Остеопороз включает в себя группу болезней, которые являются результатом различных этиологий, но они характеризуются потерями костной массы на единицу объема. В результате этих потерь костной массы возможно повреждение костного остова, обеспечивающего соответствующую структурную опору для массы тела, что может привести к перелому кости. Один из наиболее распространенных видов остеопороза возникает у женщин сразу после наступления климактерического периода. В течение 3-6 лет после менопаузы у большинства женщин отмечаются потери костной массы в области трабекулярной кости, составляющие 20-60%. Такая быстрая потеря костной массы связана с образованием и резорбцией кости. Однако преобладает цикл резорбции.
Таким образом остеопороз является наиболее распространенной и опасной болезнью у женщин после наступления менопаузы. Только в одних США от этой болезни страдают 25 миллионов женщин. Результаты этой болезни являются персонально и экономически вредными. Большие экономические потери являются следствием хронического характера такого заболевания и необходимостью продолжительного лечения (госпитализация и домашний уход) от последствий болезни. Потери костной массы являются большими особенно у пожилых пациентов. Кроме того, хотя остеопороз обычно не считают опасным для жизни заболеванием, однако 20-30% смертности связано с переломом бедра у пожилых женщин. Большой процент смертности может быть связан непосредственно с остеопорозом после климактерического периода.
Костной тканью, наиболее чувствительной к эффектам остеопороза после прекращения менструаций, является трабекулярная кость. Эту ткань часто называют пористой или сетчатой, причем она особенно сконцентрирована вблизи концов кости, суставов и в позвонках позвоночника. Ткань трабекулярной кости отличается небольшими остеоидными структурами, которые взаимно связаны друг с другом и с более твердой и плотной кортикальной тканью, которая образует наружную поверхность и центральное тело кости. Эта перемежающаяся сетчатая структура трабекулы обеспечивает поперечную опору для наружной кортикальной структуры, причем она является критической в отношении биомеханической прочности всей структуры. Именно главным образом чистая резорбция и потери в трабекуле приводят к повреждению и перелому кости при остеопорозе после менопаузы. Из-за потерь костной массы в трабекуле у женщин после менопаузы большая часть обычных переломов связана с костями, сильно зависящими от костной трабекулы, например, позвонков, шейки костей, несущих массу тела (бедро) и предплечья. Действительно, перелом бедра, классический перелом лучевой кости и перелом позвоночника - все они являются отличительными признаками остеопороза, возникающего после прекращения менструаций.
Очень важным решением в изучении и лечении остеопороза у женщин после менопаузы является определение порога перелома. Порог перелома - это точка, при которой плотность кости (и следовательно прочность кости) уменьшается до величины, при которой существует большая вероятность перелома кости. Эта точка не является конкретной для всех женщин, а представляет относительное количество для индивидуума, причем она зависит от множества факторов, например, веса, образа жизни или других рисков, которые могут внести свой вклад в возможность перелома кости.
В общем, большинство женщин до менопаузы имеют плотность кости выше порога перелома и поэтому маловероятно, что у них будет иметь место перелом кости. Плотность кости у женщин до менопаузы и скорость возникновения остеопороза после менопаузы будут определять тот момент, когда она пересечет этот порог и возникнет риск перелома кости. Для женщин, у которых возник перелом кости из-за остеопороза, идеальной терапией будет увеличение плотности кости (прочности кости) до значения выше порога перелома. Либо для женщин, плотность кости у которых все еще остается выше порога, целесообразно поддерживать ее выше этого порога.
В настоящее время единственным эффективным методом лечения остеопороза, после менопаузы, является терапия с восполнением гормона, в частности, эстрогена, поскольку у женщин, после климактерического периода, содержится недостаточное количество эстрогена. Механизм действия эстрогена в лечении остеопороза еще не совсем хорошо изучен, однако считают, что он препятствует резорбции кости. Чистым эффектом терапии с восполнением эстрогена (ERT) является поддержание плотности кости у женщины на уровне, при котором начинают терапию, т.е. эстроген поддерживает плотность кости. Если плотность кости у женщины находится выше порога перелома, когда начинается или поддерживается терапия восполнения эстрогена (ERT), то она и будет оставаться на уровне выше этого порога и, следовательно, риск перелома кости будет незначительный. Этот факт говорит в пользу применения терапии с восполнением эстрогена для женщин сразу или вскоре после прекращения у них менструаций.
