползучий (Agropyron repens), борщовник (Brachiaria piantaginea), просо пурпуровое (Panicum purpurascen), лептохлоя (Leptochloa chinensis) и лептохлоя красная (Leptochloa panicea); осоки (или Суреraсеае), такие как рисовая сыть (Суреrus iria L. ), purple nutsedge (Cyperus rotondus L.), камыш японский (Scripus Juncoides), сыть (Cyperus serotinus), сыть длинная мелкоцветковая (Cyperus difformis), тонкая болотница (Eleocharis acicularis) и водяной каштан (Eleocharis kuroguwai); частухи, такие как стрелолист широколистный японский (Sagittaria pygmaea), стрелолист (Sagittaria trifolia) и чистуха ланцетолистная (Alisma canaliculatum); pontedericeae, такие как monochoria (Monochoria vaginalis) и вид monochoria (Monochoria korsakovii); норичниковые, такие как ложный бедренец (Lindernia pyxidaria) и abunome (Dopatrium Junceum); lythraceae, такие как ротала индийская (Rotala indica) и red stem (Ammannia multiflora); и широколистные, такие как амарант метельчатый (Amaranthus retroflexus), канатник Теофраста (Abutilon theophrasti), ипомея (Ipomoea hederacea), марь белая (Chenopodium album), грудинка колючая (Sida spinosa L. ), портулак огородный (Portulaca oleracea L.), щирица тонкая (Amaranthus viridis L.), резуха (Cassia obtusifolia), паслен черный (Solanum nigrum L.), горец перечный (Polygonum lapathifolium L.), мокрица (Stellaria media L.), дурнишник обыкновенный (Xanthium strumarium L.), сердечник волнистый (Cardamine flexuosa WITH.), яснотка (Lamium amplexicaule L.) и грушанка трехсеменная (Acalypha australis L.). Соответственно, они полезны для неизбирательной или избирательной борьбы с вредными сорняками при выращивании культурных растений, таких как кукуруза (Zea mays L.), соя (Glycine max Merr. ), хлопчатник (виды Gossypium), пшеница (виды Triticum), рис (Oryza sativa L.), ячмень (Hordeum vulgare L.), овес (Avena sativa L.), сорго (Sorghum bicolor Moench), рапс (Brassica napus L.), подсолнечник (Helianthus annuus L. ), сахарная свекла (Beta vulgaris L.), сахарный тростник (Saccharum officinarum L. ), японская газонная трава (Zoysia Japonica stend), арахис (Arachis hypogaea L.) или лен (Linum usitatissimum L.).

Для применения в качестве гербицидов активные ингредиенты данного изобретения вводят в состав гербицидных композиций посредством смешивания гербицидно-активных количеств их с инертными ингредиентами, известными в технике, для облегчения суспендирования, растворения или эмульгирования активного ингредиента для нужного применения. Тип полученной композиции в зависимости от состава, культуры и системы применения может влиять на активность и полезность активного ингредиента при практическом применении. Так, для применения в сельском хозяйстве гербицидные соединения настоящего изобретения могут изготовляться в виде диспергируемых гранул, гранул для непосредственного внесения в почву, водорастворимых концентратов, смачивающихся порошков, дустов, растворов, концентратов эмульсий (КЭ), микроэмульсии, суспоэмульсии, инвертной эмульсии или других типов в зависимости от нужных сорняков-мишеней, культур и способов применения.

Такие гербицидные композиции можно вносить на намеченной площади (где подавление нежелательной растительности является целью) в виде дустов, гранул или разводимых водой или растворителем составов для опрыскивания. Такие композиции могут содержать активный ингредиент от такого небольшого количества как 0,1 мас.%, до такого значительного количества как 97 мас.%.

Дусты представляют собой смеси активного ингредиента с тонкоразмолотыми материалами, такими как глины (некоторые примеры композиций включают каолины и монтмориллониты), тальк, гранитная пыль, или другими неорганическими или органическими твердыми веществами, которые выступают в качестве диспергаторов и носителей для активного ингредиента; эти тонкоразмолотые материалы имеют средний размер частиц менее 50 микрон. Типичная дустовая композиция будет содержать 1% активного ингредиента и 99% носителя.

Смачивающиеся порошки составляются из мелких частиц, которые быстро распадаются в воде или других носителях для составов для опрыскивания. Типичными носителями являются каолины, фуллерова земля, кремнеземы и другие абсорбирующие смачивающиеся неорганические материалы. Можно получить смачивающиеся порошки, содержащие от 1 до 90% активного ингредиента, в зависимости от желательной схемы применения и абсорбирующей способности носителя. Смачивающиеся порошки обычно содержат смачиватели или диспергаторы, способствующие образованию дисперсии в воде или других носителях.

