ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-НАФТОИЛГУАНИДИНЫ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2002 года по МПК C07C279/20 C07C279/22 A61K31/155 A61P9/06 A61P9/10 

Изобретение относится к замещенным 1-нафтоилгуанидинам формулы I

в которой R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8, независимо друг от друга означают Н, С1, Вr , F, I, CN, NO₂, СF₃, C₂F₅ или X_аY_bZ, где Х означает О, S, NR /10/, CR /11/R/12/,
С = О, C/ = O/NR/10/, С/=O/O,
SO, SO₂, SO₂NR/10/, ОС=O, NR/10/C=O или NR/10/SO₂,
причем связывание с нафталиновым кольцом соответственно осуществляется через занимающий левую позицию атом;
R/10/, R/11/ и R/12/,
независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода;
а = нулю или 1;
Y означает алкилен с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 группами СН₂, причем одна из этих групп СН₂ может быть заменена на О, S, NR/13/ или о-, или п-, или м- фенилен;
R /13/ означает Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода;
b = нулю или 1;
Z означает Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода, C/=O/R/15/,
SO₂/R/15/, NR/16/R/17/ или фенил, который незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СР₃, метила метокси, NR/21/R/22/;
R/21/ и R/22/ - независимо друг от друга, означают Н, или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами угдлерода или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;
R/15/ означает N=C/NH₂/₂, NR/18/R/19/, N/СН₂/с NR/18/R/19/ или OR/20/; с= 2 или 3
R/18/ и R/19/ независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;
или R/18/ и R/19/ вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна группа CH₂ может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН₃, N-бензилом или N-/п-хлорфенилом/,
R/20/ означает Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода;
R/16/ и R/17/, независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;
или R /16/ и R/17/ вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, из которых группа СН₂ может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН₃, N-бензилом или N-/п-хлорфенилом/;
или Z означает азотсодержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода, причем азотсодержащий гетероцикл связан с помощью N или С и незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси или NR/21/R/22/, причем, однако, в случае, когда R/4/ означает алкоксиостаток, по меньшей мере один из заместителей R/2/, R/3/, R/5/, R/6/, R/7/ и R /8/ не является водородом; а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными являются такие соединения формулы I, в которых все заместители и индексы имеют вышеуказанные значения, однако, по меньшей мере один из заместителей R/2/, R/3/, R/4/, R /5/, R/6/, R/7/ и R/8/ не является водородом; а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которой R/2/, R/3/, R/5/, R/6/, R/7/ и R/8/ имеют указанные вначале значения и R/4/ представляет собой Н, F, Cl, Вr, I, CN, NO₂, CF₃, C₂F₅ или Z, причем Z имеет вышеуказанное значение, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которой по меньшей мере один из x заместителей R/2/, R/3/, R/4/, R/5/, R/6/, R/7/ и R/8/ означает X_aY_bZ;
где Х означает О, S, NR/10/, CR/11/R/12/, C=O, C/=O/NR/10/,
С/=О/О, SO, SO₂, SO₂NR/l0/, OC=O, NP/10/C=O
или NP/10/SO₂,
причем связывание с нафталиновым кольцом осуществляется соответственно через атом, занимающий левую позицию;
R/10/, R/11/ и R/12/,
независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, перфторалкил с 1 или 2 атомами углерода или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода;
а = нулю или 1;
Y означает алкен с 1, 2, 3, 4 или 5 группами СН₂, причем одна из этих групп СН₂ может быть заменена на О, S, NR/13/ или о-, п- или м-фенилен;
R/13/ означает Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода;
Ь = нулю или 1;
Z означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода, C/=O/R/15/, SO₂R/15/, NR/16/R/17/ или фенил, который незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси, NR/21/R/22/;
R/21/R/22/, независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или перфторалкил с 1 или 2 атомами углерода;
R/15/ означает N=C/NH₂/₂ , NR/18/R/19/, N/СН₂/_c NR/18/R/19/
или OR/20/;
где R/18/ и R/19/, независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами С;
или R/18/ и R/19/ вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН₃ или N-бензилом;
с = 2 или 3;
R/20/ означает Н или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода;
R/16/ и R/17/, независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода или перфторалкил с 1 или 2 атомами углерода;
или R/16/ и R/17/ вместе означают 4 и 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть замещена кислородом, S, NH, N-СН₃, N-бензилом или N-/п-хлорфенилом/;
или Z означает азотсодержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода, который связан через N или С и незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси и NR/21/R/22/;
и соответственно прочие заместители R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8, которые еще не подпадают под приведенные выше определения, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Вr, I, CN, NO₂, CF₃, C₂F₅ или X_aY_bZ; где
X означает О, S, NR/10/, С = О, C/=O/NR/10/, C/=O/O, SO. SO₂,
SO₂NR/10/, OC= O, NR/10/C=O или NR/10/SO₂, причем связь с нафталиновым кольцом осуществляется соответственно через занимающий левостоящий атом;
R/10/ означает Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода;
а = нулю или 1;
b = нулю
Z означает Н, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;
а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из заместителей R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 означает X_aY_bZ; где
Х означает О, NR/10/, C/=O/NR/10/, C/=О/О или SO₂NR/10/.

