УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИАЗОЛИДИНДИОНОВ, НОВЫЕ ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2002 года по МПК C07D417/14 C07D417/12 A61K31/427 A61P3/10 C07D417/14 C07D277/00 C07D333/00 C07D263/00 C07D417/12 C07D277/00 C07D263/00 

В заявке WO 94/27995 описаны производные тиазолидиндиона общей формулы

в которой А представляет собой карбоциклическое кольцо с 5 или 6 атомами углерода или гетероциклическое кольцо с максимально 4 гетероатомами, причем гетероатомы могут быть идентичными либо разными и обозначают кислород, азот либо серу, а гетероциклы необязательно могут нести у одного или нескольких атомов азота атом кислорода,
В обозначает -СН=СН-, -N=CH-,
-CH=N-, О или S,
W обозначает CH₂, О, СН(ОН), СО или -СН=СН-,
Х обозначает S, О или NR², где остаток R² является водородом или С₁-С₆алкилом,
Y обозначает СН или N,
R обозначает нафтил, пиридил, фурил, тиенил или фенил, который необязательно одно- либо двукратно замещен С₁-С₃алкилом, CF₃, C₁-С₃алкоксигруппой, F, Cl или бромом,
R¹ обозначает водород или С₁-С₆алкил и
n обозначает 1-3,
а также описаны их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли.

Соединения общей формулы I могут образовывать с основаниями соли, так как у тиазолидиндионового кольца они имеют кислую ОН-группу. В качестве примеров соответствующих фармацевтических солей можно назвать соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния, соли других металлов, как, например, соли алюминия, соли аммония или соли с органическими основаниями, как, например, диэтаноламин, этилендиамин, диизопропиламин и другие. Особенно предпочтительна соль натрия. Процесс получения этих солей осуществляют, например, путем обработки соединений общей формулы I стехиометрическим количеством соответствующего основания по известной технологии.

Процесс получения указанных соединений осуществляют обычно с помощью одного из известных способов путем последующего синтеза тиазолидиндионовой циклической системы через α-галогенированные карбоновые кислоты. Для получения этих карбоновых кислот диазотируют ароматическую группу и соль диазония подвергают взаимодействию с этиловым эфиром акриловой кислоты в присутствии галогеноводородной кислоты и солей меди. Этому способу при его использовании в промышленном масштабе, где продукт получают в количествах, измеряемых многими килограммами, присущ ряд недостатков, связанных с безопасностью, с возможностью его усовершенствования, удобством в работе и производственными затратами по его реализации. Так, в частности, при превращении ароматических аминов в α-галогенированные карбоновые кислоты необходимо проводить диазотирование и работать с ядовитым эфиром акриловой кислоты, причем эта реакция не обеспечивает удовлетворительный выход. Кроме того, применение такой технологии в промышленном масштабе крайне проблематично еще и по соображениям безопасности и по экологическим причинам.

Согласно другому предлагаемому в данном изобретении способу получения предусматривается каталитическое гидрирование соединений общей формулы II

в которой А, В, W, X, Y, R, R¹ и n имеют указанные выше значения. Однако каталитическое гидрирование является очень дорогостоящей технологической операцией. Прежде всего при использовании таких типов соединений, которые в дополнение к содержащейся в тиазолидиндионовом кольце сере несут в молекуле еще один атом серы, приходится учитывать и такой фактор, как отравление катализатора серой, что, во-первых, приводит к значительному увеличению продолжительности реакции, а во-вторых, обусловливает необходимость многократной регенерации катализатора.

Из литературы известен еще один способ восстановления соединений общей формулы II, заключающийся в том, что в качестве восстановителя применяют магний [см. , например, С. С. Cantello и др. в Journ. Med. Chem. 37, 3977 (1994)].

Благодаря такому способу удается избежать присущих способу каталитического гидрирования помех, обусловленных наличием содержащейся в молекуле серы, однако в случае указанных выше соединений общей формулы II происходит частичное восстановление пятичленного ненасыщенного гетероцикла, что приводит к образованию загрязняющих примесей, которые с трудом поддаются удалению из требуемого продукта.

Неожиданным образом было установлено, что с помощью вышеописанного метода соединения общей формулы II могут восстанавливаться полностью и с высокой степенью чистоты без частичного восстановления двойных связей пятичленной гетероциклической системы, если в качестве восстановителя вместо магния использовать металлический алюминий, причем алюминий предпочтительно активировать путем обработки его поверхности солями благородных металлов. Этот способ эффективен прежде всего при его применении в работе с особенно ценными подклассами соединений общей формулы I, представленных ниже общей формулой III.

