ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗИЛОКСИКАРБОНИЛГУАНИДИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ NA/H-ОБМЕН Российский патент 2002 года по МПК C07C279/10 A61K31/155 A61K9/06 A61K9/10 A61K35/00 

Изобретение относится к бензилоксикарбонилгуанидинам формулы (I)

где R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -У-/4-R(8)-фенил/; -У-/3-R(8)-фенил/ или -У-/2-R(8)-фенил/; причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью 1-2-х заместителей из группы, состоящей из F, Cl, -СF₃, метила, гидроксила, метоксигруппы и NR(96)R(97), где R(96) и R(97) независимо друг от друга обозначают водород или -СН₃;
У обозначает связь, СН₂, кислород, -S- или NR(9), где R(9) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; R(8) обозначает SО_а/NR(98)/_б NR(99)R(10), где
"а"=1 или 2; "б"=0 или 1; "а+б"=2;
R(98), R(99) и R(10) независимо друг от друга обозначают -(C₁-C₈)-алкил, бензил, -(С₂-С₈)алкилен-NR(11)R(12), (C₂-C₈)-алкилен-NR(13)-(С₂-С₈)-алкилен-NR(37)R(38) или (С₀-С₈)-алкилен-СR(39)R(40)-CR(41)R(42) (C₀-C₈)-алкилен-NR(43)R(44); где
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) и R(44) независимо друг от друга обозначают водород, -(С₁-С₈)-алкил или бензил; R(39), R(40), R(41) и R(42) независимо друг от друга обозначают -(C₁-C₈)-алкил или -(C₀-C₃)-алкилен-фенил, причем фенил незамещен или замещен 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, -СF₃, метила и метоксигруппы; или
R(99) и R(10) вместе обозначают 4-6 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена кислородом, серой, -NН-, -N-СН₃ или -N-бензилом;
или
R(8) обозначает SO_a/NR(98)/_б NR(95)-С/=N-R(94) /-NR(93)R(92); где
R(92), R(93), R(94) и R(95) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают пиррол-1-ил, пиррол-2-ил или пиррол-3-ил, который незамещен или замещен 1-4-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -СN, (C₂-C₈)-алканоила, (С₂-С₈)-алкоксикарбонила, формила, карбоксила, -СF₃, метила, метоксигруппы;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, -(C₁-C₈)-алкил, -(С₂-С₈)-алкенил или -(CH₂)_m R(14), где "m"=0, 1 или 2;
R(14) обозначает -(С₃-С₈) циклоалкил или фенил, который незамещен или замещен 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F и Сl, -СF₃, метила, метоксигруппы и -NR(15)R(16), причем
R(15) и R(16) обозначают водород или -СН₃;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -Q -4-/(СН₂)_к-СНR (17)-(С= O)R (20)/-фенил; -Q-3-(СH₂)_к-СНR(17)-(С=O)R (20)/-фенил или -Q-2-(CH₂)_к -CHR (17)-(С=O)R (20/-фенил, причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен 1-2-мя заместителями из группы, состоящей из F, Сl, -СF₃, метила, гидроксила, метоксигруппы, или -NR(35)R(36), где R(35) и R(36) независимо друг от друга обозначают водород или -СН₃;
Q обозначает связь, кислород, -S- или -NR (18):
R (18) обозначает водород или -(С₁-С₄)-алкил;
R(17) обозначает -ОR(21) или -NR(21)R(22), где
R(21) и R(22) независимо друг от друга обозначают водород, -(C₁-C₈)-алкил, -(C₁-C₈)-алканоил, -(C₁-C₈)-алкоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил; или
R(21) обозначает тритил (трифенилметил);
R(20) обозначает -OR(23) или -NR(23) R(24), где
R(23) и R(24) независимо друг от друга обозначают водород, -(C₁-C₈)-алкил или бензил;
"к"=0, 1, 2, 3 или 4;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают (С₁-С₈)-гетероарил, который связан через С или N и который незамещен или замещен с помощью 1-3-х заместителей из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила, аминогруппы, метиламиногруппы или диметиламиногруппы; или
R(1), R(2) и R(3) обозначают - SR(25), -ОR(25), -NR(25)R(26), -СR(25)R(26)R(27); где
R(25) обозначает -C_fH_2f-(С₁-С₉)-гетероарил, который незамещен или замещен 1-3-мя заместителями из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила, аминогруппы, метиламиногруппы и диметиламиногруппы;
"f"=0, 1 или 2;
R(26) и R(27) независимо друг от друга имеют указанное для R(25) значение или обозначают водород или (С₁-С₄)-алкил; или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают (С₁-С₉)-гетероарил-N-оксид, который связан через С или N и который незамещен или замещен 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила, амино-, метиламино- и диметиламиногруппы;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают - SR(28), OR(28), -NR(28)R(29) или -СR(28)R(29)R(30);