причем связывание с нафталиновым кольцом соответственно осуществляется через атом, занимающий левую позицию;
R/10/ означает Н или метил;
а = 1;
Y означает алкилен с 1, 2, 3, 4 или 5 группами СН₂, причем одна из этих групп СН₂ может быть заменена о-, п- или м-фениленом;
b = 1;
Z - означает C/=O/R/15, NR/16/R/17/ или азотсодержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода; причем азотсодержащий гетероцикл связан через N или С и незамещен;
R /15/ означает N=C/NH₂/₂. NR/18/R/19/ или OR/20/; где R/18/ и R/19/, независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;
или R/18/ и R/19/ вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна группа СН₂ может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН₃ или N-бензилом;
R/20/ означает Н, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода;
R/16/ и R/17/, независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;
или R/16/ и R/17/ вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна группа СН₂ может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН₃, N-бензилом или N-/п-хлорфенилом/;
и соответственно прочие заместители R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8, которые еще не подпадают под приведенные выше определения, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Вr, I, СF₃ или X_aY_bZ; где
Х означает О, NR/10/, C/=O/NR/10/, C/=O/O, SO₂, SO₂NR/10/, ОС = О или NR/10/CO,
причем связывание с нафталиновым кольцом соответственно осуществляется через занимающий левую позицию атом;
R/10/ означает Н или алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода;
а = нулю или 1;
b = нулю;
Z означает Н или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;
а также их фармацевтически приемлемые соли.

Если соединения формулы I содержат один или несколько центров асимметрии, то они могут иметь как S-, так и R/конфигурацию. Соединения могут находиться в виде оптических изомеров, диастереомеров, рацематов или их смесей.

Указанные алкильные остатки и перфторалкильные остатки могут быть как с прямой цепью, так и с разветвленной цепью.

В качестве азотсодержащих гетероциклов с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода действуют, в частности, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пирадазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.

Особенно предпочтительными являются азотсодержащие гетероциклы пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

Изобретение относится, далее, к способу получения соединения формулы I, отличающемуся тем, что соединение формулы II

где L означает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, а остальные заместители имеют значении, указанные ранее, вводят во взаимодействие с гуанидином.

Активированные производные кислот формулы II, где L означает алкокси-, предпочтительно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотсодержащий гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил, . предпочтительно получают само по себе известным способом из соответствующих хлорангидридов карбоновых кислот /формула II, L = Сl/, которые в свою очередь опять само по себе известным способом можно получать из соответствующих карбоновых кислот /формула II, L = ОН/, например, с помощью тионилхлорида.

Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы II /L = Сl/, можно также получать другие активированные производные кислот формулы II само по себе известным способом непосредственно из соответствующих производных нафтойной кислоты /формула II, L = ОН/, как, например, сложные метиловые эфиры формулы II с L = ОСН₃ - путем обработки газообразным НСl в метаноле; имидазолиды формулы II - путем обработки карбонилдиимидазолом [L = 1 - имидазол; Staab, Angew. Chem Int. Ed. Engl, 1, 357-367/1962/]; смешанные ангидриды формулы II - с помощью Cl - СООС₂Н₅ или тозихлорида в присутствии триэтиламина в инертном растворителе; или активированных карбоновых кислот можно осуществлять с помощью дициклогексилкарбодимида /ДСС/ или с помощью О-[/циано (этоксикарбонил)метилен/амино] -1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторбората /"TOTU"/ [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991 ].

Ряд пригодных способов получения активированных производных карбоновых кислот формулы II приводится со ссылкой на литературные источники в J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), с. 350.

Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином осуществляют само по себе известным способом в протонном или апротонном, полярном, но инертном органическом растворителе. При этом при взаимодействии метилового эфира нафтойной кислоты /11 : L = ОМе/ с гуанидином оказываются пригодными метанол, изопропанол или тетрагидрофуран /ТГФ/ при температуре от 20^oС до температуры кипения этих растворителей. При большинстве взаимодействий соединения формулы II с гуанидином в несолевой форме работают преимущественно в апротонных инертных растворителях, как, например, ТГФ, диметоксиэтан, диоксан или диметилформамид /ДМФ/. Однако можно использовать также воду при применении основания, как, например, NaOH, в качестве растворителя при взаимодействии соединения формулы II с гуанидином.

Если L = Cl, то предпочтительно работают при добавке улавливателя кислоты, например, в виде избыточного гуанидина для связывания галогеноводородной кислоты.

Часть соответствующих производных нафтойной кислоты формулы II известна и описана в литературе. Неизвестные соединения формулы II можно получать с помощью известных из литературы способов.

Гуанидины карбоновых кислот формулы I в общем представляют собой слабые основания и могут связывать кислоты с образованием солей. В качестве солей присоединения кислот принимают во внимание любые соли фармакологически приемлемых кислот, например галогениды, в особенности гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, п-толуолсульфонаты, малеинаты, фумараты.