Диспергируемые в воде гранулы представляют гранулированные твердые материалы, которые легко диспергируются при смешивании с водой. Такая композиция обычно состоит из активного ингредиента (0,1%-95% активного ингредиента), смачивателя (1-15 мас. %), диспергатора (1-15 мас.%) и инертного носителя (1-95 мас.%). Диспергируемые в воде гранулы можно получить посредством тщательного смешивания ингредиентов с последующим добавлением небольшого количества воды на вращающийся диск (указанный механизм доступен коммерчески) и сбором агломерированных гранул. С другой стороны, смесь ингредиентов можно смешать с оптимальным количеством жидкости (вода или другая жидкость) и пропустить через экструдер (указанный механизм доступен коммерчески), снабженный отверстиями, позволяющими получить небольшие экструдированные гранулы. С другой стороны, смесь ингредиентов можно гранулировать с использованием высокоскоростного смесителя (указанный механизм доступен коммерчески) посредством добавления небольшого количества жидкости и смешивания при высоких скоростях для воздействия на агломерацию. С другой стороны, смесь ингредиентов можно диспергировать в воде и высушить посредством распыления дисперсии через горячее сопло в процессе, известном как распылительная сушка (оборудование для распылительной сушки является коммерчески доступным). После гранулирования содержание влаги доводится до оптимального уровня (обычно, менее 5%), и продукт просеивается для получения частиц нужного размера (в меш).

Гранулы представляют гранулированные твердые вещества, которые не рассыпаются в воде, а сохраняют свою физическую структуру при внесении в почву с использованием машины для внесения сухих гранулированных материалов. Такие гранулированные твердые материалы можно получить из глины, растительного материала, такого как мука из стержней кукурузных початков, агломерированные кремнеземы, или из других агломерированных
органических или неорганических материалов или соединений, таких как сульфат кальция. Композиция состоит, типично, из активного ингредиента (1-20%), распыленного на или абсорбированного в грануле. Гранулу можно получить посредством тщательного смешивания активного ингредиента с гранулами с или без добавления склеивающего агента для облегчения прилипания активного ингредиента к поверхности гранулы, или посредством растворения активного ингредиента в растворителе, разбрызгивания растворенного активного ингредиента и растворителя на гранулу с последующей сушкой для удаления растворителя. Гранулированные композиции полезны, когда желательно внесение в борозду или ленточное внесение.

Концентраты эмульсий (КЭ) представляют однородные жидкости, состоящие из растворителя или смеси растворителей, таких как ксилолы, тяжелые лигроиновые погоны, изофорон или другие патентованные коммерческие композиции, полученные из нефтяных погонов, активного ингредиента и эмульгатора или эмульгаторов. Для гербицидного применения КЭ добавляется к воде (или другому носителю для состава для опрыскивания) и применяется в виде состава для опрыскивания на намеченной площади. Композиция КЭ может содержать 0,1-95% активного ингредиента, 5-95% растворителя или смеси растворителей и 1-20% эмульгатора или смеси эмульгаторов.

Композиции концентратов суспензий (известных также как текучие суспензии) представляют жидкие композиции, состоящие из тонкой суспензии активного ингредиента в носителе, типично - в воде или в неводном носителе, таком как масло. Концентраты суспензий обычно содержат активный ингредиент (5-50 мас. %), носитель, смачиватель, диспергатор, антифриз, модификаторы вязкости и модификаторы рН. Для применения концентраты суспензий обычно разводятся водой и разбрызгиваются на намеченной площади.

Концентраты растворов представляют растворы активного ингредиента (1-70%) в растворителях, которые обладают достаточной растворяющей способностью для растворения нужного количества активного ингредиента. Поскольку они представляют простые растворы без других инертных ингредиентов, таких как смачиватели, добавки для облегчения правильного применения обычно вводятся в резервуар опрыскивателя для смешивания перед разбрызгиванием.

Микроэмульсии представляют растворы, состоящие из активного ингредиента (1-30%), растворенного в поверхностно-активном веществе или эмульгаторе без добавления растворителей. К этой композиции не добавляются другие растворители. Микроэмульсии особенно полезны, когда нужна слабопахнущая композиция, как в случае обработки газонной травы вблизи жилых зданий.

