Способ получения N-бензоилмочевин Советский патент 1991 года по МПК C07D239/34 A61K31/17 A61K31/505 A61P35/00 C07D213/30 C07D237/14 

Изобретение относится к способу получения новых производных N-бензо- илмочевин, обладающих ценными противоопухолевыми свойствами, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения новых производных N-бензоилмочевин, обладающих более высокой противоопухолевой активностью.(

П р и м е р 1. М-(2-Нитробензоил) (5-хлор-2-пиримидинилокси)-4-метилфенил) мочевина (соединение 1).

1) Смесь 19,8 г 5-амино-2-метилфенола, 37 г карбоната калия, 20 г 2,5-дихлорпиримидина и 200 мл диметилсульфооксида нагревают в атмосфере азота при 100°С в течение 1,5 ч. После завершения реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия, а затем подвергают очистке на колонке с си- ликагелем, в результате получают 30 г 3-(5- хлор-2-пмримидинилокси)-4-метиланилина ст.пл. 86-S1°C.

2) Раствор 20 г полученного 3-(5-хлор-2- пиримидинилокси}-4-метиланилина в 100 мл диоксана добавляют к 19,6 г 2-нитробензо- илизоцианата и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем продукт реакции выливают в воду и промывают горячей водой при 50°С, а затем метиловым спиртом, в результате получают 33,6 г целевого продукта с т.пл. 214 219°С.

П р и м е р 2. М -(2-Нитробензоил)

(6-хло р-3 -п и ридази н ило кси -4-метил фе - нил мочевина (соединение 8). 1 1) Смесь 4,0 г 3,6-дихлорпиридазина, 3,3 г 5-амино-2-метилфенола, 3,73 г карбоната калия и 40 мл диметилсульфооксида нагревают в атмосфере азота при 120°С в течение 1 ч, После завершения реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия и после отгонки растворителя подвергают очистке на хро- матографической колонке с силикагелем, в результате получают 3,4 г 3-(6-хлор-3-пири- дазинилокси}-4-метиланилина с т.пл. 116- 118°С.

2) Раствор 2,0 г 3-(6-хлор-3-пиридазини- локси)-4-метиланилина в 20 мл диоксана добавляют к 1,95 г 2-нитробензоилизоцианата и затем смесь выдерживают при комнатной температуре, в течение 17 ч. После завершения реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 3,43 г целевого продукта с т.пл. 231-236°С.

Пример 3. N -(2-Нитробензоил)- -N - 4-фтор-3-(5-йод-2-пиримидинилокси}- фенил мочевина (соединение 9).

1) Смесь 2,0 г 2-хлор-5-йодпиримидина, . 1,03 г 2-фторфенола, 2,30 г карбоната калия и 20 мл диметилсульфооксида нагревают при 100°С в течение 1 ч. После завершения реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом-. Экстракт сушат .безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняют, в результате получают 2;56 г 2-(2-фторфенокси)-5-йодпиримидина.

2)2,56 г 2-{2-фторфенокси)-5-йодпири- мидина, растворяют в 10 мл концентрированной серной кислоты и затем медленно по каплям добавляют при комнатной температуре смесь 0,68 мл 60%-ной азотной кислоты и 2 мл концентрированной серной кислоты. После завершения реакции

0 продукт выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняют. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикаге5 лем, в результате получают 1,77 г 2-(2-фтор- 5-нитрофенокси)-5-йодпиримидина.

3)1,60 г 2-(2-фтор-5-нитрофенокси)-5- -.йодпиримидина добавляют к 10 мл ледяной

уксусной кислоты и нагревают до 90°С, а

0 затем в реакционную смесь постепенно добавляют 1,24 г восстановленного жедеза. Эту смесь подвергают кипячению в течение 5 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры. В смесь добавляют ацетон и

5 воду, и затем фильтруют. Растворитель из фильтрата отгоняют дистилляцией, а полученный остаток выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия и растврри0 тель отгоняют дистилляцией. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 1,31 г 3-(5-йод-2-пиримидинилокси)-4- фторанилина.