Соединения формулы I являются замещенными ацилгуанидинами. Наиболее применяемым представителем ацилгуанидинов является производное пиразина амилорид, который находит применение в терапии в качестве калийсберегающего диуретического средства. Многочисленные другие соединения типа амилорида описываются в литературе, как, например, диметиламилорид или этилизопропиламилорид

амилорид: R', R'' = H
диметиламилорид: R', R'' = СН₃
этилизопропиламилорид: R' = С₃Н₅, R'' = СН/СН₃/₂.

Кроме того, известны исследования, которые указывают на антиаритмические свойства амилорида /Cirkulation, 79, 1257-63/1989//. Широкому применению в качестве антиаритмического средства, однако, препятствует то, что этот эффект выражен лишь слабо и сопровождается понижающей кровяное давление и салуретической активностью, и эти побочные действия нежелательны при лечении нарушений сердечного ритма.

Указания на антиаритмические свойства амилорида получены также при экспериментах на изолированном сердце животных /Eur. Heart J.9 (suppl.1) : 167(1988) (book of abstracts).

Так, например, при экспериментах с сердцем крыс найдено, что вызванное искусственно мерцание желудочков сердца можно полностью подавить с помощью амилорида. Еще более эффективным, чем амилорид, в случае этой модели является упомянутое выше производное амилорида -этилизопропиламилорид.

Из патента США 4251545 известны 1-нафтоилгуанидины, которые в положении 4 замещены алкоксильными группами с длинными цепями. Для этих соединений описано применение в качестве фунгицидов при защите растений.

Из международной заявки на патент 94/25709 и неакцептованной европейской заявки на патент 682017 известны лишь 2-нафтоилгуанидины, однако никаких 1-нафтоилгуанидинов неизвестно. В качестве единственного примера в этих заявках назван незамещенный 2-нафтоилгуанидин.

Известные из названных публикаций соединения не удовлетворяют, однако, всем требованиям, которые необходимы для получения лекарственных средств из фармакологически эффективного соединения. Так, например, желательны более высокая ресорбция, более благоприятные периоды полураспада, более высокая растворимость в воде, меньшая токсичность или более высокая селективность.

Этого удается достичь с помощью соединений согласно изобретению, которые, кроме того, не имеют никаких нежелательных и отрицательных салидиуретических свойств, а обладают очень хорошими антиаритмическими свойствами, которые важны, например, для лечения болезней, вызванных кислородной недостаточностью. Соединения вследствие своих фармакологических свойств особенно пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитным компонентом для профилактики и лечения инфарктов, а также для лечения грудной жабы, причем они также превентивно ингибируют или сильно снижают патофизиологические процессы при возникновении нарушений, вызванных ишемией, в частности, при появлении вызванных ишемией сердечных аритмий. Вследствие своих защитных воздействий против патологических гипоксических и ишемических ситуаций соединения формулы I согласно изобретению, вследствие подавления клеточного механизма обмена Na⁺/H⁺ могут применяться в качестве лекарственного средства для лечения всех острых или хронических, вызванных ишемией нарушений или заболеваний, первично или вторично индуцированных этими нарушениями. Это относится к их использованию в качестве лекарственного средства при определенных вмешательствах, например при трансплантациях органов, причем соединения могут применяться как для защиты органов донора перед и во время изъятии, для защиты изъятых органов, например, при обработке или их хранении в физиологических растворах, так и при переносе в организм реципиента. Соединения являются также ценными, оказывающими защитное действие лекарственными средствами при проведении ангиопластических операций, например, на сердце, а также на периферийных сосудах. В соответствии с их защитным действием против индуцированных ишемией нарушений соединения пригодны также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности центральной нервной системы, причем они могут использоваться, например, для лечения кровоизлияний в мозг или отека мозга. Кроме того, соединения формулы I согласно изобретению пригодны также для лечения различных форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Кроме того, соответствующие изобретению соединения формулы I отличаются сильно ингибирующим действием на пролиферацию клеток, например на размножение клеток фибропластов и пролиферацию гладких мышечных клеток сосудов. Поэтому соединения формулы I можно применять в качестве ценных терапевтических средств в случае заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину и поэтому их можно использовать в качестве средств против атеросклероза, средств против поздних диабетических осложнений, против раковых заболеваний, фибротических заболеваний, как, например, фиброзы легких, фиброзы печени, фиброзы почек, гипертрофии и гиперплазии органов, в частности при гиперплазии простаты или гипертрофии простаты.

Соединения согласно изобретению являются эффективными ингибиторами клеточного натрий-протонного антипорта /Na⁺/Н⁺-обмен/, который в случае многочисленных заболеваний /эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д./ также повышается в таких клетках, которые доступны для измерений, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Соединения согласно изобретению поэтому пригодны в качестве превосходных и одновременно простых научных инструментов, например при их применении в качестве диагностических средств для определения и распознания определенных форм гипертонии, а также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Кроме того, соединения формулы I пригодны для превентивной терапии в целях предотвращения генеза повышенного кровяного давления, например эссенциальной гипертонии.