Суспоэмульсии являются сочетаниями двух активных ингредиентов. Один активный ингредиент готовится в виде концентрата суспензии (1-50% активного ингредиента), а второй активный ингредиент готовится в виде концентрата эмульсии (0,1-20%). Причина получения такого рода композиции состоит в невозможности получения КЭ первого ингредиента из-за плохой растворимости в органических растворителях. Суспоэмульсионная композиция допускает сочетание двух активных ингредиентов, которые упаковываются в одну емкость, за счет чего сводятся к минимуму отходы упаковки и создается больше удобств для пользователя продукта.

Гербицидные соединения данного изобретения можно вводить в состав или применять вместе с инсектицидами, фунгицидами, акарицидами, нематицидами, удобрениями, регуляторами роста растений или другими сельскохозяйственными химикатами. Некоторые добавки для смешивания в резервуаре разбрызгивателя, такие как связующие, средства, способствующие проникновению, смачиватели, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, увлажнители и средства, защищающие от УФ, могут добавляться, в количестве от 0,01 до 5%, для усиления биологической активности, устойчивости, смачивания, разбрызгивания на листву или поглощения активных ингредиентов на намеченной площади, или для повышения возможности образования суспензии, дисперсии, повторной дисперсии, эмульсии, повышения устойчивости к УФ или улучшения других физических или физико-химических свойств активного ингредиента в резервуаре разбрызгивателя, разбрызгивающей системе или на намеченной площади.

Примеры композиций настоящего изобретения приведены в табл. 17-22.

Примеры испытаний
Используют обычную тепличную систему скрининга на гербицидную активность для оценки гербицидной эффективности и безопасности для культурных растений данных испытываемых соединений. Шесть видов широколистных сорняков, в том числе амарант метельчатый (Amaranthus retroflexus, AMARE), канатник Теофраста (Abutilon theophrasti, ABUTH), резуху (Cassia obtusifolia, CASOB), ипомею плющелистную (Ipomoa hederacea, IPOHE), марь белую (Chenopodium album, CHEAL) и амброзию полынолистную (Ambrosia artemisiifolia L., AMBEL), используют в качестве подопытных видов. Также используют четыре вида злаковых сорняков, в том числе щетинник зеленый (Setaria viridis, SETVI), петушье просо (Echinochloa crusgalli, ECHCG), джонсову траву (Sorghum halepense, SORHA) и ползучий сорняк (Digitaria sanguinalis, DIGSA). Кроме того, в испытание включают три культурных вида - кукурузу полевую (Zea mays L., сорт Dekalb 535, CORN), сою (Glycine max L., сорт Pella 86, SOY) и суходольный рис (вид Oryza, сорт Tebonnet, RICE).

Пример испытания 1. Довсходовая обработка.

Все растения выращивают в 10-сантиметровых пластиковых горшках, наполненных смесью песчаной и суглинистой почвы. Для довсходовых испытаний семена высевают за день до внесения испытываемых соединений. Сразу после внесения испытываемые образцы довсходовой обработки поливают водой с поверхности почвы для внесения испытываемых материалов. Впоследствии эти образцы поливают с поддона.

Все испытываемые соединения растворяют в ацетоне и применяют к испытываемым образцам в объеме 187 л/га. Испытываемые материалы вносят при норме в интервале от 125 г аи/га до 1000 г аи/га с использованием опрыскивателя на гусеничном ходу, снабженного выравнивающим наконечником с плоским факелом распыления TJ8001E. Растения выставляют на стол так, чтобы верхняя часть растений (в период после появления всходов) или поверхность почвы (до появления всходов) была на 40-45 см ниже наконечника. Для подачи испытываемого раствора через наконечник, когда его передвигают механическим способом (с помощью цепного привода с электрическим управлением) над верхушками всех испытываемых растений/горшков, используют сжатый воздух. Такое внесение имитирует типичное промышленное внесение гербицидов в полевых условиях.

Пример испытаний 2. Послевсходовое испытание.

При послевсходовом испытании включают также техническое неионное поверхностно-активное вещество (0,25%, о/о) для усиления смачиваемости поверхности листьев растений-мишеней при норме расхода в интервале от 63 г аи/га до 1000 г аи/га. В случае послевсходовых испытаний семена высевают за 8-21 день до испытаний, чтобы до применения испытываемых веществ появились всходы и хорошо развилась листва. Во время послевсходового применения растения всех видов обычно находятся на стадии развития 2-3 листа. Образцы для послевсходовых испытаний всегда поливают с поддона.