5 4) Раствор 1,31 г 3-(5-йод-2-пиримиди- нилокси)-4-фторанилина в 20 мл диоксана добавляют к 1,15 г 2-нитробензоилизоцианата и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 15ч. После заверше0 ния реакции продукт выливают в теплую воду (50°С), фильтруют, промывают на фильтре теплой водой (50°С). затем суспендируют в этилацетате и после добавления н-гексана подвергают фильтрации, в резуль5 тате получают 1,80 г целевого продукта с

т.пл. 220-221°С,

П р и м е р 4. М-(2-Нитробензоил)-М- - 4-{5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-метилфе- нил мочевина (соединение 23).

0 1) Смесь 2,0 г 4-амино-2-метилфенола. 3,7 г карбоната калия, 2,0 г 2,5-дихлорпири- мидина и 20 мл диметилсульфооксида нагревают в атмосфере азота при 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции про5 дукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия и подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 2,0 г

4-(5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-метилани лина, no22 4 1,5105.

2) К 2,12 г 2-нитробензоилизоцианата добавляют раствор 2,00 г 4-(5-хлор-2-пири- мидинилокси)-3-метиланилина в 30 мл диок- сана. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 14 ч. После завершения реакции продукт выливают в теплую воду (50°С) и фильтруют. Полученные кристаллы промывают теплой водой (50°С), затем суспендируют в этилацетате и после добавления н-гексана подвергают фильтрации, в результате получают 2,82 г целевого продукта с т.пл. 204-206°С.

П р и м е р 5. 1Ч-(2-Нитробензоил)- -N (5-бром-2-пиримидинилокси)-3-меток симетилфенил мочевина (соединение 30),

1)Смесь 2,2 г 2-хлор-6-метоксиметил-4- нитрофенола, 0,30 г 10% палладия на угле, 11,5 г окиси магния, 20 мл этилового спирта и 30 мл воды гидрируют при давлении водорода в 4 атм в течение 10ч при встряхивании. После завершения реакции к продукту добавляют ацетон и смесь фильтруют, фильтрат подвергают упариванию при пониженном давлении. В полученный таким образом остаток добавляют ацетон и смесь фильтруют, в результате получают фильтрат, который снова упаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикаге- лем, в результате получают 1,27 г 4-амино-2-метоксиметилфенола с т.пл. 121-126°С.

2)Смесь 1,60 г 5-бром-2-хлорпиримиди- на, 1,27 г 4-амино-2-метоксиметилфенола, 2,30 г карбоната калия и 30 мл диметилсуль- фооксида нагревают в атмосфере азота при 100°С в течение 1 ч. После завершения реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат безводным сульфатом натрия и подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 1,38 г 4-(5-бром-2-пи- римидинилокси)-3-метоксиметиланилина с т.пл. 89-95°С.

3)Раствор 1,38 г 4-(5-бром-2-пиримиди- нилокси)-3-метоксиметиланилина в 10 мл диоксана по каплям добавляют к раствору 1,04 г 2-нитробензоилизоцианата в 10 мл диоксана и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 17ч. После завершения реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия, а затем этилацетат отгоняют дистилляцией. Остаток подвергают обработке на колонке с силикагелем, полученные кристаллы промывают метанолом, затем растворяют в диметилсульфооксиде и выливают в воду, затем фильтруют, в результате получают 1,66 г целевого продукта с т.пл. 187-189°С.

5Примерб. М-(2-Нитробензоил}-М

4-(5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-дифтор- метилфенил мочевина (соединение 34).

1) 15 г салицилальдегида и 13,9 г 1,2- этандитиола растворяют в 100 мл уксусной

0 кислоты и затем в смесь при охлаждении льдом постепенно по каплям добавляют 12 мл эфирата трифторида бора. После завершения добавления смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч при

5 перемешивании.После завершения реакции уксусную кислоту отгоняют дистилляцией при пониженном давлении. В остаток добавляют этилацетат и воду. Этилацетатный экстракт промывают насыщенным водным

0 раствором кислого карбоната натрия и хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют дистилляцией, в результате получают 22,8 г 2- -(2-оксифенил)-1,3-дитиолана.