С учетом вышеизложенного объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы III

в которой А обозначает СН=СН или S,
W обозначает О,
Х обозначает S, О или NR², где остаток R² является водородом или С₁-С₆алкилом,
Y обозначает СН или N,
R обозначает нафтил, тиенил или фенил, который необязательно одно либо двукратно замещен C₁-С₃алкилом, CF₃, С₁-С₃алкоксигруппой, F, Cl или бромом,
R¹ обозначает водород или С₁-С₆алкил и
n = 1-3.

Предлагаемый способ состоит в том, что соединение общей формулы IV

в которой A, W, X, Y, R, R¹ и n имеют указанные выше значения, восстанавливают активированным металлическим алюминием в протонном растворителе. Активирование поверхности алюминия можно осуществлять путем обработки солями металлов, которые в ряду напряжений расположены за алюминием. Особенно пригодным для указанной цели является разбавленный раствор хлорида ртути. Алюминий можно использовать в виде стружки, крупы либо порошка. В качестве протонных растворителей приемлемы предпочтительно низшие спирты, прежде всего метанол, а также вода. Для улучшения растворимости могут добавляться апротонные органические смешиваемые со спиртами или водой растворители или же их можно использовать в преобладающем количестве. Реакцию проводят при 0-80^oС, предпочтительно при комнатной температуре или при несколько повышенной температуре до 40^oС.

Изобретение относится также к новым соединениям общей формулы I, которые не описаны в заявке WO 94/27995 и которые по сравнению с описанными в этой заявке соединениями проявляют неожиданно более широкое и эффективное действие при лечении сахарного диабета. К таковым относятся следующие соединения:
5- {4- [2- (5-метил-2- (тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил] тиазолидин-2,4-дион,
5- [4- [2- (5-метил-2- (4-фторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5- {4- [2- (5-метил-2- (4-хлорфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен- 7 - илметил} тиазолидин -2,4 -дион,
5- {4- [2-(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5- [4- [2- (5-метил-2- (2,4-дифторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил] тиазолидин-2,4-дион,
а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли.

Еще одним объектом изобретения являются лекарственные средства, содержащие в своем составе вышеуказанные соединения в качестве активного вещества и предназначенные для лечения сахарного диабета. Эти лекарственные средства изготавливают и применяют по обычной описанной в WO 94/27995 методике.

Новый способ получения соединений формулы III более подробно поясняется на нижеследующих примерах, которые никоим образом не ограничивают его представленными частными случаями. Процесс получения соединений общей формулы IV осуществляют по способу, указанному в WO 94/27995.

Пример 1. 5- [4- [2- (5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион
а) Получение активированного алюминия
5 мл насыщенного раствора хлорида ртути (II) в этаноле разбавляют этанолом до объема 50 мл и в течение короткого промежутка времени встряхивают с 10 г алюминиевых иголок. Затем раствор декантируют и иголки дважды промывают этанолом, один раз диэтиловым эфиром и один раз тетрагидрофураном.

б) Соединение, указанное в заголовке примера
Раствор из 2,03 г (4,3 ммоль) 5-{ 4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (t_пл 204-207^oС) в 130 мл тетрагидрофурана смешивают с 10 г иголок активированного алюминия и 1 мл воды. Затем в течение 50 мин при перемешивании нагревают до 50^oС и твердую фракцию отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси из 88 об.частей толуола, 10 об. частей 2-бутанона и 2 об.частей ледяной уксусной кислоты.

Выход: 1,65 г (83%), t_пл 204-206^oС.