Однако для женщин, плотность кости у которых уменьшилась ниже порога перелома, терапия с возмещением эстрогена будет только поддерживать плотность кости, на уровне, при котором будет начата терапия. Таким образом эти женщины будут оставаться ниже порога и, следовательно, будет существовать дополнительный риск возникновения перелома. Для этих женщин рекомендуют терапию с восполнением эстрогена, поскольку она будет препятствовать ухудшению их состояния. Однако ясно, что желательно иметь такой способ лечения, который будет способствовать увеличению плотности кости выше порога перелома до более нормальных уровней и поддерживать ее. В настоящее время нет эффективных методов лечения, которые демонстрируют способность к увеличению плотности кости до такого уровня.
Как указано, терапия восполнения эстрогена является теперь единственным эффективным методом лечения остеопороза у женщин после менопаузы. Тем женщинам, у которых удалена матка, можно вводить сам эстроген (обычно его назначают в виде сложного соединения эстрона). Однако у большинства женщин, у которых матку не удалили, непротиводействующий эстроген увеличивает риск возникновения рака матки. Поэтому для уменьшения этого риска также часто назначают прогестин в комбинированной или циклической терапии.
"Антиэстроген" представляет собой термин, который широко применяют для нескольких различных типов соединений, препятствующих или изменяющих действие эстрогена (Гудман и Гилман, Фармакологическая основа терапии, 6-е издание, стр. 1431). Также определенные синтетические соединения, например, тамоксифен, кломифен, ралоксифен и нафоксидин называют антиэстрогенами, причем установлено экспериментальным и клиническим путями, что они блокируют некоторые эффекты эстрогена. Синтетические "антиэстрогены" были предназначены в основном для лечения зависимого от эстрогена рака груди. Эти соединения представляют собой классические смешанные агонисты/антагонисты, которые демонстрируют некоторую активность эстрогена. Например, тамоксифен, который является наиболее широко применяемым антиэстрогеном, продемонстрировал, что он оказывает действие эстрогена у человека.
Недавно было обнаружено в экспериментах на животных, что группа "антиэстроген", представленная ралоксифеном (раньше назывался кеоксифен), ингибирует потерю костной массы, и это указывает на то, что эти соединения могут быть полезными в лечении остеопороза после менопаузы. (Заявка США 07/920933 на "Способы предупреждения потерь кости", поданная 28 июля 1992).
Авторы настоящей заявки обнаружили, что применение соединения формулы I типа ралоксифена вместе с определенными прогестинами может восстановить плотность кости почти до нормальных уровней, то есть достигается эффект, который не обеспечивается ни одним веществом в отдельности.
В соответствии с этим изобретением предложен новый способ лечения остеопороза, заключающийся в назначении:
1) соединения формулы I
где R и R1 представляют независимо водород, гидроксил, С1-C6-алкокси, С1-С6-ацилокси, С1-С6-алкокси -С2-С6-алилокси, R2-замещенный арилокси, R2-замещенный ароилокси, R3-замещенный карбонилокси или галоид,
R2 - С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, водород или галоид,
R3 - С1-С6-алкокси или арилокси,
n=2, 3 или 4, и
р=4, 5 или 6,
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; вместе с
2) прогестином, выбранным из медроксипрогестерона, норетиндрона или норетинодрела, или его фармацевтически приемлемой соли; причем в таком количестве, что эта комбинация сохраняет или увеличивает плотность кости.
Изобретение также относится к лекарственным препаратам для ингибирования потери костной массы, содержащим (1) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, либо сольват; и (2) прогестин, выбранный из медроксипрогестерона, норетиндрона или норетинодрела либо его фармацевтически приемлемую соль; причем в таком количестве, что эта комбинация препятствует рарефикации кости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.
Это изобретение основано на открытии, что комбинированная терапия, заключающаяся в назначении одного компонента из группы 2-фенил-3-ароилбензотиофенов (бензотиофенов) формулы I вместе с другим компонентом, которым является прогестин, выбранный из медроксипрогестерона, норетиндрона или норетинодрела, является особенно полезной для лечения остеопороза. Бензотиофены формулы I, принимаемые отдельно, ингибируют потерю костной массы, отмечаемой у тех пациентов, которые страдают остеопорозом, но они не могут увеличить плотность кости для ее возврата к нормальным уровням до начала прогрессирования болезни. Однако, когда комбинацию применяют в соединении с выбранным прогестином, она не только поддерживает плотность кости, но также увеличивает ее до более нормальных уровней ("нормализация"). Как было описано, остеопороз, после менопаузы, возникает из-за недостатка эндогенного эстрогена, например, у женщин после прекращения менструаций вследствие естественных, хирургических или других процессов. Уменьшение плотности и массы кости, которое более редко отмечается у мужчин, также связано с отсутствием гормональной регуляции, поэтому это также является целью терапии в соответствии с методами согласно настоящему изобретению.