52) 8,5 г 2,5-дихлорпиримидина, 12,4 г

2-(2-оксифенил)-1,3-дитиолана и 10 г карбоната калия растворяют в 50 мл диметилфор- мамида и затем смесь нагревают при 100°С при перемешивании. После завершения ре0 акции продукт выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида яатрия, затем сушат безводным сульфатом натрия. Раствори5 тель отгоняют дистилляцией, а остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем, в результате получают 14,6 г (5-хлор-2- пиримидинилокси)-фенил -1,3-дитиолана. 3) 28,7 г хлорида двухвалентной ртути

0 растворяют в смеси 300 мл ацетонитрила и 60 мл воды, а затем добавляют по каплям при перемешивании раствор 14,9 г полученного дитиолана в 160 мл ацетонитрила и 12 мл воды. После завершения добавления

5 смесь перемешивают при комнатной температуре до полного исчезновения исходных продуктов. Затем температуру поднимают до температуры дефлегмации и при кипячении выдерживают в течение 4 ч. После за0 вершения реакции реакционную смесь фильтруют и из фильтрата растворитель от- гоняют дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют добавлением метиленхлорида и воды. Экс5 тракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют дистилляцией при пониженном давлении, а остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикатеем, в результате получают 5,5 г 2-(5-хлор-2- иримидинилокси)бензальдегида.

4)Раствор в метиленхлориде (5 мл) 2,5 г полученного бензальдегида по каплям доавляют при комнатной температуре к расвору 1,9 г диэтиламинотрифторида серы в 15 мл метиленхлорида. После завершения добавляют смесь, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный продукт выливают с ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают на- сыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют дистилляцией, а остаток подвергают очистке на хро- матографической колонке с силикагелем, в результате получают 1,1 г 2-(5-хлор-2-пири- мидинилокси)бензалиденфторида.

5)Смесь 0,85 мл концентрированной азотной кислоты и 0,85 мл концентрированной серной кислоты по каплям добавляют к раствору 2,2 г полученного бензалиденфто- рида в 15 мл концентрированной серной кислоты при охлаждении льдом, при этом температуру поддерживают от 0 до 5°С. После завершения реакции продукт выливают в ледяную воду и экстрагируют метиленхло- ридом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, хлорида натрия, а затем сушат безводным сульфатом натрия. Затем растворитель

1 отгоняют дистилляцией, а остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 1,7 г 2-(5-хлор-2-пиримидинилокси)-5-нитробен- залиденфторида.

6)1,7 г полученного нитробензалидендиф- торида растворяют в 50 мл уксусной кислоты, а затем раствор нагревают до 90°С. Затем при перемешивании постепенно добавляют 2,3 г восстановленного железа. После завершения прибавления реакционную смесь фильтруют, а фильтрат экстрагируют смесью метиленхлорида и воды. Экстракт промывают насыщенным раствором кислого карбоната натрия и хлорида натрия, а затем сушат безводным сульфатом натрия. Далее растворитель отгоняют дистилляцией, а остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 0,96 г 5-амино-2-(5-хлор-2-пиримидинилокси)бензалиденфтор-- ида.

7)Раствор в диоксане (10 мл) 0,96 г полученного аминобензалмденфторида по каплям при комнатной температуре добавляют к раствору 0,74 г 2-нитробензоилизоциана- та в 5 мл диоксана, полученного из 2-нитро- .бензамида. После завершения добавления

и

смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч при перемешивании. После завершения реакции диоксан отгоняют дистилляцией при пониженном давле5 нии, а остаток перекристаллизовывают из метиленхлорида, в результате получают 0,9 г М-(2-нитробензоил)(5-хлор-2-пи- римидинилокси)-3-дифторметилфенил моч- евиныст.пл. 185-186°С.

