СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С С ГЕМОСИДЕРОЗОМ ПЕЧЕНИ Российский патент 2002 года по МПК A61M1/38 A61P1/16 

Изобретение относится к области медицины, в частности для лечения больных хроническим гепатитом С с гемосидерозом печени.

Известен способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом С с гемосидерозом печени рибавирином. Препарат назначают внутрь в течение 6 месяцев с постоянным увеличением дозы от 600 до 1200 мг/сутки. Рибавирин - противовирусный препарат группы аномальных нуклеозидов вирусостатического действия, эффективный при инфекциях, вызванных РНК-содержащими вирусами. На фоне приема рибавирина возможны побочные эффекты - абдоминальный дискомфорт, гемолитическая анемия. Однако у половины больных после отмены препарата восстанавливается исходный уровень АлАТ. Рибавирин не оказывает влияния на уровень HCV-PHK в крови (Di Bisceglic A.M., Hepatitis C and hepatocellular carcinoma // Semin. liver Dis., 1995., V.330, p. 137-138; Hoofnagle J.H., Di Bisceglic A.M. The treatment of chronic viral hepatitis // N. Engl. J. Med, 1997, V.336, 5, p.347-356).

Известен способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом С с гемосидерозом печени урсодезоксихолевой кислотой. Установлено, что урсодезоксихолевая кислота у больных хроническим вирусным гепатитом С обеспечивает улучшение самочувствия пациентов, уменьшает желтуху, способствует положительной динамике биохимических показателей, в частности снижению активности АлАТ. Вместе с тем препарат не оказывает влияния на содержание HCV-PHK в крови, на морфологическую картину ткани печени (Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты., СПб. ТЕЗА., 1997, 306 с.).

Известен способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом С с гемосидерозом печени индуктором интерферона - циклофероном. Препарат вызывает образование α-, β-, γ-интерферонов в организме лейкоцитами, макрофагами, фибробластами, эпителиальными клетками, оказывает иммуномодулирующее действие. В лечении больных хроническим вирусным гепатитом С циклоферон применяется в дозе по 2 мг на 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 12 день курса терапии. Вместе с тем препарат не оказывает влияния на холестатический и мезенхимально-воспалительный синдромы. После лечения циклофероном у 40% больных вновь появляются признаки активности патологического процесса (Окороков А.Н. Лечение болезеней внутренних органов, том 1, 1997, Мн. Вим. шк., 533 с.; Романцов М.Г., Ершов Ф.И., Коваленко А.Л., Голубев С.Ю. "Иммунодефицитные состояния: коррекция циклофероном". ПТФФ "Полисан" С.Петербург, 1998, 113 с.).

Известен способ лечения больных хроническим вирусныым гепатитом С с гемосидерозом печени ронколейкином (рекомбинантный человеческий интерлейкин-2). Препарат выполняет ключевую роль в процессе инициации и развития иммунного ответа, стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, активируя их, в результате чего они становятся цитотоксическими киллерными клетками. Ронколейкин нормализует биохимические показатели активности, показатели периферической крови. Вместе с тем, по данным ПЦР элиминация вируса С наблюдается только у 40% исследуемых (Журкин А.Т., Фирсов С.Л., Хомченко И.В. Лечение ронколейкином больных хроническим гепатитом С. В сб. "Ронколейкин - новые аспекты клинического применения". С.-Петербург, 1999, с. 9-15).

В качестве прототипа по наиболее близкой технической сущности нами выбран способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом С с гемосидерозом печени альфа-интерфероном. Обычно альфа-интерферон вводится по 3 млн. ME 3 раза в неделю подкожно или внутримышечно в течение 6-12 месяцев. При использовании препарата наблюдаются снижение HCV, нормализация биохимических признаков активности. Частота положительного ответа на лечение составляет 40-50%. Однако у 50% пациентов, положительно отреагировавших на курс терапии интерфероном, после прекращения лечения развивается рецидив и общий уровень устойчивого ответа составляет лишь 25%. Недостаточная эффективность альфа-интерферона во многом препятствует его широкому использованию в лечении хронического вирусного гепатита С (Arber N., Moshkowitz M, Konikoff F., et al. High level serum iron suppose weak respose to interferon treatment in patients with chronic HCV-infection. // Dig. Dis. Sci., 1995, V.40, 12, p. 2431-2433; Girelli C.M., Mirata С., Lesinigo С, Casiraghi A. Iron overload and response to alpha-interferon in chronic hepatitis C.// Amer. J. Gastroeter., 1995, V.90, 1, p. 170-171).