Обычные химические термины, применяемые в описании соединения формулы I, имеют их обычное значение. Например, термин "С1-С3-алкил" включает в себя метил, этил, пропил и изопропил.
Термин "C1-C6-алкокси" включает в себя метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси и гексилокси и также структуры с разветвленной цепью как, например, изопропокси и изобутокси.
Термин "С1-С6-ацилокси" включает в себя ацетокси, этаноилокси, пропаноилокси, пентаноилокси, гексаноилокси и т.п., а также структуры с разветвленной цепью как, например, 2,2-диметилпропаноилокси и 3,3-диметилбутаноилокси.
Термин "С1-С6-алкокси-С2-С6-ацилокси" означает, например, метоксиэтаноилокси, метоксипропаноилокси, метоксибутаноилокси, метоксипентаноилокси, метоксигексаноилокси, этоксиэтаноилокси, этоксипропаноилокси, этоксибутаноилокси, этоксипентаноилокси, этоксигексаноилокси, пропоксиэтаноилокси, пропоксипропаноилокси, пропоксибутаноилокси и т.п.
Ссылки здесь на алкил- и алкокси-структуры также включают в себя циклоалкиловые и циклоалкокси-группы, где количество атомов углерода в структуре равно по крайней мере 3.
Термины "R2 -замещенный арилокси" и "R2-замещенный-ароилокси" включают в себя также группы как, например, фенилокси, тиенилокси, фурилокси, нафтилокси, бензоилокси, тиеноилокси, фуроилокси, нафтоилокси и т.п., где R2-замещающей группой может быть водород, гидроксил, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси или галоид.
Термин "R3-замещенный карбонилокси", где R3-замещающей группой может быть C1-C6-алкокси или арилокси, включает в себя карбонатные структуры, например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси, пентилоксикарбонилокси, гексилоксикарбонилокси, фенилоксикарбонилокси, тиенилоксикарбонилокси, фурилоксикарбонилокси и нафтилоксикарбонилокси.
Ралоксифен представляет собой следующее соединение:
Предпочтительные способы и препараты включают в себя применение соединения формулы I, в которой R и R1-гидроксил, С1-С6-алилокси, С1-С6-алкокси-С2-С6-ацилокси, R2-замещенный ароилокси или R3-замещенный карбонилокси, причем последние группы представляют конфигурации сложного эфира и карбоната; а выбранный прогестин-норетиндрон или норетинодрел. Другие предпочтительные способы включают в себя применения соединения формулы I, в которой R и R1 - те же; n=2 и р=5 или 6; а выбранный прогестин-норетиндрон или норетинодрел.
Особенно предпочтительный способ заключается в применении соединения формулы I, в котором R и R1 представляют гидроксил, n=2 и р=4 или 5, а выбранный прогестин-норетиндрон. Наиболее предпочтительный способ в соответствии с изобретением включает в себя применение ралоксифена, особенно когда его используют в форме соли хлоргидрата, и норетинодрел.
Соединения формулы I, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, можно получить согласно способам, описанным подробно в патентах США, 4133814 и 4418068 и в заявке 07/920933, поданной 28 июля 1992, которые указаны здесь в качестве ссылок. В общем, способ начинают с бензо[в] тиофена, имеющего 6-гидроксильную группу и 2-(4-гидроксифенил) группу. Исходное соединение защищают, ацилируют или алкилируют и делают незащищенным для образования соединений формулы I, где r и R1 - оба (гидр)окси. Соединения формулы I, которые представляют собой сложные и простые эфиры и карбонаты, можно затем образовать, если это требуется. Примеры приготовления таких соединений описаны в упомянутых патентах.
Возможно потребуются модификации в этих способах для приспособления реактивных функциональных групп конкретных заместителей. Такие модификации должны быть очевидными для специалистов в данной области техники.
Соединения формулы I образуют соли присоединения кислоты или основания с широким разнообразием органических и неорганических кислот и оснований, и они включают в себя физиологические приемлемые соли, которые часто применяют в фармацевтической химии. Такие соли можно также применять в способах и технологиях приготовления лекарств в соответствии с изобретением.