10 Пример 7. М-(2-Нитробензоил)-М- -{4-(5-бром-2-пиримидинилокси)-3-метилфе- нил мочевина (соединение 24).

1)4-{5-Бром-2-пиримидинилокси)-3-ме- тиланилин получают аналогично примеру 5

15 (2) за тем исключением, что 1,27 г 4-амино- 2-метоксиметилфенола заменяют на 1,02 г 4-амино-2-метилфенола.

2)Раствор 1,7 г полученного анилина в 5 мл этилацетата по каплям добавляют при

20 комнатной температуре к раствору 0.01 моль фосгена в 15 мл этилацетата и смесь выдерживают при комнатной температуре-в течение 3 ч при перемешивании, а затем кипятят в течение 1 ч. После завершения

25 реакции этилацетат отгоняют дистилляцией при пониженном давлении, а остаток сушат в вакууме, в результате получают 1,8 г 4-(5- бром-2-пиримидинилокси)-3-метилфенили- зоцианата.

30 3) К раствору 1,8 г полученного изоциа- ната в 20 мл толуола добавляют при перемешивании 0,98 г 2-нитробензамида и смесь кипятят в течение 4 ч. После завершения реакции к продукту добавляют 10 мл мета35 нола и смесь охлаждают. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, в результате получают 1,20 г целевого продукта.

Примерб. М-{2-Нитробензоил)-М -40 - 4-{5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-этилфен- ил мочевина (соединение 37).

1)Раствор 5,78 г 2-нитробензоилизоци- аната в 10 мл диоксана по каплям добавляют при комнатной температуре к раствору 4,12

45 г 4-амино-2-этилфенола в 100 мл диоксана, а затем смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 12ч при перемешивании. После завершения реакции продукт выливают в воду, а выпавшие в осадок кри50 сталлы собирают фильтрацией и промывают метанолом, в результате получают N-(3- этил-4-оксифенил)-М -{2-нитробензоилмоче- вину).

2)К раствору полученной мочевины в 55 100 мл диметилсульфооксида добавляют 1,4

г гидрата окиси калия, а затем 4,9 г 2,5-дих- лорпиримидина. Смесь выдерживают при 50°С в течение 5 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют 200 мл метанола и выпавшие в осадок кристаллы

собирают фильтрацией. Эти кристаллы промывают водой и метанолом, в результате получают целевой продукт.

П р и м е р 9, М-{2-Нитробензоил)-М - 4-{5-хлор-2-пиридилокси)-3-трифторметил- фенил мочевина (соединение 51).

1)Смесь 10 г 5-хлор-2-пиридона, 14,3 г 2-хлор-5-нитробензотрифторида, 26,6 г карбоната калия и 60 мл диметилсульфооксида выдерживают при 100°С в течение 2 ч. По- еле завершения реакции реакционную смесь выливают в 70 мл диэтилоаого эфира, дважды промывают, каждый раз в такой последовательности: водой, 10%-ным водным раствором гидрата окиси натрия и насы- щенным водным раствором хлорида натрия,

а затем сушат безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют дистилляцией, а остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикате- лем, в результате получают 6,4 г 2-(5-хлор-2- .пиридилокси)-5-нитробензотрифторида,

2)6 г 2-(5-хлор-2-пиридилокси)-5-нитро- бензотрифторида, растворяют в 40 мл ледяной уксусной кислоты и в полученный раствор при энергичном перемешивании добавляют 6,3 г восстановленного железа. Полученную смесь выдерживают в течение

30 мин. После завершения реакции реакционную смесь фильтруют, а из фильтрата рас- творитель отгоняют дистилляцией. Полученный таким образом остаток растворяют в 80 мл метиленхлорида, промывают дважды водным раствором кислого карбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют дистилляцией, в результате получают 4,2 г 4-{5- -хлор-2-пиридилокси)-3-трифторметиланили- на.