Задачей изобретения является разработка способа лечения, повышающего эффективность терапии альфа-интерферона путем предварительного выведения из печени высокого содержания железа.

Поставленная задача достигается тем, что предварительно перед введением альфа-интерферона проводят 3-5 сеансов цитафереза путем забора 1000-1200 мл крови с дальнейшим ее центрифугированием со скоростью 2000 об./мин в течение 1 часа с последующим выделением форменных элементов крови и внутривенным введением больному отсепарированной аутоплазмы с интервалом в 3-4 дня. Представленный способ лечения был применен у 11 больных хроническим вирусным гепатитом С с гемосидерозом печени. В качестве примера приводятся выписки из историй болезни.

Пример 1.

История болезни 1248. Больной X., 23 года. Диагноз: Хронический вирусный гепатит С с умеренной активностью, гемосидероз III. Болен в течение 3-х лет. Не лечился. Состояние удовлетворительное, кожные покровы иктеричны, печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см, селезенка не пальпируется. В анализах: общий белок 69,0 г/л, альбумины 42%, гамма-глобулины 30%, сулемовая проба 1,7 ед. , АлАТ 1,6 ммоль/л, билирубин 39,0 мкмоль/л, Fe 45,0 мкмоль/л, СОЭ 30 мм/ч, эритроциты 4,4•10 /л, гемоглобин 130 г/л, ЦИК 290 опт. ед. HCV Ab(+). При морфологическом исследовании печени - дольковое строение органа сохранено, зернистая, баллонная, крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, умеренный полиморфизм ядер, единичные тельца Каунсильмена, немногочисленные фокальные, ступенчатые, единичные мостовидные некрозы. Портальные тракты умеренно расширены, фиброзированы с формированием септ, преимущественно лимфоидной инфильтрацией, пролиферация желчных дуктул. Пылевидные гранулы пигмента в гепатоцитах. Гемосидероз III ст.

Лечение: рибоксин, фестал, вит. гр. B1, B6, С, 3 сеанса цитофереза с интервалом 3 дня, с забором по 1000 мл крови, дальнейшим ее центрифугированием со скростью 2000 об./мин в течение 1 ч, выделением 500 форменных элементов и внутривенным введением 500 аутоплазмы. В дальнешем больному в течение 6 месяцев проводилась терапия альфа-интерфероном по 3 мл ME подкожно три раза в неделю на протяжении 6 месяцев. После проведенной терапии состояние больного улучшилось - уменьшилась слабость, желтушность кожных покровов. В анализах: общий белок 66 г/л, альбумины 43%, гамма-глобулины 22%, АлАТ 1,0 ммоль/л, билирубин 18 мкмоль/л, сулемовая проба 2 ед., Fe 15,0 мкмоль/л, СОЭ 21 мм/ч, эритроциты 3,2х10 /л, гемоглобин 112 г/л, ЦИК 110 опт. ед. HCV Аb(-).

Через 6 месяцев после окончания лечения состояние больного удовлетворительное, жалоб нет. В анализах: общий белок 72 г/л, альбумины 42%, гамма-глобулины 23%, АлАТ 0,85 ммоль/л, билирубин 18,0 мкмоль/л, сулемовая проба 2,2 ед. , Fe 20 мкмоль/л, СОЭ 18 мм/ч, эритроциты 4,4•10 /л, гемоглобин 130 г/л, ЦИК 110 опт. ед. HCV Ab(-). При морфологическом исследовании ткани печени архитектура органа сохранена, уменьшение проявлений зернистой, баллонной, жировой дистрофии гепатоцитов. Уменьшение числа некрозов, выраженности воспалительной инфильтрации в портальных трактах и паренхиме, отсутствие телец Каунсильмена, пролиферации желчных дуктул. Портальные тракты уменьшены в размерах. В гепатоцитах отсутствуют гранулы гемосидерина.

Пример 2.