Типичные неорганические соли, применяемые для образования таких солей, включают в себя соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, фосфорноватую и т.п. кислоты. Можно также применять соли, полученные из органических кислот, например, алифатических моно- и дикарбоновых кислот, фенил-замещенных алкановых кислот, гидроксиалкановых и гидроксиалкандиоиковых, ароматических, алифатических,и ароматических сульфокислот. Такие фармацевтически приемлемые соли включают в себя ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, В-оксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, соль каприновой кислоты, соль каприловой кислоты, хлорид, соль коричной кислоты, цитрат, соль муравьиной кислоты, фумарат, гликоллят, гептаноат, соль гиппуровой кислоты, лактат, соль яблочной кислоты, малеат, гидроксималеат, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терафталат, фосфат, монокислый фосфат, дикислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, соль себациновой кислоты, сукцинат, соль пробковой кислоты, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, n-бромфенилсульфонат, метансульфат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, р-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и т.п.
Соли присоединения кислоты обычно образуют путем реакции соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно объединяют во взаимном растворителе, например, в диэтиловом эфире или бензоле. Обычно соль осаждается из раствора в течение примерно от одного часа до 10 дней, и ее можно выделить путем фильтрования или десорбции растворителя известными средствами.
Основания, которые обычно применяют для образования солей, включают в себя гидроокись аммония и гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов и карбонаты, а также алифатические и ароматические амины, алифатические диамины и оксиалкиламины. Основания, которые особенно подходят для образования солей присоединением, включают в себя гидроокись аммония, карбонат калия, гидроокись кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин и этаноламин.
Фармацевтически приемлемые соли обычно имеют улучшенные характеристики растворимости в сравнении с соединением, из которых их получают, и поэтому они часто более доступны для приготовления лекарства в виде жидкостей или эмульсий.
Кроме того, некоторые соединения формулы I могут образовать сольваты с водой или органическими растворителями, например, этанолом. Эти сольваты можно также использовать в способах и составах в соответствии с этим изобретением.
Это изобретение также относится к фармацевтическим составам, пригодным для исключения рарефикации или остепороза кости, причем они содержат (1) соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль или ее сольват; (2) прогестин, выбранный из медроксипрогестерона, норетиндрона или норетинодрела, или его фармацевтически приемлемую соль; и (3) один или несколько наполнителей.
Лекарственные препараты можно приготовить известными способами. Например, соединения можно смешивать с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и формовать из них таблетки, капсулы, суспензии, порошки и т.п. Примеры наполнителей, разбавителей и носителей, которые пригодны для таких составов, включают в себя следующее: наполнители, например, крахмал, сахар, маннитол и кремневые производные; связующие вещества, например, карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон, увлажнители, например, глицерин; дезинтеграторы, например, агар-агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; замедлители растворения, например, парафин; ускорители ресорбции, например, четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные вещества, например, цетиловый спирт, моностеаратглицерин; адсорбционные носители, например, каолин и бентонит; и смазки, например, тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтиленгликоли.
Из соединений можно также приготовить эликсиры или растворы для обычного приема через рот или растворы для парентерального применения, например, внутримышечные, подкожные или внутривенные инъекции.
Кроме того эти соединения хорошо подходят для приготовления дозированных форм с замедленным выделением лекарств. Можно приготовить такие лекарственные препараты, которые будут выделять только активный ингредиент или предпочтительно в определенную часть кишечника возможно в течение определенного периода времени. Покрытия, оболочки и защитные матрицы можно изготовить, например, из полимерных материалов или воска.
Конкретные дозы соединения формулы I и выбранного прогестина для лечения или предупреждения остеопороза в соответствии с этим изобретением будут зависеть от сложности заболевания, метода лечения и связанных с этим факторов, которые будет решать лечащий врач. Обычно эффективная доза соединения формулы I будет составлять примерно 0,1-1000 мг, лучше примерно 50-400 мг, а еще предпочтительнее около 50-200 мг. Эффективная доза выбранного прогестина равна примерно 0,01-500 мг и предпочтительно примерно 1-200 мг. Эти дозы будут назначаться субъекту, требующему лечения, для приема 1-3 раза каждый день или чаще, если это необходимо для эффективного замедления процесса рарефикации кости.