где R(28) обозначает -C_gH_2g-(С₁-С₉) -гетероарил-N-оксид, который незамещен или замещен 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила, амино-, метиламино- и диметиламиногруппы; "g"=0, 1 или 2;
R(29), R(30) независимо друг от друга имеют указанное для R(28) значение, или обозначают водород или (С₁-С₄) -алкил;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, F, Сl, Вr, I; -C≡N; Т-(СН₂)_h -(С_iF_2i+1); R(31)SO_l-; R(32)R(33)N-СО-; R(34)-СО- или R(45)R(46)N-SO₂, причем перфторалкильная группа является линейной или разветвленной;
Т обозначает связь, кислород, -S- или -NR(47);
"l"=0, 1 или 2;
"h"=0, 1 или 2;
"i"=1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R(31); R(32), R(34) и R(45) независимо друг от друга обозначают -(C₁-C₈)-алкил, -(С₃-С₆)алкенил, (СН₂)_nR(48) или -CF₃;
"n"=0, 1, 2, 3 или 4;
R(47) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;
R(48) обозначает -(С₃-C₇)-циклоалкил или фенил, который незамещен или замещен 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, -СF₃, метила, метоксигруппы и -NR(49)R(50); где
R(49) и R(50) обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(32), R(34) и R(45) обозначают водород;
R(33) и R(46) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(32) и R(33), а также R(45) и R(46) обозначают вместе 5 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена кислородом, -S -, -NН-, -NСН₃ или -N-бензилом;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают R(51)-A-G-D; где R(51) обозначает основной протонируемый остаток, т. е. аминогруппу -NR(52)R(53), амидиногруппу R(52)R(53)N-C/= N- R(54)/- или гуанидиногруппу R(52)R(53)-N-C/=N-R(54)/-NR(55)-; где
R(52), R(53), R(54) и R(55) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(52) и R(53) обозначают группу C_αH_2α, где α=4, 5, 6 или 7; причем в случае, где α=5, 6 или 7, один С-атом группы C_αH_2α может быть заменен на гетероатомную группу О, SO_d или NR (56);
или
R(53) и R(54) или R(54) и R(55) или R(52) и R(55) обозначают группу С_уН_2у, где "у" обозначает 2, 3, 4 или 5, причем в случае, где "у"=3, 4 или 5, один С-атом группы С_уН_2у может быть заменен гетероатомной группой О, SO_d или NR(56); "d"=0, 1 или 2;
R(56) обозначает водород или метил;
или
R(51) обозначает основную гетероароматическую циклическую систему с 1-9 С-атомами;
А обозначает группу С_eН_2e, где "е"=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, причем в группе С_eН_2e один С-атом может быть заменен одной из группировок: -О-, -СО-, -CH/OR(57)/-, -SO_r-, -NR(57)-, -NR(57)-СО-, -NR(57)-СО-NН-, -NR(57)-СО-NН-SО₂-, или -NR(57)-SO₂-; где "r"=0, 1 или 2;
G обозначает фениленовый остаток,

где
R(58) и R(59) независимо друг от друга обозначают водород, метил, метоксигруппу, F, Cl, Вr, У, СF₃ или -SO₃- R(60); где
R(60) обозначает метил или NR(61)R(62), причем
R(61) и R(62) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
D обозначает -С_vН_2v-Е_w-, где
"v"=0, 1, 2, 3 или 4;
Е обозначает -О-, -СО-, -СН/OR(63)/-, -SO_aa- или -NR(63);
"w"=0 или 1;
"аа"=0, 1 или 2;
R(63) обозначает водород или метил;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -СF₂R(64), -CF/R(65)//R(66)/, -СF/(СF₂)_q -СF₃//R(65)/, -С/(СF₂)_р -СF₃/=СR(65)R(66); где
R(64) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;
R(65) и R(66) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
"q"=0,1 или 2;
"р"=0,1 или 2;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или - NR(67)R(68); где
R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами; или
R(67) и R(68) обозначают вместе 4, 5, 6 или 7 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена кислородом, -S-, SO₂, -NН, -NСН₃ или N-бензилом;
R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, -OR(69), -NR(70)R(71) или
-С_zF_2z+1; где
R(69), R(70) и R(71) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;
"z"=1, 2, 3 или 4;
R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
Х обозначает кислород или NR(72), где
R(72) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; а также к их фармацевтически приемлемым солям; причем, однако, исключаются соединения, в которых остатки R(1)-R(7), а также R(72) обозначают водород.