История болезни 8911, больной М., 40 лет. Диагноз: Хронический вирусный гепатит С с выраженной активностью на стадии сформировавшегося цирроза печени, гемосидероз печени III. При поступлении жаловался на слабость, снижение работоспособности, вздутие живота, боли в правом подреберье, ноясничной области. Болен около 19 лет, когда впервые было выявлено увеличение печени. Не обследовался. Около 3-х лет назад выявлено наличие HCV Аb, лечился в стационаре без эффекта. При поступлении в стационар состояние удовлетворительное, кожные покровы желтушные, живот вздут, печень плотная безболезненная, выступает из-под края реберной дуги на 2 см, селезенка не пальпируется. В анализах: общий белок 65 г/л, альбумины 40%, гамма-глобулины 28,5%, сулемовая проба 1,6 ед., АлАТ 1,9 ммоль/л, билирубин 36,4 мкмоль/л, Fe 48 мкмоль/л, СОЭ 40 мм/ч, эритроциты 3,9•10 /л, гемоглобин 120 г/л, ЦИК 380 опт. ед. HCV Ab(+). Биопсия печени: дольковая структура органа нарушена за счет формирования ложных долек, зернистая, гидропическая, крупно- и мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. Выраженный полиморфизм ядер, нарушение целостности пограничой пластины, фокальные, ступенчатые, мостовидные некрозы гепатоцитов. Портальные тракты расширены, фиброзированы с формирование септ, с выраженной лимфоидной инфильтрацией, пролиферация желчных протоков. На периферии и центролобулярно в дольках, более чем в 40% определяются глыбки и гранулы железосодержащего пигмента. Гемосидероз III.

Лечение: эссенциале, рибоксин, вит. B1, B6, С, фестал, 4 сеанса цитафереза с интервалом 4 дня, с забором 800 мл крови, дальнейшим ее центирфугированием со скоростью 2000 об./мин в течение 1 часа, выыделением 350 форменных элементов и внутривенным введением больному 450 аутоплазмы. После окончания цитафереза проводилась терапия альфа-интерфероном по 3 мл ME подкожно три раза в неделю в течение 6 месяцев. После указанной терапии состояние больного улучшилось - уменьшились слабость, болевой синдром, исчезли желтушность кожных покровов, вздутие живота. В анализах: общий белок 70 г/л, альбумины 42%, гамма-глобулины 23%, АлАТ 1,0 ммоль/л, билирубин 19 мкмоль/л, сулемова проба 1,9 ед., Fe сыворотки 20 мкмоль/л, СОЭ 22 мм/ч, эритроциты 3,1х10 /л, гемоглобин 110 г/л, ЦИК 108 опт.ед. НСV АВ(-).

Через 6 месяцев после окончания лечения: жалоб нет, состояние больного удовлетворительное. В анализах: общий белок 70 г/л, альбумины 41%, гамма-глобулины 23%, АлАТ 0,96 мкмоль/л, билирубин 17,0 мкмоль/л, сулемовая проба 2,0 ед. , Fe сыворотки 22 мкмоль/л, СОЭ 20 мм/ч, эритроциты 4,4•10 /л, гемоглобин 120 г/л, ЦИК 108 опт. ед. HCV Аb (-). Морфологическое исследование печени: дольковая структура органа нарушена за счет формирования ложных долек. Значительно уменьшились зернистая, гидропическая, жировая дистрофии гепатоцитов, полиморфизм ядер. Определяются единичные фокальные некрозы гепатоцитов. Портальные тракты уменьшились в размерах, фиброзированы с формированием септ. Интенсивность инфильтрации портальных трактов значительно уменьшилась. Отсутствуют проявления пролиферации желчных протоков в портальных трактах. Железосодержащий пигмент в виде мелких пылевидных зерен определяется лишь в 5% гепатоцитов.

Контрольный пример.

История болезни 1201, больной П., 33 года. Диагноз: Хронический вирусный гепатит С с умеренной активностью, гемосидероз III ст. При поступлении жаловался на слабость, ноющие боли в правом подреберье. Болен около 7 лет, когда случайно был выявлен HCV. Не лечился. Объективно: состояние больного удовлетворительное, желтушность кожных покровов, живот несколько вздут, печень плотная, выступает из-под края реберной дуги на 4 см, селезенка не пальпируется. В анализах: общий белок 72 г/л, альбумины 40%, гамма-глобулины 28,5%, АлАТ 1,68 ммоль/л, билирубин 42, мкмоль/л, сулемовая проба 1,7 ед., Fe сыворотки 47 мкмоль/л, СОЭ 34 мм/ч, эритроциты 4,4•10 /л, гемоглобин 130 г/л, ЦИК 280 опт. ед. HCV АВ(+). При гистологическом исследовании печени - дольковая структура органа сохранена, зернистая, мелко- и среднекапельная жировая дистрофия гепатоцитов, умеренный полиморфизм ядер, распространенные фокальные и ступенчатые некрозы, единичные мостовидные некрозы. Портальные тракты расширены, умеренно фиброзированы с единичными септами, густой лимфоидной инфильтрацией, пролиферацией желчных протоков, гемосидероз III степени с пылевидными гранулами пигмента, реакция на орсеин положительная в единичных клетках.