На 14 сутки после применения испытываемых материалов регистрируют оценки фитотоксичности. Используют шкалу оценок 0-100, описанную ранее в "Research Methods in Weed Science", 2nd edition, B.Truelove, Ed., Southern Weed Science Society, Auburn University, Auburn, Alabama, 1977. Вкратце, "0" соответствует отсутствию повреждений, а "100" соответствует полной гибели всех растений в данной выборке при испытаниях. Эта шкала используется для определения как эффективности против вида сорняков, так и опасности для культурного вида. Результаты по гербицидному действию различных соединений данного изобретения, которые представлены под номерами, указанными в табл. 1-9, приводятся в табл. 13 и 14. Результаты показывают существенное различие между соединениями как по эффективности против сорняков, так и по избирательности в отношении вида культуры. Для выбранных соединений наблюдают превосходное действие против большинства видов сорняков при минимальном повреждении по меньшей мере одного вида культурных растений.

Композиции настоящего изобретения можно использовать в смеси или в сочетании с другими химикатами для сельского хозяйства, удобрениями или снижающими фитотоксичность средствами. В таком случае они могут обнаруживать даже лучшее действие или активность. В качестве других химикатов для сельского хозяйства можно упомянуть, например, гербициды, фунгициды, антибиотики, растительные гормоны, инсектициды или акарициды. В особенности, с помощью гербицидных композиций, содержащих соединения настоящего изобретения, используемые в смеси или в сочетании с одним или несколькими активными ингредиентами других гербицидов, можно улучшить гербицидную активность, расширить интервал срока (сроков) применения и ряд типов сорняков, к которым их можно применять. Кроме того, соединения настоящего изобретения и активный ингредиент другого гербицида можно ввести в разные составы так, что их можно смешать для применения в момент применения, или их можно ввести в одну композицию. Настоящее изобретение охватывает такие гербицидные композиции.

Соотношение компонентов при смешивании соединений настоящего изобретения с активным ингредиентом других гербицидов нельзя определить в общем, так как оно меняется в зависимости от времени и способа применения, погодных условий, типа почвы и типа композиции. Однако один активный ингредиент другого гербицида можно включать обычно в количестве 0,01-100 массовых частей на одну массовую часть соединений настоящего изобретения. Кроме того, общая доза всех активных ингредиентов обычно составляет от 1 до 10000 г/га, предпочтительно - от 5 до 500 г/га. Настоящее изобретение охватывает такие гербицидные композиции.

В качестве активных ингредиентов других гербицидов можно упомянуть перечисленные далее (обычные названия). Гербицидные композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, используемые в сочетании с другими гербицидами, могут иногда обнаруживать синергетическое действие.

1. Активные ингредиенты, которые, как полагают, проявляют гербицидное действие посредством нарушения действия ауксинов растений, в том числе, ингредиенты типа феноксиуксусной кислоты, такие как 2,4-D, 2,4-DB, 2,4-DP, MCPA, MCPP, МСРВ или напроанилид (включая свободные кислоты, их эфиры или соли), типа ароматических карбоновых кислот, такие как 2,3,6 ТВА, дикамба, дихлобенил, типа пиридинов, такие как пиклорам (включая свободные кислоты и их соли), триклопир или клопиралид, и другие, такие как напталам, беназолин или хинклорак.

2. Активные ингредиенты, которые, как полагают, проявляют гербицидное действие посредством ингибирования фотосинтеза растений, включая ингредиенты типа мочевин, такие как диурон, линурон, изопротурон, хлортолурон, метобензурон, тебутиурон или флуометурон, типа триазинов, такие как симазин, атразин, цианазин, тербутилазин, атратон, гексазинон, метрибузин, симетрин, аметрин, прометрин или диметаметрин, типа урацилов, такие как бромацил, тербацил или ленацил, типа анилидов, такие как пропанил или кипромид, карбаматного типа, такие как свеп десмедифам или фенмедифам, типа гидроксибензонитрила, такие как бромоксинил или иоксинил, и другие, такие как пиридат, бентазон и метазол.

3. Тип солей четвертичных аммониевых оснований, такие как паракват, дикват или дифензокват, которые, как полагают, сами превращаются в свободные радикалы с образованием активного кислорода в растении, и, таким образом, обнаруживают быстрое гербицидное действие.

