Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных тиазолидиндиона или их солей с щелочными металлами, которые обладают гипогликемическими свойствами, и могут быть использованы в медицине для лечения гипергликемии.
Целью изобретения является получение новых производных тиазолидичдио- на, обладающих повышенной гипоглике- мическои активностью при пониженной токсичности.
П р и м е р 1 .
A. dl-5- Г(2-Бензил-3,1 -Дигидро-2Н- -бензопиран-6-ил)-метил -тиазолидин-2, ч-дион и его соль натрия.
К раствору из 1,75 г (5,0 ммоль) dl-5(2-бензил-3,-дигидро-2Н-бензо- пиран-6-ил-метилен) -тиазолидин-2, 4-ди- она в 225 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1,7 г (10% катализатора) палладия на угле (устойчивый к сере) , и смесь гидрогенизируют при 3,515 кг/смс (3,5 бар) и комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат (MgSO/j). Выпаривание растворителя в вакууме дает целевой продукт в виде бесцветной пены 1,0 г (57).
СЛ
01 0} СЛ Ј
О
W
20
25
Указанный продукт растворяют в 30 мл этилацетата, и добавляют 2,0 мл (2,8 ммоль) 2-этилгексаноата натрия. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, растворитель выпаривают в вакууме, полученную бесцветную пасту растира- ют с простым этиловым эфиром, отфильтровывают и промывают гексаном, что Q дает 840 мг (84%) соли натрия, целевого продукта, т.пл. 295 300°С.
Масс-спектр (т/1): 353 (М) , 237 (основной пик).
1Н-ЯМР (UMSO-da), ч. на млн (3): ,5 1,5-1,6 (т,1Н), 1,9 (т,1Н), 2,5 (dd, Ш), 2,6-2,7 (т, 2Н), 2,9 (dd, 1H), 3,0 (dd, 1H), 3,3 (dd, 1H), 4,1 (dd, 1Н), 4,1-4,2 (т, 1Н), 6,6 (d, 1H), 6,9 (т, 2Н), 7,2-7,3 (т, 5Н). Элементный анализ.
Вычислено, %: С 63,99 ; Н 4,83; N 3,73.
C 0Ul3NOjSNa
Найдено, %: С 63,75; Н 4,85; Ы 3,Ы.
B.Леаовращающий изомер - гидрогенизация (-)-5- Г(2-бензил-3,4-дигидро-2Н- -бензопиран-6-ил)-метилен тиазолидин-2,4-диона по описанному в пункте -JQ А способу дает с 68% выходом левовра- щающий изомер указанного в заглавии соединения после очистки с помощью капиллярной хроматографии на силика- геле, Мр- 69,8 (20 мг/мл в метаноле) .
C.Правовращающий изомер - гидрогенизация (+)-изомера также дает соответствующий правовращающий изомер с выходом 65% после капиллярной хроматографии, ) + 64,5 (20 мг/мл в метаноле) .
Аналогичным образом в соответствии с пунктом А и используя соответствующие исходные соединения получают це- ., левые продукты в свободном виде или в .виде их натриевых солей, приведенные в табл. 1 .
Результаты элементного анализа для некоторых соединений из табл. 1:
Соединение 3 (свободное основание)
Вычислено, %: С 6,25; Н 5,05; N 4,13.
35
40
50
CeHwOjNS
Найдено, %: С 67,21; Н 5,07; 4,03.
Соединение 4 (Na соль).
Вычислено, %: С 60,61; Н 6,16; 3,72.
20
25
,5
-
-JQ .,
56540&
0,5 Н20
Найдено, %: С 61,03; Н 6, +8; N 3,27.
Соединение 7 (свободное основание).
Вычислено, С 64,33; Н 6,03; N 4,41.
Ct7b()3NS
Найдено, %: С 63,96; Н 6,07; N 4,24.
Соединение 8 (Na соль).
Вычислено, %: С 66,05; Н 6,72; N 4,Ob.
Найдено, %: С 66,23; Н 6, N 4,00.
П р и м е р 2. 5(2-Бензил-2,3 -дигидробензотиофен-5-ил)-метил -тиа- золидин-2,дион.
К раствору из 2,0 г (5)6 ммоль) 5 (2-бензил-2,3-дигидробензотиофен- 5-ил)-метиленJ-тиазолидин-2,-диона в 75 мл дефлегмирующей ледяной уксусной кислоты добавляют 10 г цинковой пыли малыми порциями в течение 15 мин. Смесь затем охлаждают, отфильтровывают и фильтрат выпаривают до высыхания в вакууме, что дает остаточное масло.. Масло очищают с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/эгилацетат в соотношении 4:1. Смешанные фракции продукта выпаривают до высыхания, остаточное масло растирают с гексаном, чтобы получить 212 г (10%) кристаллов, 35 т.пл. 90-9ч°С. Масс-спектр (т/е) 355 (М), 264, 239.
Элементный анализ.
Вычислено, С: 64,22; Н 4,82; N 3,Уц.