3)Раствор 1,6 г 2-нитробензоилизоциа- ната в 5 мл диоксана по каплям добавляют

к раствору 2,0 г 4-(5-хлор-2-пиридилокси)-3- -трифторметиланилина в 8 мл диоксана и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционный продукт выливают в воду, фильтруют и промывают метанолом. Полученные таким образом кристаллы растворяют в этилацетате, а нерастворившуюся часть отделяют фильтрацией. Затем к фильтрату добавляют н-гексан, в результате получают 3,1 г целевого продукта с т.пл. 196-198°С.,

П р и м е р 10. Ы-{2,4-Динитробензоил)-М- - 3-трифторметил-4-(5-трифторметил-2-пи- ридилокси)фенил мочевина (соединение 55).

1) Смесь 6 г 2-трифторметилфенола, 5,9 г2-хлор-5-трифторметилпиридина, 9,6 г карбоната калия и 40 мл диметилсульфооксида

выдерживают при 100°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционный продукт выливают в 70 мл диэтилового эфира, промывают дважды, каждый раз в такой последовательности: водой, 10%-ным водным раствором гидрата окиси натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют дистилляцией, в результате получают 8,2 г 2-(5-трифторметил-2-пириди- локси)-бензотрифторида.

2)8 г 2-{5-трифторметил-2-пиридилок- си)бензотрифторида, растворяют в 45 мл концентрированной серной кислоты и после охлаждения к раствору при 0-5°С по каплям добавляют 3,3 г 60%-ного раствора азотной Кислоты. После завершения процедуры добавления смесь выдерживают при 0-5°С в течение 1 ч при перемешивании. После завершения реакции реакционный продукт выливают в воду и экстрагируют дважды метиленхлоридом. Экстракт промывают дважды насыщенным водным раствором хлорида натрияи сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют дистилляцией, в результате получают 7,2 г 2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-5-нитро бензотрифторида.

3)7 г 2-{5-трифторметил-2-пиридилок- си)-5-нитробензотрифторида растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и при энергичном перемешивании в полученный раствор добавляют 6,7 г восстановленного железа. Смесь выдерживают в течение-30 мин. После завершения реакции нерастворившуюся часть отделяют фильтрацией от реакционного продукта и растворитель отгоняют дистилляцией. Полученный таким образом остаток растворяют в 80 мл метиленхлорида, затем дважды промывают водным раствором кислого карбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют дистилляцией, а остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 2,7 г 4-{5-трифторметил-2-пириди- локси)-3-трифторметиланилина.

4)Раствор 1,4 г 2,4-динитробензоилизо- цианата в 5 мл диоксана по каплям добавляют к раствору 1,5 г 4-(5-трифторметил-2-пириди- локси)-3-трифторметиланилина 8 мл диоксана и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционный продукт выливают в воду и фильтруют. Полученные кристаллы растворяют в этилацетате, а нерастворимую часть отделяют фильтрацией. Затем к фильтрату добавляют н-гексан, в результате чего получают 1,8 г целевого продукта с т.пл. 235-238°С. Полученные соединения приведены в табл. 1 и 2, Аналогично получают соединения, приведенные в табл. 3 и 4.

Аналогично получены также: М-(2-нит- робензоил)-М -{2-метил-3-(5-хлор-2-пирими- 5 динилокси)фенил мочевмяа, т.пл. 214-216°С (соединение 58); N-{2-HMrpo6eH- 3onn)-N - 2-метил-3-(5-бром-2-пиримидини- локси)фенил мочевина, т.пл. 202-206°С (соединение 59).10

Хорошая противоопухолевая активность, которая была получена во время этих экспериментов и которая была представлена процентом увеличения средней продолжительности жизни у испытуемых животных 15 (Т) по сравнению с контрольными животными (С), позволяет предполагать, что аналогичные результаты могут быть получены при лечении лейкемии у человека. В проведенных испытаниях среднее отношение увели- 20 чекия продолжительности жизни Т/С х 100Ј 125% рассматривалось, как необходимое для доказательства противонеопластиче- ской активности тех соединений, которые испытывались.25