4. Активные ингредиенты, которые, как полагают, обнаруживают гербицидное действие посредством ингибирования биосинтеза хлорофилла в растениях и аномального накопления в растительном организме фотосинтезирующего пероксида, включая ингредиенты типа дифенилового эфира, такие как нитрофен, лактофен, ацифлуорфеннатрий, оксифлуорфен, фомезафен, бифенокс или хлометоксифен, типа циклических амидов, такие как хлорфталин, флумиоксадин или флумиклоракпентил, и другие, такие как оксадиазон, сульфентразон или тидиазимин.

5. Активные ингредиенты, которые, как полагают, обнаруживают гербицидное действие, характеризующееся активностью этиолирования за счет ингибирования хромогенеза растений, такие как каротеноиды, в том числе ингредиенты типа пиридазинонов, такие как норфлуразон, хлоридазон или метфлуразон, типа пиразолов, такие как пиразолат, пиразоксифен или бензофенап, и другие, такие как флуридон, флурамон, дифлуфенкам, метоксифенон, хломазон, амитрол, сулькотрион или изоксафлутол.

6. Активные ингредиенты, которые, как полагают, специфически воздействуют на злаковые растения, в том числе ингредиенты типа арилоксифеноксипропионовых кислот, такие как диклофопметил, пирофенопнатрий, флуазифопбутил, галоксифопметил, квизалофопэтил, феноксапропэтил или цигалофопбутил, и типа циклогександионов, такие как аллоксидимнатрий, сетоксидим, клетодим или тралкоксидим.

7. Активные ингредиенты, которые, как полагают, обнаруживают гербицидное действие посредством ингибирования биосинтеза аминокислот в растениях, в том числе ингредиенты типа сульфонилмочевин, такие как хлоримуронэтил, никосульфурон, метилсульфуронметил, триасульфурон, примисульфурон, тибенуронметил, хлорсульфурон, бенсульфуронметил, сульфометуронметил, просульфурон, галосульфуронметил, тифенсульфуронметил, римсульфурон, азимсульфурон, флазасульфурон, имазосульфурон, циклосульфамурон, флупирсульфурон, типа триазолопиримидинсульфонамидов, такие как флуметсулам или метосулам, типа имидазолинонов, такие как имазапир, имазтапир, имазахин, имазамокс, имазамет, имазаметабензметил, типа пиримидинсалициловой кислоты, такие как пиртиобакнатрий, биспирибакнатрий или пириминобакметил, и другие, такие как глифосат, глифосатаммоний, глифосатизопропиламин или сульфосат.

8. Активные ингредиенты, которые, как полагают, обнаруживают гербицидное действие, препятствуя нормальному обмену при усвоении неорганического азота, такие как глуфосинат, глуфосинатаммоний, фосфинотрицин или биалофос.

9. Активные ингредиенты, которые, как полагают, обнаруживают гербицидное действие посредством ингибирования цитогенеза клеток растения, в том числе ингредиенты типа динитроанилинов, такие как трифуранил, оризалин, нитралин, пендаметалин, этафлуралин, бенефин и продиамин, и амидного типа, такие как бенсулид, напронамид и пронамид, типа карбаматов, такие как профам, хлорпрофам, барбан и асулам, типа фосфорорганических соединений, такие как амипрофосметил или бутамифос, и другие, такие как DCPA и дитиопир.

10. Активные ингредиенты, которые, как полагают, обнаруживают гербицидное действие посредством ингибирования синтеза белка в растительных клетках, в том числе ингредиенты типа ацетанилидов, такие как алахлор, метолахлор, пропахлор, ацетохлор (включая сочетания с добавками для безвредности гербицидов (safeners)) и диметенамид.

11. Активные ингредиенты, тип которых воздействия, вызывающий гербицидное действие, пока неизвестен, в том числе дитиокарбаматы, такие как тиобенкарб, ЕРТС, диаллат, триаллат, молинат, пебулат, циклолат, бутилат, вернолат или просульфокарб, и смешанные гербициды, такие как MSMA, DSMA, эндотал, этофумесат, хлорат натрия, пеларгоновая кислота и фосамин.

Примеры комбинаций с другими гербицидами (см. табл. 23-26).

(Примечание: аббревиатуры названий сорняков взяты из Composite List of Weeds, опубликованным Американским обществом по изучению сорняков в 1989).

Приведенные далее примеры иллюстрируют использование комбинаций соединений данного изобретения с существующими гербицидами. Способы применения идентичны способам применения отдельных соединений, за исключением того, что промышленные композиции существующих гербицидов добавляются в соответствующем количестве в смесь для опрыскивания перед опрыскиванием.