Лечение: эссенциале, фестал, рибоксин, вит. B1, B6, С, альфа-интерферон по 3 мл ME три раза в неделю на протяжении 6 месяцев. После указанной терапии уменьшились слабость, боли в правом подреберье. Объективно: состояние удовлетворительное, иктеричность кожных покровов, печень выступает из-под края реберной дуги на 1-2 см, селезенка не пальпируется. В анализах: общий белок 70 г/л, альбумины 41%, гамма-глобулины 25%, АлАТ 1,2 ммоль/л, билирубин 26 мкмоль/л, сулемовая проба 1,8 ед., Fe сыворотки 48 мкмоль/л, СОЭ 22 мм/ч, эритроциты 4,5•10 /л, гемоглобин 129 г/л, ЦИК 188 опт. ед. HCV АЬ(+).

Через 6 месяцев после окончания лечения больной жалуется на слабость, боли в правом подреберье. Состояние удовлетворительное, желтушность кожных покровов, пальпируется увеличенная плотная печень на 3 см ниже реберной дуги. Селезенка не пальпируется. В анализах: общий белок 69,9 г/л, альбумин 38%, гамма-глобулины 29%, АлАТ 1,4 ммоль/л, билирубин 36 мкмоль/л, сулемовая проба 1,6 ед., Fe сыворотки 46 мкмоль/л, СОЭ 35 мм/ч, эритроциты 4,3•10 /л, гемоглобин 124 г/л, ЦИК 212 опт. ед. HCV Ab(+). Повторная биопсия печени: дольковая структура сохранена, зернистая, гидропическая и жировая дистрофия гепатоцитов, полиморфизм ядер. Распространенные фокальные, ступенчатые и мостовидные некрозы гепатоцитов, портальные тракты расширены, увеличилось их фиброзирование и количество септ с выраженной лимфоидной инфильтрацией, пролиферацией желчных протоков, гемосидероз III степени, реакция на орсенин положительная.

Приведенные выписки из историй болезни показывают, что с помощью предложенного способа можно с большей эффективностью по сравнению с прототипом лечить больных хроническим вирусным гепатитом С с гемосидерозом печени путем предварительного удаления избыточного железа из ткани печени при помощи цитафереза.

При заявленном способе, представленном в табл. 1, после лечения, а также через 6 месяцев после окончания лечения установлено отсутсвие гемосидероза в печени, нормальное содержание железа, отсутствие носительства HCV Аb в крови, тогда как в способе по прототипу после курса терапии 1 гемосидероз печени, высокий уровень железа и HCV AB в крови сохранялись. Данные по способу прототипа представлены в табл. 2.

Изобретение относится к медицине, к инфекционным болезням, к способам лечения больных вирусным гепатитом С с гемосидерозом печени. Перед введением α₂-интерферона проводят 3-5 сеансов цитафереза путем забора 800-1000 мл крови с дальнейшим ее центрифугированием со скоростью 2000 об./мин в течение 1 ч с последующим выделением 350-500 мл форменных элементов крови и внутривенном введении больному 450-500 мл отсепарованной аутоплазмы с интервалом в 3-4 дня. Данный способ повышает эффективность терапии за счет одновременного выведения из печени избыточного железа и вируса гепатита С. 2 табл.

Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом С с гемосидерозом печени путем введения α₂-интерферона, отличающийся тем, что больному предварительно проводят 3-5 сеансов цитафереза путем забора 800-1000 мл крови с дальнейшим ее центрифугированием со скоростью 2000 об. /мин в течение 1 ч с последующим выделением 350-500 мл форменных элементов крови и внутривенном введении больному 450-500 мл отсепарированной аутоплазмы с интервалом в 3-4 дня.