Ниже описаны противоопухолевая активность, острая токсичность, дозы и методы применения М-бензоилмочевины. Противоопухолевая активность. П р и м з р 11 (внутрнбрюшинный-внут- 30 рибрюшинный). Мышам вида BDFi клетки лейкемии р-388 прививали внутрибрюшин- ным способом в количестве 1 х 106 клеток/мышь. Испытуемое соединение мышам вводили внутрибрюшинно дважды, а имен- 35 но через один день и через пять дней после прививки. Затем за мышами наблюдали в течение 30 дн и фиксировали время жизни и гибель животных. Увеличение продолжительности жизни УПЖ(%) каждой обрабо- 40 танной группы получали на основании продолжительности жизни (в днях) мышей по сравнению с контрольной группой мышей, которой вводили физиологический раствор м которую принимали за ноль. 45 Полученные результаты приведены в табл, 5. Испытуемые соединения применяли в форме дисперсий, которые получали с помощью добавления небольших количеств поверхностно-активных агентов (например, 50 Твина-80).

П р и м е р 12 (внутрибрюшинный-пероральн й). Мышам вида BDFi прививали

внутрибрюшинным способом клетки лейке, мии р-388 в количестве 1 х 106 клеток/мышь. 55

Испытуемое соединение применяли пероральным способом дважды, а именно через

день и через четыре дня после прививки. За

мышами наблюдали в-течение 30 дн и фик.сировали время жизни и гибели животных,

а показатель УПЖ для каждой группы определяли на основании сравнения с продолжительностью жизни контрольной группы, которой вводили физиологический раствор. Полученные результаты приведены в табл. 6-8.

П р и м е р 13 (внутрибрюшинный-перо- рзльный). Мышам вида BDFi внутрибрюшинным способом прививали клетки лейкемии L-1210 в количестве 1 х 105 клеток/мышь. Испытуемое соединение вводили пероральным способом, а именно через один день и через восемь дней после прививки. За мышами осуществляли наблюдение в течение 30 дн и фиксировали время жизни и гибели животных, а показатель УПЖ для каждой обработанной группы определяли на основании продолжительности жизни по сравнению с контрольной группой, которой вводили физиологический раствор, Полученный результаты приведены ,в табл. 9.

П р и м е р 14 (внутрибрюшинный-перо- ральный). Мышам вида BDFi внутрибрюшинным способом прививали суспензию клеток меланомы В-16 в количестве 0.5 мл/мышь. Испытуемое соединение вводили пероральным способом три раза, а именно через день, через восемь дней и через пятнадцать дней после прививки. За мышами осуществляли наблюдение в течение 60 дн и фиксировали время жизни и гибель животных, а показатель УПЖ для каждой обработанной группы получали на основании продолжительности жизни мышей по сравнению с контрольной группой, которой вводили физиологический раствор и которую принимали за ноль, Полученные результаты приведены в табл. 10. Суспензию клеток меланомы В-16 получали путем выделения в асептических условиях клеток опухоли, которые последовательно подкожным способом трансплантировали мышам вида C57BL/6, пропускали через сито из нержавеющей стали и суспендировали 1 г клеток опухоли в 9 мл изотонического раствора такого, как среда для культивирования или физиологический раствор.

П р и м е р 15 (анутрибрюшинный-перо- ральный). Мышам вида BDFi внутрибрюшинным способом прививали клетки саркомы М-5076 в количестве 1 х 106 клеток/мышь. Испытуемое соединение вводили пероральным способом три раза, а именно через день, через пять дней и через пятнадцать дней после прививки. За мышами осуществляли наблюдение в течение 60 дн и фиксировали время жизни и гибель животных, а показатель УПЖ для каждой обработанной группа получали на основании продолжительности жизни мышей по сравнению с контрольной группой, которой вводили физиологический раствор и которую принимали равной нулю. Полученные результаты приведены в табл. 11.

Соединения 1 проявляют высокую противоопухолевую активность независимо от того, вводятся ли они в пораженные органы или вводятся в другие органы. Можно предположить, что исключительно высокая противоопухолевая активность объясняется тем, что соединения 1 хорошо абсорбируются стенками кишечника, высокими концент- рациями препарата в крови и исключительно хорошими свойствами переноса лекарственного препарата к необходимому органу.