Кроме того, найдено, что соединения формулы I оказывают благоприятное воздействие на сывороточные липопротеины. Общеизвестно, что для возникновения артериосклеротических изменений сосудов, в частности, при коронарной болезни сердца значительным фактором риска являются слишком высокие количества липидов в крови, так называемые гиперлипопротеинемии. Для профилактики и регрессии атеросклеротических изменений поэтому придается чрезвычайное значение снижению повышенного количества сывороточных липопротеинов. Наряду со снижением общего сывороточного холестерина, придается особое значение снижению доли специфических атерогенных липидных фракций этого общего холестерина, в частности липопротеинов низкой плотности /LDL/ и липопротеинов очень низкой плотности /VLDL/, так как эти липидные фракции представляют собой атерогенный фактор риска. По сравнению с этим липопротеинам высокой плотности приписывают защитную функцию против коронарной болезни сердца, В соответствии с этим гиполипидемические средства должны быть в состоянии снижать не только уровень общего холестерина, но и в особенности количество сывороточных холестериновых фракций VLDL и LDL. В настоящее время найдено, что соединения формулы I обладают ценными терапевтически пригодными свойствами в отношении влияния на уровень сыворочных липидов. Так, например, они заметно снижают повышенную концентрацию в сыворотке LDL и VLDL, которая может наблюдаться, например, благодаря повышенному диетическому приему пищи, богатой холестерином и липидами, или при патологических изменениях обмена веществ, например при обусловленной генетически гиперлипидемии. Поэтому их можно применять для профилактики и регрессии атеросклеротических изменений за счет того, что они исключают каузальный фактор риска. Сюда относятся не только первичные гиперлипидемии, но также некоторые вторичные гиперлипидемии, которые, например, бывают при диабете. Кроме того, соединения формулы I приводят к заметному снижению инфарктов, индуцированных аномалиями обмена веществ, и в особенности к существенному снижению индуцированной обширности инфаркта и степени его тяжести. Далее, соединения формулы I приводят к эффективной защите против эндотелиальных нарушений, вызванных аномалиями обмена веществ. С этой защитой сосудов против синдрома эндотелиальной дисфункции соединения формулы I являются ценными лекарственными средствами для предупреждения и лечения спазмов коронарных сосудов, атерогенеза и атеросклероза, левовентрикулярной гипертрофии и расширенной кардиомиопатии и тромботических заболеваний.

Названные соединения поэтому находят применение предпочтительно для получения лекарственного средства в целях лечения гиперхолестеринемии; для получения лекарственного средства в целях предупреждения атерогенеза; для получения лекарственного средства в целях предупреждения и лечения атеросклероза; для получении лекарственного средства в целях предупреждения и лечения заболеваний, которые вызываются повышенным уровнем холестерина; для получения лекарственного средства в целях предупреждения и лечения болезней, которые вызываются эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства в целях предупреждения и лечения гипертонии, индуцированной атеросклерозом; для получения лекарственного средства в целях предотвращения и лечения тромбозов, индуцированных атеросклерозом; для получения лекарственного средства в целях предупреждения и лечения ишемических нарушений, индуцированных гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией, и постишемических нарушений реперфузии; для получения лекарственного средства в целях предупреждения и лечения кардиальных гипертрофий, индуцированных гиперхолестеринемической и эндотелиальной дисфункцией, и кардиомиопатией; для получения лекарственного средства в целях предупреждения и лечения коронарных спазм сосудов и миокардиальных инфарктов, индуцированных гиперхолестеринемической и эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства в целях лечения указанных заболеваний в комбинации с веществами, понижающими кровяное давление, предпочтительно с ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента /АСЕ/ и антагонистами рецептора ангиотензина, причем комбинация NHE-ингибитора формулы I с биологически активным веществом, понижающим уровень липидов в крови, предпочтительно с ингибитором СоА-редуктазы человеческого менопаузального гонадотропина, /например, ловастатином или правастатином/, причем последний оказывает гиполипидемическое действие и благодаря этому улучшает гиполипидемические свойства NHE-ингибитора формулы I, оказалась благоприятной комбинацией с усиленным действием при использовании меньшего количества биологически активного вещества.

Поэтому настоящее изобретение также претендует на применение ингибиторов натрий-протонного обмена формулы I в качестве лекарственного средства для снижения повышенного уровня липидов в крови, а также комбинации ингибиторов натрий-протонного обмена с лекарственными средствами, понижающими кровяное давление и/или оказывающими гиполипидемическое действие.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I, могут вводиться орально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, причем предпочтительный способ введения зависит от соответствующей клинической картины заболевания. Соединения формулы I могут при этом использоваться отдельно или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, а именно как в ветеринарной медицине, так и в медицине человека.

Какие вспомогательные вещества пригодны для желательной препаративной формы лекарственного средства, специалисту известно благодаря его специальным знаниям. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами для свечей, вспомогательными веществами для получения таблеток и другими носителями биологически активного вещества, можно использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, корректоры вкусовых качеств, консерванты, агенты растворения или красители.

Для оральной формы применения активные соединения смешивают с пригодными для этой цели добавками, как, например, носители-стабилизаторы или инертные разбавители, и с помощью обычных способов доводят до пригодных форм введения, как, например, таблетки, драже, разъемные капсулы с лекарством, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут использоваться гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. При этом получение может осуществляться в виде сухого, а также влажного гранулята. В качестве масляных носителей или в качестве растворителей могут использоваться, например, растительные или животные масла, как, например, подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения берут по желанию вместе с обычными для этого веществами, как, например, агенты растворения, эмульгаторы и другие вспомогательные вещества в растворе, суспензии или эмульсии. В качестве растворителей можно применять, например, воду, физиологический раствор хлорида натрия или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, наряду с этим также растворы сахаров, как, например, растворы глюкозы или маннита или также смесь из различных указанных растворителей.