Эти соединения также могут обнаружить полезность в качестве десикантов, которые применяются в качестве вспомогательных средств при сборе урожая культур, таких как хлопчатник и картофель. Предварительные исследования проводятся в теплице путем опрыскивания листвы растений картофеля растворами, содержащими различные соединения, заявленные в данном изобретении. В течение 1 недели после применения наблюдают отмирание листовой ткани, превышающее 90%, когда обработку проводят растворами, содержащими от 100 г до 1000 г аи на га. Подобным образом, при обработке растений хлопчатника наблюдают 100% отмирание листовой ткани в течение 48 часов после применения.

Пример испытаний 1.

Используют тепличную систему скрининга биопроб для оценки дефолиантной способности испытываемых соединений.

В качестве исследуемых видов используют хлопок (Gossyium hirsutum L.). Семена хлопка высеивают в 10-сантиметровые квадратные пластиковые горшки, содержащие смесь песка: почвенного дренажа:торфа в соотношении 3:2:1. Для удаления листвы растения обрабатывают в период, когда полностью распустятся 4-5 листков (не считая семидольных листьев). Обработка включала экспериментальный материал испытаний. Испытываемый материал находился или в виде концентратов, способных обрабатывать эмульсию (ЭК), или в виде раствора в ацетоне. Масляный концентрат сельскохозяйственной культуры (1%) или неионный ПАВ (0,25%) добавляют к опрыскиваемому раствору. Опрыскиватель калибровали таким образом, чтобы доставлять материал в объеме 93 л/га, используя опрыскиватель на гусеничном ходу, снабженного выравнивающим наконечником с плоским факелом распыления TJ800Е при давлении 40 пси.

После обработки горшки возвращали в теплицу, в которой их поливали и выдерживали в благоприятных для роста условиях в течение двух недель.

Дефолиантный эффект растения визуально оценивали путем подсчета количества полностью распустившихся листьев, оставшихся на растении, и вычисления процентного сокращения от числа полностью распустившихся листьев на растении за время опрыскивания.

Результаты оценки на 14 день после обработки суммированы в табл. 15.

Пример испытаний 2.

Полевые испытания проводились на вызревшем хлопке, выращенном на 36'' рядах. Растения обрабатывали в период, когда приблизительно 60% коробочек были открыты, используя опрыскиватель, закрепленный на тракторе, с производительностью 93 л/га. Наносили соединения 9-16 и 9-21 в количестве 25, 50, 100 и 200 г аи/га с добавлением неионного ПАВ в количестве 0,25%. Дефолиацию оценивали на 14 день после обработки.

Результаты суммированы в табл. 16.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их солям, где X, Y независимо - водород, галоген; Z - кислород; Q выбирают среди Q₁-Q₉, описанных в формуле изобретения и содержащих гетероциклы с азотом и серой; Ar - пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазолил, тиазолил, изотиазолил или фенил, или пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазолил, тиазолил, изотиазолил или фенил, замещенный заместителями до пяти, когда Q - Q₃ или Q₆, замещенный фенил исключается. Также раскрыто несколько способов получения указанных соединений, промежуточные соединения и гербицидная композиция на основе указанных новых диариловых эфиров. Кроме того, предложены способ борьбы с сорняками и способ десикации растений, включающие нанесение в локусе указанных соединений. 12 с. и 9 з.п. ф-лы, 26 табл.