Острая токсичность.

Мышам вида ddy внутрибрюшинным способом вводили препарат, содержащий одно из соединений 1, 5, 20, 23, 26-29, 36 и 37, который имел форму, полученную в соответствии с примером 16, затем определяли величину ЛДво, которая составляла в каждом случае не менее 25 мг/кг. Величина ЛДзо для соединения 51, как было установлено, составляла не менее 50 мг/кг, а аналогичный показатель для каждого из соединений 3,8,30,31,39, 52-54 составляет не менее 100 мг/кг; тот же показатель для каждого из соединений 2, 9, 25, 32, 33, 35, 45 и 55 составляет не менее 400 мг/кг.

П р и м е р 16. Получение формы. Соединение 1 или 23 предварительно подвергали измельчению с использованием центробежной мельницы тонкого помола. Одновременно 60 мае.ч. полиоксиэтилена, касторового масла, 0,2 мас.ч. силикона и 0,3 мае.ч. полиоксиэтилен-полиоксипропиле- нового блок-сополимера добавляли в 79,5 мас.ч. физиологического раствора с целью получения водного раствора, в который затем добавляли 10 мае.ч. тонко измельченного соединения 1 или 23. Полученную смесь подвергали тонкому диспергированию во влажной системе в мельнице с использованием стеклянных шариков (80% частиц должно иметь размер частиц не более 2 мм). Затем в смесь добавляли 5 мас.ч. ксантано- вой смолы (2%-ный раствор) с целью получения водной суспензии.

Формула изобретения

Способ получения N-бензоилмочевин общей формулы

Wn

CONHCONH-Q (0

где X - водород, галоген или нитрогруппа;

п 1 или 2, или 3; Q - группа формул

1,

или

10

.Q ,

где h - Ci- -Сб-алкил, возможно замещенный Ci-Сз-элкоксилом, Ci-Сз-алктио-, циа- но-, тиоцианогруппой или галогеном,

возможно замещенный галогеном Ci-Ce-ал- коксил или Ci-Ce-алкоксикарбонил;

2 - водород, галоген, нитрогруппа, Ci- Се-алкил, возможно замещенный галогеном, Ci-Сз-алкоксилом, Ci-Сз-алктио- или

цианогруппой, Ci-Сб-алкоксил или алкоксикарбонил;

Z - водород, галоген, трифторметил или нитрогруппа;

А и В - группа -СН или атом азота при

условии, что один из А и В является группой СН-, а другой является атомом азота, при условии (I), что когда Q является группой

-fr

где А - группа -СН,

(Х)„

А.

-CONHCONH-Q

является группой

где X - водород, ah- Ci- Сб-алкил, Z не является водородом, галогеном или триф- торметильной группой, или Q - группа фор- мулы

;;i.

где А - атом азота, 11 - трифторметил. а 12 отличен от водорода,

отличающийся тем, что соединение формулы

(Х)п

(II)

CORi

Vn

огде RI - изоциано- или аминогруппа, а X и п имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с соединением формулы III

или формулы - R

.

или

где Рз - амино- или изоцианогруппа и отлична от Ri, a Yi и Ya имеют указанные значения.