В качестве фармацевтической препаративной формы для введения в виде аэрозолей и спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии биологически активного вещества формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, как, в частности, этанол или вода или смеси таких растворителей.

Препаративная форма, при необходимости, может содержать также другие фармацевтические вспомогательные вещества, как, например, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Такая композиция обычно содержит биологически активное вещество в концентрации примерно от 0,1 до 10, особенно примерно от 0,3 до 3 мас.%.

Дозировка вводимого биологически активного вещества формулы I и частота приема зависят от эффективности и продолжительности воздействия используемых соединений; кроме того, зависит также от рода и интенсивности подвергаемого лечению заболевания, а также от пола, веса и индивидуальной чувствительности излечиваемого млекопитающего.

В среднем суточная доза соединения формулы I при весе пациента 75 кг составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, до, самое большое, 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг массы тела.

При острых вспышках болезни, например, непосредственно после перенесения инфаркта сердца могут быть необходимы также более высокие и прежде всего более частые дозировки, например до 4^_х разовых доз в день. В частности, при внутривенном применении пациенту с инфарктом в отделении реанимации и интенсивной терапии могут потребоваться до 200 мг в день.

Экспериментальная часть
Список сокращений
CDI - карбонилдиимидазол, ДМФ - N,N - диметилформамид, КТ -комнатная температура, т. пл. - точка плавления, FC - флэшхроматография, ТГФ - тетрагидрофуран, экв. - эквивалент, ЕЕ - этилацетат /ЕtOАс/.

Общие методики получения нафтоилгуанидинов формулы I
Вариант 1А: из нафтойных кислот /II, L = ОН/
1,0 экв. производного нафтойной кислоты формулы II растворяют или суспендируют в безводном ТГФ /5 мл/ммоль/, а затем смешивают с 1,2 экв. карбонилдиимидазола. После перемешивания более 2 часов при комнатной температуре в реакционный раствор вводят 5,0 экв. гуанидина. После перемешивания в течение ночи ТГФ отгоняют при пониженном давлении /в ротационном испарителе/, смешивают с водой и отфильтровывают соответствующий гуанидин /формула I/. Полученные таким образом гуанидины карбоновых кислот можно переводить в соответствующие соли путем обработки водным, метанольным или эфирным раствором соляной кислоты или других фармакологически приемлемых кислот.

Вариант 1Б: из алкиловых эфиров нафтойной кислоты /II, L=O-алкил/
1,0 экв. алкилового эфира карбоновой кислоты формулы II, а также 5,0 экв. гуанидина /свободное основание/ растворяют или суспендируют в изопропаноле или в ТГФ и кипятят с обратным холодильником вплоть до полного превращения /контроль с помощью тонкослойной хроматографии/ /типичное время реакции от 2 ч до 5 ч/. Растворитель отгоняют при пониженном давлении /ротационный испаритель/, растворяют в этилацетате и 3 раза промывают раствором NaHCO₃. Сушат над Na₂SCO₄, растворитель отгоняют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с помощью пригодного рабочего средства, например смеси этилацетата с метанолом, ЕЕ/МеОН 5:1.

/Солеобразование см. вариант А/.

Общая методика алкилирования эфиров гидроксинафтойной кислоты
К раствору 1 экв. эфира гидроксинафтойной кислоты /например, метиловый эфир 6-гидроксинафтойной кислоты или метиловый эфир 2-гидроксинафтойной кислоты /в ДМФ/3 мл/ммоль/ добавляют 1,5 экв. метилата натрия и перемешивают в течение 30 мин при 40^oС. Затем добавляют 1,7 экв. алкилирующего средства /например, N-/2-хлорэтилморфолин// и перемешивают в зависимости от реакционной способности применяемого алкилирующего средства при температуре между 40 и 120^oС до полного превращения /контроль с помощью тонкослойной хроматографии, типичное время реакции: 1-15 ч./.

Пример 1: 4-Фтор-1-нафтоилгуанидин-гидрохлорид

Из 1 г 4-фтор-1-нафтойной кислоты получают, в соответствии с общей методикой 1А, 0,75 г 4-фтор-1-нафтоилгуанидингидрохлорида.

Т. пл.: 245^oС
1Н-ЯМР /дейтерированный диметилсульфоксид ДМСО-d6/: δ (ppm) = 7,5/1Н/, 7,75/2Н/, 8,1/2Н/, 8,45/1H/, 8,7/4H/, 12,4/1H/.