Пример 1
В этих примерах использовали модель остеопороза после климактерического периода, на которой определяли эффекты раз- личных лечений на плотность бедренной кости.
Крысы Sprague Dawley женской особи возрастом семьдесят пять дней (и весом от 225 до 275 г) получили из лабораторий Чарлз Ривер (Портаг Миннесота). Их разместили группами по 3 штуки, и они имели по желанию доступ к пище (содержание кальция примерно 1%) и воде. Температуру в помещении поддерживали на уровне 22,2±1,7oС при минимальной относительной влажности 40%. Фотопериод в помещении составил 12 часов света и 12 часов темноты.
Через неделю после их прибытия у крыс вырезали яичники с обеих сторон под анестезией (и им вводили внутримышечно 44 мг/кг Кетамина и 5 мг/кг Ксилазина (Бутлер, Индианополис). Лечение носителем или указанным соединением начинали либо в день хирургической операции с последующим восстановлением после анестезии или через 35 дней после операции.
Доза для принятия через рот при кормлении через желудочный зонд составила 0,5 мл 1% - карбоксиметилцеллюлозы (СМС).
Массу тела измеряли во время хирургической операции и еженедельно во время исследования, и дозу регулировали в зависимости от изменения массы тела. Крыс с удаленными яичниками (ovex), которых лечили носителем, и крыс, у которых яичники не вырезали (intact - нетронутые), исследовали параллельно с каждой экспериментальной группой, чтобы они служили в качестве отрицательных и положительных контрольных групп.
Крыс подвергали лечению ежедневно в течение 35 дней (6 крыс на группу, подвергаемую лечению) и затем на 36 день их умертвили путем декапитации. 35-дневный период был достаточен для максимального уменьшения плотности кости, измеренного, как будет описано дальше. Во время их умерщвления удалили матку, инородную ткань и жидкость прежде, чем определить массу во влажном состоянии для подтверждения отсутствия эстрогена в связи с полным удалением яичников. В ответ на удаление яичников вес матки уменьшился примерно на 75%. Затем матки поместили в 10% нейтральный буферный раствор формалина для проведения последующего гистологического анализа.
Удалили правые бедренные кости и сканировали при дистальном метафизе 1 мм от надколенной бороздки посредством однофотонной абсорбциометрии. Результаты измерений денситометром представляют величину плотности кости как функцию от содержания минералов в кости и ширины кости (ЕЕ2=этинилэстрадиол, RAL=ралоксифен).
Испытание 1
Соединение (соединения) - Плотность кости
А) Этинилэстрадиол (100 мкг/кг) - 28,270
В) Группа крыс с удаленными яичниками, ovex (без приема соединения) - 8,033
С) Группа крыс без удаленных яичников, intact (без приема соединения) - 42,403
Д) Испытываемое соединение (10 мг/кг) - 34,132
Е) Ралоксифен (0,01 мг/кг) - 4,823
F) Ралоксифен (0,1 мг/кг) - 2,928
G) Ралоксифен (1 мг/кг) - 15,400
Н) Ралоксифен (10 мг/кг) - 18,017
I) Д+Е (испытываемое соединение плюс ралоксифен) - 36,820
J) Д+F (испытываемое соединение плюс ралоксифен) - 38,902
К) Д+G (испытываемое соединение плюс ралоксифен) - 51,935
L) Д+Н (испытываемое соединение плюс ралоксифен) - 61,528
Испытание 2
Соединение (соединения) - Плотность кости
А) Этинилэстрадиол (100 мкг/кг) - 53,122
В) С удаленными яичниками (без приема соединения) - 25,918
С) Без удаленных яичников (без приема соединения) - 49,627
Д) Норетиндрон (10 мг/кг) - 42,087
Е) Ралоксифен (0,01 мг/кг) - 15,672
F) Ралоксифен (0,10 мг/кг) - 30,265
G) Ралоксифен (1 мг/кг) - 46,237
Н) Ралоксифен (10 мг/кг) - 35,765
I) Д+Е (норетиндрон плюс ралоксифен) - 38,795
J) Д+F (норетиндрон плюс ралоксифен) - 53,122
К) Д+G (норетиндрон плюс ралоксифен) - 59,155