Приоритет по признакам:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению N-бензоилмочевины фор-лы (X)N CH=CH-CH=CH-CH=C(CONHCONH - Q) (I) где X-H, галоген или нитрогруппа, N=1 или 2, или 3, Q - группа формул II @ или @ где Y₁ - C₁ - C₆-алкил, возможно замещенный C₁ - C₃-алкоксилом, C₁ - C₃-алктио-, циано-, тиоцианогруппой или галогеном, возможно замещенные галогеном C₁ - C₆-алкоксил или C₁ - C₆-алкоксикарбонил, Y₂ - H, галоген, нитрогруппа, C₁ - C₆-алкил, возможно замещенный галогеном C₁ - C₃-алкоксилом, C₁ - C₃-алктио- или цианогруппой, C₁ - C₆-алкоксил или C₁ - C₆-алкоксикарбонил, Z -H, галоген, трифторметил или нитрогруппа, A и B - группа -CH= или атом N и, если один из A и B является группой- -CH-, а другой является атомом N, при условии (I), что когда Q является группой ф-лы (II) где A-группа -CH=, указанная группа XN CH=CH-CH=CH-CH=C(CONHCONH -) является группой NO₂-C=CH-CX=CH-CH=C/CONHCONH-/, где X-H, а Y₁ - C₁ - C₆-алкил, Z - не является H, галогеном или трифторметильной группой, или Q - группа формулы I, где A - N, а Y - трифторметил, а Y₂ - отличен от H, которые обладают противоопухолевыми свойствами и могут найти применение в медицине. Цель - выявление новых более активных соединений. Получение ведут реакцией CH=CH-CH=CH-CH=C /COR₁/, где R₁ - изоциано- или аминогруппа, а X и N имеют указанные значения с соединениями формулы CH=N-CR₂=A-CH=CZ или B = A-CR₂=A-CH=CZ, где A, B и Z - указано, а R₂ - группа J₁C =CH-CR₃= CH-CH=CO- или -(O) C=CH-CR₃=CH-CH=CH, где R₃- амино- или изоцианогруппа и отлична от R₁, а Y₁ и Y₂ - имеют указанные значения. 11 табл.

где А, В и Z имеют указанные значения, a Ra - группа

0

НИ,

NCO

NH,

NH,

СООСН з

CHjOCH,

CH2SCH,

CHjCN

CH2SCN

CIlFj

OCH3

csns

OCHF,

OCF

CH,

снгосн3

CH3

M

CH,

CF3

C«J

CFj CH3

CF3

ll

-

Cl CH3

H

Cl

ClijOCH

COOCH,

Таблица 1

IOJ-108 139-140 82-87 89-95

Cl

91-96 60-64

182-185

Вязкое масло

Cl

NO,

Пг

Br

CF,

1

СI

76-79 70-74

Лиг

N11

NCO

Nil,

CHj

H Cjll,

CH3

F

Cl

HOj

OCHj

CP,

снгосн3

СИ,

СИ

N

N

.

.

COOC1I

-CONHCONH-Q,

Таблиц

С1 Вг

С1

н

I

Пг Вг

Иг

ог

c l II

Вг С1 Пг

86-91

Пд Л - I.6A62

1,6164

П«Л„ 1,5998

116-118

Маслянистый материал

Т а б л и ц а 3

yiDt - увелнченж продолжительности жизни, которое ПЫММСЛШ1И по следующей формуле: УМЖ - (1ST - 100, ГДР (1ST - что отппжнне продолжительности дчтнм испптуемых и контрольных жилптнпх.

Т 1 С л и ц я 6

100

50

Л 1)0

200

100

100

50

12,5

200

90

67

114

76

1 1 1

101

55

111

8/.

П р п м е ч 1 it ir p С ртвннтельнор соединение 1- U- (2-ни rpnOf tnoim)-t - З-хлор-А- (5-цод- -ниримндпт1ИЛ iKciOiht щ и г мччепин i; ср шилтель- пор соедннрнцр n-(-xjiopnemonji)-N - 3-xj(op- -4- (5-хлор-2-ппримид1Ш11локси)йенпп МОЧРЯННТ ; грлпннтелт not спединрмне 3 N-(2-ннтробснэоил)- N - З-хлор- i- (-три }п г рмотил-2-||нрндилоксн)фешш мочопния

.

инение I Доза (акт.ингредиент УПЖ, 5

внительное динение 1

мг/кг/деиь)

100

200

25

12,5

50

25

50

400

200

25

12,5

800

112

60

76

56

137

77

47

137

51

90

51

30

Таблица 10

Соединение

:Лоэа (акт. иг/кг/день

ингредиент /день)

Соединение | Лоза (акт.ингредиент УПЖ, I

мг/кг/день)

50 25 12.5

38

107

82