Пример 2: 5-Бром-6-метокси-1-нафтоилгуанидингидрохлорид

К суспензии 4,2 г 5-6ром-6-метокси-1-нафтойной кислоты /полученной из описанного в патенте ФРГ 4318069 сложного метилового эфира путем омыления/ в 90 мл ТГФ добавляют 3,2 г карбонилдиимидазола и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смешивают с 4,4 г гуанидина, перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, отгоняют ТГФ в ротационном испарителе и остаток перемешивают со 100 мл воды. Выпавший осадок отсасывают, сушат и суспендируют в 60 мл метанола. После добавки 3 мл насыщенного раствора соляной кислоты в изопропаноле и 30-минутного перемешивания отсасывают гидрохлорид. Получают 4,8 г 5-бром-6-метокси-1-нафтоилгуанидингидрохлорида.

Т. пл.: > 260^oС
1Н-ЯМР /дейтерированный ДМСО-d6/: (ppm) = 4,0/3Н/, 7,6/1Н/, 7,7/1Н/, 7,9/1Н/, 8,2-8,4/6Н/, 12,1/1Н/.

Пример 3: 6-Метокси-5-трифторметил-1-нафтоилгуанидингидрохлорид

Из 4,0 г 6-метокси-5-трифторметил-1-нафтойной кислоты /см. европейский патент 0059596, патент США 4590010/, аналогично примеру 2, получают 4,7 г 6-метокси-5-трифторметил-1-нафтоилгуанидингидрохлорида.

Т. пл.: > 260^oС
1H-ЯМР/дейтерированный AMCO-d6/: δ (ppm) = 4,0/3Н/, 7,7/2Н/7,9/1Н/, 8,3/1Н/, 8,5/3Н/, 8,7/2Н/, 12,3/1Н/.

Пример 4: 6- Метокси-1-нафтоилгуанидингидрохлорид

Из 2,0 г 6-метокси-1-нафтойной кислоты, аналогично примеру 2, получают 1,2 г 6-метокси-нафтоилгуанидингидрохлорида.

Т. пл.: 235-236^oС.

1H-ЯМР/дейтерированный ДМСО-d6/: δ (ррm) = 3,9/3Н/, 7,3/1Н/, 7,5/1Н/, 7,6/1Н/, 7,85/1Н/, 8,1/1Н/, 8,25/1Н/, 8,6/4Н/, 12,0/1Н/.

Пример 5: 6-(2-Диэтиламиноэтокси)-1-нафтоилгуанидин

а/ 200 г 6-гидрокси-1-нафтойной кислоты насыщают газообразным НС1 при кипячении в безводном метаноле с обратным холодильником в течение 2 ч. Концентрируют остаток, перекристаллизовывают из метанола и получают 50 г метилового эфира 6-гидрокси-1-нафтойной кислоты.

б/ 5 г метилового эфира 6-гидрокси-1-нафтойной кислоты и 2,0 г метилата натрия в 50 мл ДМФ перемешивают в течение 20 мин при 40^oС в атмосфере азота. Затем добавляют 5,7 г диэтиламиноэтилхлорида /свободное основание/ и дополнительно перемешивают еще в течение часа при 40^oС. ДМФ отгоняют в ротационном испарителе, остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой и экстрагируют с помощью этилацетата. Водную фазу подщелачивают раствором гидроокиси натрия и снова экстрагируют этилацетатом. После концентрирования этого экстракта получают 6,2 г метилового эфира 6-/2-диэтиламиноэтокси/-1-нафтойной кислоты.

в/ 6 г метилового эфира 6-/2-диэтиламиноэтокси/-1-нафтойной кислоты и 6,8 г КОН растворяют в 150 мл метанола и нагревают в течение 6 ч с обратным холодильником. После установлении рН 5,0 метанол отгоняют в вакууме и остаток перемешивают с 500 мл метиленхлорида. После фильтрации и концентрирования фильтрата получают 2,2 г 6-/2-диэтиламиноэтокси/-1-нафтойной кислоты.

г/ К суспензии из 2,0 г 6-/2-диэтиламиноэтокси/-1-нафтойной кислоты в 50 мл ТГФ добавляют 1,5 г карбонилдиимидазола и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем смешивают с 2,0 г гуанидина, снова перемешивают в течение ночи, концентрируют и остаток перемешивают со 100 мл воды. Образовавшийся осадок отсасывают и очищают путем флэш-хроматографии с помощью смеси метиленхлорид/метанол в соотношении 1:1. Получают 0,66 г 6-/2-диэтиламиноэтокси/-1-нафтоилгуанидина.

Т. пл.: 168-169^oС.

1Н-ЯМР/дейтерированный ДМСО-d6/: δ (ppm) = 1,0/6H/, 2,6/4H/, 2,85/2H/, 4,15/2H/, 7,15/1H/, 7,3/1H/, 7,4/1H/, 7,75/2H/, 8,7/1H/.

Пример 6: 1-Нафтоилгуанидингидрохлорид; т. пл. 160-162^oС.

Пример 7: 2-Гидрокси-1-нафтоилгуанидингидрохлорид-моногидрат.

Т. пл. 310^oС.

Пример 8: 2-Метокси-1-нафтоилгуанидингидрохлорид; т. пл.: 263-264^oС.

Следующие соединения получают аналогично вышеописанным способам путем алкилирования метилового эфира 1-гидрокси-нафтойной кислоты и последующего взаимодействия с гуанидином, согласно общей методике, вариант 16, или путем последующего омыления до соответствующей нафтойной кислоты с последующим гуанидированием по варианту 1а:
Пример 9: 2-/4-Бромбензилокси/-нафтоилгуанидингидрохлорид-полугидрат; Т. пл.: 198-202^oС.