1. Соединение формулы (I) или его соли,

где X, Y независимо - водород, галоген;
Z - кислород;
Q выбирают среди





R₁ - галоген;
R₂ - R₅ независимо - водород, C_1-6-алкил или C_1-6-галогеналкил и R₃ и R₅ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленное замещенное или незамещенное кольцо; R₆ - водород, C_1-6-галогеналкил, C_1-6-цианоалкил, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкил;
A₁ и A₂ независимо - кислород или сера;
В - СН или N;
R₇ и R₈ каждый независимо - водород, C_1-6-алкил и R₇ и R₈ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленное замещенное или незамещенное кольцо;
R₉ и R₁₀ - водород;
Аr - пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазолил, тиазолил, изотиазолил или фенил, или пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазолил, тиазолил, изотиазолил или фенил, замещенный заместителями до пяти, выбранными независимо среди атомов галогена, C₁-С₆-алкила, галоген-С₁-С₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио, галоген-С₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-алкилсульфонила, C₁-С₆-алкилсульфинила, ди-С₁-С₆-алкиламинокарбонила, циано, нитро, амино, гидрокси, С₁-С₆-алкилсульфониламино, С₁-С₆-алкоксикарбонил-С₁-С₆-алкокси,
С₁-С₆-алкоксикарбониламино, бисбензоиламино, аминоацетила, аминотрифторацетила или амино-С₁-С₆-алкилсульфоната;
когда Q - Q₃ или Q₆, замещенный фенил исключается. 2. Соединение или его соль по п. 1, где Х - фтор, Y - хлор, Z - кислород, Q выбран среди Q₁ - Q₉ и Ar - 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-бром-2-пиридил, 5-бром-2-пиридил, 6-бром-2-пиридил, 3-хлор-2-пиридил, 5-хлор-2-пиридил, 6-хлор-2-пиридил, 3-фтор-2-пиридил, 5-фтор-2-пиридил, 6-фтор-2-пиридил, 3-циано-2-пиридил, 5-циано-2-пиридил, 6-циано-2-пиридил, 3-нитро-2-пиридил, 5-нитро-2-пиридил, 6-нитро-2-пиридил, 3-трифторметил-2-пиридил, 4-трифторметил-2-пиридил, 5-трифторметил-2-пиридил, 6-трифторметил-2-пиридил, 5-амино-2-пиридил, 3-диметиламинокарбонил-2-пиридил, 3-метилсульфонил-2-пиридил, 3-изопропилсульфонил-2-пиридил, 6-хлор-3-трифторметил-2-пиридил, 3,5,6-трифторпиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бром-2-пиримидил, 4-хлор-2-пиримидил, 4-трифторметил-2-пиримидил, 4,6-диметокси-2-пиримидил, 2,6-диметокси-4-пиримидил, 4,6-диметокси-2-триазинил, фенил, 2-йодфенил, 2-трифторметоксифенил, 2-нитрофенил, 4-нитрофенил, 4-аминофенил, 4-гидроксифенил, 4-метилсульфониламинофенил, 4-(1-этоксикарбонилэтокси)фенил, 2-циано-фенил, 2-циано-3-фторфенил, 2-циано-4-фторфенил, 2-амино-4-(1-этоксикарбонилэтокси)фенил, 2-циано-4-нитрофенил, 4-амино-2-цианофенил, 4-нитро-2-трифторметилфенил, 4-амино-2-трифторметилфенил, 4-ацетиламино-2-трифторметилфенил, 4-(1-этоксикарбонилэтокси)-2-нитрофенил, 5-хлор-4-(1-этоксикарбонилэтокси)-2-нитрофенил, 3-метил-4-нитро-5-изотиазолил или 5-нитро-2-тиазолил;
когда Q - Q₆, замещенный фенил исключается. 3. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1 или его соли, где X, Y, Z, Q, R₁ - R₈, A₁, A₂, В и Аr имеют указанные в п. 1 значения, включающий взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы Ar-Hal, где Hal - атом галогена, в присутствии основания. 4. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1 или его соли, имеющего формулу (XXXIII)

где Q - Q₉;
X, Y, Z, R₉, R₁₀ и Аr имеют указанные в п. 1 значения,
включающий взаимодействие соединения формулы (XXXII)

с производным гидразина формулы

5. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1 или его соли, имеющего формулу (XXXIII)

где Q - Q₉;
X, Y, Z, R₉, R₁₀ и Аr имеют указанные в п. 1 значения,
включающий взаимодействие соединения формулы (III)

с алкил-3-амино-4,4,4-трифторкротонатом в присутствии основания и гашение реакции агентом аминирования. 6. Способ получения соединения формулы (XXXV)

или его соли,
где X, Y, Z и Аr имеют значения, указанные в п. 1,
включающий взаимодействие галогенарилурацила формулы (XXXVIII)

с солью арил- или гетероарилгидроксильного соединения. 7. Способ получения соединения формулы (XXXII)

или его соли,
где X, Y, Z и Ar имеют значения, указанные в п. 1,
включающий обработку соединения формулы (XXXIX)

где alkyl является алкильной группой,
кислыми соединениями. 8. Способ получения соединения формулы (XXXVI)

или его соли,
где X, Y, Z, R₉ и R₁₀ имеют значения, указанные в п. 1,
включающий взаимодействие соединения формулы (XL)

с производным гидразина. 9. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1 или его соли, имеющего формулу (XXXIII)