Пример 2. Аналогичным путем получают следующие соединения:
а) 5- {4- [2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-илметил}тиазолидин-2,4-дион (выход: 57%, t_пл 115-117^oС) получают из 5- {4- [2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (t_пл 229-234^oС);
б) 5- {4- [2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафт-1-илметил}тиазолидин-2,4-дион (выход: 76%; t_пл 187-191^oС) получают из 5-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] нафт-1-илметилиден}тиазолидин-2,4-диона (t_пл 252-254^oС);
в) 5- { 4- [2-(5-метил-2-(4-фторфенилоксазол)-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (выход: 81%; t_пл 205^oС) получают из 5-{4- [2- (5-метил-2- (4-фторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден}тиазолидин-2,4-диона (t_пл 240^oС);
г) 5- {4- [2- (5-метил-2- (4-хлорфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (выход: 60%; t_пл 208^oС) получают из 5- { 4- [2- (5-метил-2- (4-хлорфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден}тиазолидин-2,4-диона (t_пл 270^oС);
д) 5- { 4- [2- (5-метил-2- (4-трифторметилфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (выход: 57%; t_пл 191^oС) получают из 5-{4- [2-(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (t_пл 260^oС);
е) 5- {4- [2- (5-метил-2- (2,4-дифторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил}тиазолидин-2,4-дион (выход: 78%; t_пл 189^oС) получают из 5-{ 4-[2-(5-метил-2-(2,4-дифторфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (аморфный порошок, t_пл от 255^oС).

ОТЧЕТ О ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ
Исследуемые соединения: ВМ 13.1258 и ВМ 15.2054
Токсикологический профиль обоих соединений оценивался путем претоксикологического исследования мужских и женских особей крыс. В проведенном эксперименте оба соединения вводились животным принудительно с помощью зонда в течение 4 недель в виде суспензии с Na-карбоксиметилцеллюлозой. Ежедневная доза введения составляла 25 мг/кг.

При гистопатологических исследованиях было обнаружено минимальное содержание обоих соединений. Однако у животных, которым вводили соединение ВМ 13.1258, наблюдалось существенное снижение содержания эритроцитов, падение гемоглобина, а также снижение общего объема эритроцитов. В случае введения ВМ 15.2054 такой эффект не наблюдался. Поскольку применение известных тиазолидиндионов в фармакохимии сопряжено с рядом проблем, связанных с гематологией, в связи с чем отсутствие эффекта снижения эритроцитов и гемоглобина является важным преимуществом заявленных соединений по сравнению с известными.

ВМ 15.2054 = 5- {4- [2- (5-метил-2- (тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси]-бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (заявленное соединение).

ВМ 13.1258 = 5-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил}тиазолидин-2,4-дион (известное соединение, WO 94/27995)
Примеры фармацевтических составов приведены в таблице.

Изобретение относится к способу получения тиазолидиндионов формулы III, где А обозначает СН=СН или S, W - О; Х - S, О или NR², где остаток R² является водородом или C₁-С₆алкилом; Y - СН или N; R - нафтил, тиенил или фенил, который необязательно одно- либо двукратно замещен C₁-С₃алкилом, СF₃, C₁-С₃алкоксигруппой, F, Cl или бромом; R¹ - водород C₁-С₆алкил и n = 1-3, путем восстановления соединения формулы IV металлическим алюминием в протонном растворителе. Лекарственные средства содержит обычные добавки и вспомагательные вещества и одно из производных тиазолидиндиона, указанного выше. Производные тиазолидиндиона используются для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения сахарного диабета. Технический результат: усовершенствованный способ получения тиазолидиндионов. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения тиазолидиндионов формулы III

в которой А обозначает СН= СН или S;
W - О;
Х - S, О или NR², где остаток R² является водородом или C₁-С₆алкилом;
Y - СН или N;
R - нафтил, тиенил или фенил, который необязательно одно- либо двукратно замещен С₁-С₃алкилом, СF₃, С₁-С₃алкоксигруппой, F, Cl или бромом;
R¹ - водород или С₁-С₆алкил;
n = 1-3,
отличающийся тем, что соединение общей формулы IV

в которой А, W, X, Y, R, R¹ и n имеют указанные выше значения,
восстанавливают металлическим алюминием в протонном растворителе. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что применяемый металлический алюминий активируют путем обработки его поверхности солями благородных металлов. 3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что активирование алюминия осуществляют раствором хлорида ртути. 4. Тиазолидиндионы, выбранные из группы, включающей
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(4-фторфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(4-хлорфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(2,4-дифторфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли. 5. Соединения по п. 4, представляющие собой физиологически приемлемые соли металлов или соли с органическими основаниями. 6. Соединения по п. 4 для изготовления лекарственного средства, обладающего антидиабетическим действием. 7. Лекарственное средство, обладающее антидиабетическим действием, содержащее активное вещество, обычный носитель и вспомогательное вещество, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит одно из соединений по п. 4 или 5.