Пример 10: 2-/4-/1-Пиперидинометил/бензилокси/-1-нафтоилгуанидин;
т. пл.: 205-210^oС.

Пример 11: 2-[4-/N, N-Диметиламинометил/бензилокси]-1-нафтоилгуанидингидрохлорид-моногидрат; т. пл.: 240^oС.

Пример 12: 2-[3/N, N-Диметиламинометил/бензилокси]-1 нафтоилгуанидингидрохлорид-сесквигидрат; т. пл.: 209^oС.

Пример 13: 2-Пропилокси-1-нафтоилгуанидингидрохлорид; т. пл.: 235-237^oС.

Пример 14: 2-Бутилокси-1-нафтоилгуанидингидрохлорид; т. пл.: 215-216^oС.

Пример 15: 2-Изопентилокси-1-нафтоилгуанидингидрохлорид; т. пл.: 235-237^oС.

Пример 16: 2-втор. -Бутилокси-1-нафтоилгуанидингидрохлорид; т. пл. : 189-190^oС.

Пример 17: 2-Этокси-1-нафтоилгуанидингидрохлорид-полугидрат.

т. пл.: 247-248^oС.

Пример 18: 2-изопропилокси-1-нафтоилгуанидингидрохлорид;
т. пл.: 219-223^oС.

Пример 19: 2-Бензилокси-1-нафтоилгуанидингидрохлорид; т. пл.: 210-215^oС.

Пример 20: 2-Гептилокси-1-нафтоилгуанидингидрохлорид; т. пл. 180-185^oС.

Пример 21: 2-Циклопентокси-1-нафтоилгуанидингидрохлорид; т. пл.: 263-264^oС.

Пример 22: 4-Диметиламино-1-нафтоилгуанидингидрохлорид

Из 1,0 г 4-диметиламино-1-нафтойной кислоты, в соответствии с общей методикой 1А, получают 1,0 г 4-диэтиламино-1-нафтоилгуанидингидрохлорида.

1Н-ЯМР/дейтерированный ДМСО-d6/: δ (ppm) = 3,0/с, 6Н/, 7,2/д, 1Н/, 7,6/м, 2Н/, 8,1/д, 1Н/, 8,3/м, 1Н/, 8,5/м, 1H/, 8,7/уш.с, 4Н/, 12,1/с, 1H/.

Пример 23: Дигуанидид нафталин-1,4-дикарбоновой кислоты

а/ 5 г нафталин-1,4-дикарбоновой кислоты растворяют в 50 мл метанола, смешивают с 10 мл SOCl₂ и кипятят в течение 6 ч с обратным холодильником. Летучие составляющие удаляют в вакууме и продукт высушивают в вакууме. Получают 5 г диметилового эфира нафталин-1,4-дикарбоновой кислоты в виде бесцветного масла.

Масс-спектр /ионизация под действием постоянного тока/: 245 /М+Н/⁺.

б/ 1,2 г диметилового эфира нафталин-1,4-дикарбоновой кислоты и 3 г гуанидина растворяют в 10 мл безводного изопропанола и кипятят в течение 4 ч с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме, суспендируют в воде и продукт отфильтровывают. Получают 450 мг дигуанидида нафталин-1,4-дикарбоновой кислоты.

Т. пл.: 270^oС /разложение/
R_f /апетон/вода=10:1/=0,14
Масс-спектр /при бомбардировке быстрыми атомами/: 299/М+Н/⁺.

Фармакологические данные:
Ингибирование обмена Na⁺/H⁺ эритроцитов у кроликов
Белые новозеландские кролики /Иванова/ получали стандартную диету с 2% холестерина в течение 6 недель, чтобы активировать обмен Na⁺/H⁺ и таким образом иметь возможность определять с помощью пламенной фотометрии приток Na⁺ в эритроциты через обмен Na⁺/K⁺. Кровь отбирали из ушных артерий и с помощью 25 IE/мл калий/гепарина придавали ей несвертываемость. Часть каждой пробы использовали для двойного определения гематокрита путем центрифугирования. Аликвоты по 100 μ1 служили для измерения исходного содержания Na⁺ в эритроцитах.

Для того чтобы определить чувствительный к амилориду приток натрия, 100 μ1 каждой пробы крови инкубировали в каждом случае в 5 мл гиперосмолярной, включающей соль с сахарозой среды/ммоль/л: 140 NaCl, 3 KCl, 150 сахарозы, 0,1 уабаина, 20 трис-гидрокси-метиламинометана/ при рН 7,4 и температуре 37^oС. Эритроциты затем дважды промывали охлажденным раствором MgCl₂ с уабаином /ммоль/л: 112 MgCl₂, 0,1 уабаина/ и гемолизировали в 2,0 мл дистиллированной воды.

Внутриклеточное содержание натрия определяли с помощью пламенной фотометрии.

Чистый приток натрия /Na⁺/ рассчитывали по разнице между исходными количествами натрия и содержанием натрия в эритроцитах после инкубации. Ингибируемый амилоридом приток натрия получался из разницы между содержанием натрия в эритроцитах после инкубации и с и без амилорида в концентрации 3•10^-4 моль/л. Таким же образом проводили эксперимент с соединениями согласно изобретению.