С(9 Ha02NS/2.
Найдено, %: С 63,99; Н 4,96; N 3,73.
Порцию указанного продукта (98 мг, 0,28 ммоль) в 10 мл этилацетата растирают с эквимолярным количеством 2-этилгексаноата натрия (1, 39 М). После отстаивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч смесь концентрируют до обезвоживания, остаток растирают с 10 мл теплого гексанэ, охлаждают и фильтруют, чтобы получить соль натрия в виде твердых частиц белого цвета .
Л р и м е р 3.
А, Взаимодействие 1,6 г (5, 77ммоль) 5- Ц2-метил-2,3-дигидробензотиофен-5- -ил)-метилен -тиазолидин-2,4-диона в 5Ј мл уксусной кислоты с 3,77 г
40
50
55
Испытания осуществляли следующим образом.
Мышей в возрасте шести-восьми недель С57 BL/6J-OB/OB (полученных из лаборатории Джексона, Бар, Харбор, Мейн) поместили по пять особей в клетку в условиях стандартного ухода за животными. По истечение однонедельно- го периода акклиматизации животных взвесили и отобрали 25 мкл крови через глазное кровотечение до какого- либо лечения. Образец крови немедленн разбавили в соотношении 1:5 рассолом, содержащим 2,5 мг/мл фторида натрия и 2% гепарина натрия, и держали на льду для анализа обменных процессов. Затем животным ежедневно вводили лекарство а дозе (мг/кг), указанной в скобках в столбце 5 табл. 2, или носитель. Вс лекарства вводили в носителе, состоящем из 1,0% (об/об) полисорбата 80 (например, Tween 80, зарегистрированный торговый знак ICI America, Inc.) в воде без установления рН. У животных ежедневно брали кровь (через глаз
Формула изобретения
Способ получения производных тиазо- лидиндиона формулы
R RH кг
V. v
Rix
где n - целое число, равное 0 или 1; X - кислород или сера; R(- метил, метоксиметил, бензил, циклогексил, циклогексилметил, о-фторбензил, о-метоксибензил, м-метоксибензил, п-метокси- бензил, о-гидроксибензил или n-гидроксибензил и Rfe, R3 и R4- водород;
или RJ - циклогексил; R -метил и RSH R/|- водород, или RX и Rg вместе образуют пентаметилен и R3 и R4 - водород, или RI и Rв - водород и R % и R вместе образуют пентаметилен,
или их солей с щелочными металлами,где R, Rit R3, ЬЦ, пи X имеют укаотличающийся тем, что сое- занные значения, динение формулыQ
подвергают восстановлению в среде ледяной уксусной кислоты, предпочтительно водородом над палладием в качестве катализатора, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с щелочным металлом.
занные значения,
подвергают восстановлению в среде ледяной уксусной кислоты, предпочтительно водородом над палладием в качестве катализатора, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с щелочным металлом.
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазолидиндиона ф-лы @ где N-0 или 1
X - O, S
R1 - метил, метоксиметил, бензил, циклогексил, циклогексилметил, о-фторбензил, о-метоксибензил, м-метоксибензил, п-метоксибензил, о-гидроксибензил или п-гидроксибензил и R2, R3 и R4 - H, или R1 - циклогексил, R2 - метил и R3 и R4 - H, или R1 + R2 - пентаметилен и R3 и R4 - H, или R1 и R2 - H и R3 + R4 - пентаметилен, или их солей с щелочными металлами, которые обладают гипогликемическими свойствами. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут восстановлением по двойной связи соответствующего замещенного метилентиазолидиндиона в среде ледяной уксусной кислоты предпочтительно водородом над палладием в качестве катализатора. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с щелочным металлом. 2 табл.
Структура и физико-химические характеристики производных тиазолидиндиона формулы
- СНг s О
№п
Y-f:
и
где X 0 и п - ноль Н1
l
Циклогек-Н
силметил
2-FC6H4CHa H
Н
СН2ОСН2
и
циклогексил
(сне)5 н
Таблица 1
г s О
Y-f:
NHlNCL)
7
7
(М)
ИК: 1758, 1696, М-С: 331 (М); Na соль; т.пл. 3004
СГ, т.пл. 130-136°С из простого эфира Гексан; М-С:339 (М1) 223; Na соль, т.пл. 290°С
Т.пл. 1б5-172°С; М-С:3 5 (М); Na соль, т.пл. 28А°С (разл.)
Пена, М-С:357 (Н); ИК:175б, 169, Н90; На соль; т.пл. 288-292°С (разл.)
M-C:29 t (М +1) 177; ЯМР: 2,8-3,8 (m, 9H), 4,4 (dd, 1Н), 4,9 (т, 1Н) 6,Ь-7,0 (т, ЗН)
СГ; т.пл. 157-1бО°С; М-С:317 (М4), ИК:1761, 1672
34
Т.пл. 155-157°С; Н-С:Щ5 (МР), 229; Na соль
Продолжение табл. 1
Проболи ение гаСл. 2