L) Д+Н (норетиндрон плюс ралоксифен) - 57,485
Испытание 3
Соединение (соединения) - Плотность кости
А) ЕЕ2 (Этинилэстрадиол) (100 мкг/кг) - 46,670
В) Ovex (с удаленными яичниками) (без приема соединения) - 20,340
С) Intact (без удаления яичников) (без приема соединения) - 47,867
Д) Норетинодрел (10 мг/кг) - 35,563
Е) Ралоксифен (0,01 мг/кг) - 11,208
F) Ралоксифен (0,1 мг/кг) - 19,693
G) Ралоксифен (1 мг/кг) - 30,012
Н) Ралоксифен (10 мг/кг) - 30,325
I) Д+Е (норетинодрел+ралок-сифен) - 43,948
J) Д+F (норетинодрел+ралоксифен) - 37,777
К) Д+G (норетинодрел+ралоксифен) - 54,773
L) Д+Н (норетинодрел+ралоксифен) - 42,283
Испытание 4
Соединение (соединения) - Плотность кости
А) ЕЕ2 (этинилэстрадиол) (100 мкг/кг) - 59,802
В) Ovex (с удаленными яичниками) (без приема соединения) - 33,538
С) Intact (без удаления яичников) (не принимали соединение) - 68,317
Д) Норгестерол (10 мг/кг) - 38,895
Е) Ралоксифен (0,01 мг/кг) - 28,363
F) Ралоксифен (0,10 мг/кг) - 56,207
G) Ралоксифен (1 мг/кг) - 45,712
Н) Ралоксифен (10 мг/кг) - 51,533
I) Д+Е (Норгестерол+ралоксифен) - 26,328
J) Д+F (Норгестерол+ралоксифен) - 48,057
К) Д+G (Норгестерол+ралоксифен) - 38,270
L) Д+Н (Норгестерол+ралоксифен) - 53,903
Испытание 5
Соединение (соединения) - Плотность кости
А) ЕЕ2 (этинилэстрадиол) (100 мкг/кг) - 50,700
В) Ovex (с удаленными яичниками) (без приема соединения) - 26,700
C) Intact (без удаления яичников) (без приема соединения) - 28,545
Д) Испытываемые соединения (10 мг/кг) - 60,832
Е) XСоединение А (1 мг/кг) - 34,650
F) Соединение А (10 мг/кг) - 48,688
G) Д+Е (испытываемое соединение+соединение А) - 61,273
Н) Д+F (испытываемое соединение+соединение А) - 58,472
XСоединение А представляет собой хлористоводородную соль соединения формулы I, где n=2, р=5 и R и R1 являются оба
Испытание 6
Соединение (соединения) - Плотность кости
А) ЕЕ2 (этинилэстрадиол) (100 мкг/кг) - 50,700
В) Ovex (с удаленными яичниками) (не принимали соединение) - 26,700
G) Intact (без удаления яичников) (не принимали соединение) - 28,545
Д) Испытываемое соединение (10 мг/кг) - 60,832
Е) Соединение В (1 мг/кг) - 37,937
F) Соединение В (10 мг/кг) - 42,873
G) Д+Е (испытываемое соединение+соединение В) - 75,498
Н) Д+F (Испытываемое соединение+соединение В) - 68,163
XСоединение В представляет собой хлористоводородную соль соединения формулы I, где n=2, р=5 и R и R1 являются оба
.
Изобретение относится к медицине. Предложен фармацевтический состав для лечения потери костной ткани, вызванной дефицитом эстрогенов, включающий ралоксифен и прогестин. Использование состава позволяет восстановить плотность кости при остеопорозе. 1 с. и 3 з.п. ф-лы.
где R и R1 - независимо гидроксил;
n= 2;
p= 5;
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и прогестин, выбранный из норэтиндрона или норэтинодрела или его фармацевтически приемлемой соли в количествах, препятствующих потери костной ткани, вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителями.
ПРЕОБРАЗОВАТЕЛЬ ЧАСТОТЫ В КОД С НЕПРЕРЫВНЫМОТСЧЕТОМ | 0 |
|
SU337938A1 |
JANG et al | |||
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
For bone & Min Res Tampa Sep | |||
Способ использования делительного аппарата ровничных (чесальных) машин, предназначенных для мериносовой шерсти, с целью переработки на них грубых шерстей | 1921 |
|
SU18A1 |
БЕЛИКОВ В.Г | |||
Фармацевтическая химия | |||
- Высшая школа, 1993, т | |||
Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
Малая медицинская энциклопедия | |||
- М.: Медицина, 1996, т | |||
Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
Авторы
Даты
2002-04-10—Публикация
1995-01-26—Подача