Результаты ингибирования Na⁺/H⁺ - обмена
Пример - ИК₅₀ ^x [μ mol/1]
1 - 1-2
5 - 1.5
6 - 10
8 - 0.5
14 - 1
18 - 2
19 - 0.3
22 - 0.2
^X ИК-ингибирующая концентрацияа

Изобретение относится к новым производным 1-нафтоилгуанидинам формулы (I)
где R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 означают Н, F, CL, Br, I, СF₃, X_aY_bZ, X означает О, а=0,1, Y означает алкилен, причем одна из групп СН2 может быть заменена на О-фенилен, b=нуль или 1, Z означает Н, алкил, С/=О/ R/15, NR/16/ R/17/ или фенил, который может быть незамещен или замещен, или Z означает азотсодержащий гетероцикл с 1-5 атомами углерода, а также их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы (I) обладают ингибирующей активностью в отношении N⁺/H⁺-обмена и поэтому могут найти применение в медицине в качестве, например, антиаритмического лекарственного средства. 2 с. и 16 з.п. ф-лы.

1. Замещенные 1-нафтоилгуанидины формулы I

где R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8, независимо друг от друга, означают Н, F, C1, Вr, I, СF_з, или X_aY_bZ, где Х означает О; а = 0 или 1, Y означает алкилен с 1-8 группами СН₂, причем одна из этих групп СН₂ может быть заменена на О - фенилен, b = 0 или 1, Z означает Н, алкил с 1-7 атомами углерода, C/= O/R/15/, NR/16/R/17/ или фенил, который незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, R/15/ означает N= C/NH₂/₂, R/16/ и R/17/, независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1-8 атомами углерода, или Z означает азотсодержащий гетероцикл с 1-5 атомами углерода, причем азотсодержащий гетероцикл связан с помощью N, причем, однако, в случае, когда R/4/ означает алкоксильный остаток, по меньшей мере один из заместителей R/2/, R/3/, R/5/, R/6/, R/7/ и R/8/ не является водородом,
а также их фармацевтически приемлемые соли. 2. Замещенные 1-нафтоилгуанидины формулы I по п. 1, где все заместители и индексы имеют указанные в п. 1 значения, однако, один из заместителей R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 не являются водородом. 3. Замещенные 1-нафтоилгуанидины формулы I по одному из пп. 1 и 2, где R2, R3, R5, R6, R7 и R8 имеют указанные в п. 1 значения, R4 означает Н, Сl, Вr, I, СF₃, Z имеет указанное в п. 1 значение. 4. Замещенные 1-нафтоилгуанидины формулы I по п. 1, где по меньшей мере один из заместителей R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 означает X_aY_bZ, где Х означает О, а = нуль или 1, Y означает алкилен с 1, 2, 3, 4 или 5 группами СН₂,
причем одна из этих групп СН₂ может быть заменена на О-фенилен, b = 0 или 1, Z означает C/= О/R/15/, NR/16/R/17/ или фенил, который незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, R/15/ означает N= C/NH₂/₂, R/16/ и R/17/, независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, или Z означает азотсодержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5 атомами углерода, который связан через N и соответственно остальные заместители R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8, которые еще не подпадают под приведенные выше определения, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Вr, СF₃ или X_aY_bZ, где Х означает О, а = 0 или 1, b = 0, Z означает Н, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода. 5. Замещенные 1-нафтоилгуанидины формулы I по одному из пп. 1-4, в которой по меньшей мере один из заместителей R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 означает X_aY_bZ, где Х означает O, а = 1, у означает алкилен с 1, 2, 3, 4 или 5 группами СН₂, причем одна из этих групп СН₂ может быть заменена на О-фенилен, b = 1, Z означает C/= О/R/15/, NR/16/R/17/, или фенил, или азотсодержащий гетероцикл с 1-5 атомами углерода, причем азотсодержащий гетероцикл связан через N, R/15/ означает N= C/NH₂/₂, R/16/ и R/17/, независимо друг от друга, означают Н, или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, и соответственно остальные заместители R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8, которые еще не подпадают под приведенные выше определения, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Вr, I, СF₃, или X_aY_bZ, где Х означает О, а = 0 или 1, b = 0, Z означает Н, или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода. 6. Соединения формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых ишемическими состояниями. 7. Соединения формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения аритмий. 8. Соединения формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфаркта сердца. 9. Соединения формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для профилактики стенокардии. 10. Соединения формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний сердца. 11. Соединения формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферийной и центральной нервной системы и инсультов. 12. Соединения формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения и профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей. 13. Соединения формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения шоковых состояний. 14. Соединения формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для использования при хирургических операциях и трансплантациях органов. 15. Соединения формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для консервации и хранения трансплантатов для хирургических мер. 16. Соединения формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, для которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и таким образом его использование в качестве антиатеросклеротического средства, средства против поздних диабетических осложнений, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как, например, фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гиперплазии простаты.

l7. Соединения формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений жирового обмена.