где Q - Q₉, где R₉ и R₁₀ - водород, A₁ и А₂ - кислород;
X, Y, Z и Аr имеют значения, указанные в п. 1,
включающий взаимодействие изоцианата формулы (III)

с гидразоноэфиром формулы (XLIII)

где alkyl является алкильной группой. 10. Гербицидная композиция, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 и применяемый в сельском хозяйстве адъювант. 11. Способ борьбы с сорняками, включающий нанесение в локусе, который защищают, гербицида, отличающийся тем, что в качестве гербицида используют соединения по п. 1 в эффективном количестве. 12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что защищаемый локус является полем, занятым зерновыми культурами. 13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что защищаемый локус является полем, занятым соей. 14. Способ по п. 11, отличающийся тем, что он включает нанесение эффективного количества соединения по п. 1 в сочетании с другим гербицидом для обеспечения аддитивного или синергетического гербицидного действия. 15. Способ борьбы с сорняками по п. 11, отличающийся тем, что соединение по п. 1 вносят в почву как предвсходовый гербицид. 16. Способ борьбы с сорняками по п. 11, отличающийся тем, что соединением по п. 1 обрабатывают листву растения. 17. Способ борьбы с сорняками по п. 11, отличающийся тем, что другим гербицидом является ацетанилид, сульфонилмочевина или любой другой выбранный из феноксиуксусной кислоты, ароматической карбоновой кислоты, пиридина, мочевины, триазина, урацила, анилида, карбамата, гидроксибензонитрила, четвертичных аммониевых солей, дифенилового эфира циклического амида, пиридазинона, пиразола, арилоксифеноксипропионовой кислоты, циклогександиона, сульфонилмочевины, триазолпиримидинсульфонамида, имидазолинона, пиримидинсалициловой кислоты, динитроанилина, амида, органофосфорных соединений, ацетанилида, дитиокарбаматов. 18. Способ десикации растения, включающий обработку растения соединением по п. 1. 19. Способ десикации растения по п. 18, отличающийся тем, что растение, которое обрабатывают соединением, является картофелем или хлопчатником. 20. Соединение формулы

где X, Y - водород, галоген;
Z - кислород;
Аr имеет то же значение, как и определенное в п. 1;
А - водород, -CS, -СО,
или его соль. 21. Соединение или его соль по п. 20, где Аr представляет 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-бром-2-пиридил, 5-бром-2-пиридил, 6-бром-2-пиридил, 3-хлор-2-пиридил, 5-хлор-2-пиридил, 6-хлор-2-пиридил, 3-фтор-2-пиридил, 5-фтор-2-пиридил, 6-фтор-2-пиридил, 3-циано-2-пиридил, 5-циано-2-пиридил, 6-циано-2-пиридил, 3-нитро-2-пиридил, 5-нитро-2-пиридил, 6-нитро-2-пиридил, 3-трифторметил-2-пиридил, 4-трифторметил-2-пиридил, 5-трифторметил-2-пиридил, 6-трифторметил-2-пиридил, 6-амино-2-пиридил, 3-диметиламинокарбонил-2-пиридил, 3-метилсульфонил-2-пиридил, 3-изопропилсульфонил-2-пиридил, 6-хлор-3-трифторметил-2-пиридил, 3,5,6-трифторпиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бром-2-пиримидил, 4-хлор-2-пиримидил, 4-трифторметил-2-пиримидил, 4,6-диметокси-2-пиримидил, 2,6-диметокси-4-пиримидил, 4,6-диметокси-2-триазинил, фенил, 2-йодфенил, 2-трифторметоксифенил, 2-нитрофенил, 4-нитрофенил, 4-аминофенил, 4-гидроксифенил, 4-метилсульфониламинофенил, 4-(3-этоксикарбонилэтокси)фенил, 2-цианофенил, 2-циано-3-фторфенил, 2-циано-4-фторфенил, 2-амино-4-(1-этоксикарбонилэтокси)фенил, 2-циано-4-нитрофенил, 4-амино-2-цианофенил, 4-нитро-2-трифтор-метилфенил, 4-амино-2-трифторметилфенил, 4-ацетиламино-2-трифторметилфенил, 4-(1-этоксикарбонилэтокси)-2-нитрофенил, 5-хлор-4-(1-этоксикарбонилэтокси)-2-нитрофенил, 3-метил-4-нитро-5-изотиазолил или 5-нитро-2-тиазолил.

Приоритет по пунктам:
14.03.1997 по пп. 4-9;
26.08.1997 по пп. 20 и 21;
14.01.1998 по пп. 1-3, 10-19.