Предпочтительны соединения формулы (I), в которых:
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -У-/4-R(8)-фенил/, -У-/3-R(8)-фенил/, причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, СF₃ метила, метоксигруппы и -NR(96)R(97); где R(96) и R(97) независимо друг от друга обозначают водород или -СН₃;
У обозначает связь, кислород, -S- или -NR(9) ; где
R(9) обозначает водород или метил;
R(8) обозначает SO_a/NR(98)/_б R(99)R(10), где
"а"=1 или 2; "б"=0 или 1; "а+б"=2;
R(98) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами или бензил;
R(99) и R(10) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1 или 2 С-атомами, бензил, -(С₂-С₃) -алкилен-NR(11)R(12), (С₂-С₃)-алкилен-NR(13)- (C₂-C₃)-алкилен-NR(37) R(38) или (С₀-С₂)-алкилен-CR(39)R(40)-CR(41)-R(42) (С₀-С₂)-алкилен-NR(43)R(44), где R(11), R(12), R(13), R(38), R(37), R(43) и R(44) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил;
R(39), R(40), R(41) и R(42) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или бензил; причем фенил незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, -СF₃, метила и метоксигруппы; или
R(99) и R(10) обозначают вместе 4 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН₂- группа может быть заменена кислородом, -S-, -NН- или -N-СН₃; или
R(8) обозначает SО_a/NR (98)/_б NR(95)-C/=N-R(94)/-NR (93)R (92), где R (95) обозначает водород,
R (92), R(93) и R(94) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1) и R(3) независимо друг от друга обозначают пиррол-1-ил, пиррол-2-ил или пиррол-3-ил, который незамещен или замещен 1-2-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, Вr, I, -СN, (С₂-С₅)-алканоила, (С₂-С₅)-алкоксикарбонила, формила, карбоксила, -СR₃ и метила; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -Q-4-/(CH₂)_к-CH(NR(21)R(22))-(С=O)R(20)/-фенил; -Q-3/(СН₂)_к-СН(NR(21)R(22))-(С= O)R(20)/-фенил или -Q-2-/(СН₂)_к-СН(NR(21)R(22))-(C= O)R(20)/-фенил, причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью 1-2-х заместителей из группы, состоящей из F, Cl, -СF₃, метила, гидроксила, метоксигруппы или -NR(35)R(36); где R(35) и R(36) независимо друг от друга обозначают водород или -СН₃;
Q обозначает связь, кислород, -S- или -NR(18), где R(18) обозначает водород или -(С₁-С₄)-алкил;
R(21) и R(22) независимо друг от друга обозначают водород, -(C₁-C₅) -алкил, -(С₁-С₅)-алканоил, -(С₁-С₅)-алкоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил;
или
R(21) обозначает тритил;
R(20) обозначает -OR(23) или -NR(23)R(24), где
R(23) и R(24) независимо друг от друга обозначают водород, -(С₁-С₄) -алкил или бензил;
"к"=0, 1 или 2; или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают (С₁-С₉)-гетероарил, который связан через С или N и который незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, СН₃, метоксигруппы и диметиламиногруппы;
или
R(1), R(2) и R(3) обозначают -SR(25), -OR(25), -R(25)R(26), -СR(25)R(26)R(27); где
R(25) обозначает -C_fH_2f -(С₁-С₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, СН₃, метоксигруппы, диметиламиногруппы;
"f"=0, 1 или 2;
R(26) и R(27) независимо друг от друга имеют указанное для R(25) значение или обозначают водород или метил;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают (С₁-С₉)-гетероарил-N-оксид, который связан через С или N и который незамещен или замещен с помощью 1-2-х заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, CH₃ метоксисигруппы, гидроксила, амино-, метиламино- и диметиламиногруппы;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -SR(28), -OR(28), NR(28)R(29) или -CR(28)R(29) R(30); где R(28) обозначает -С_gН_2g- (С₁-С₉)-гетероарил-N-оксид, который незамещен или замещен с помощью 1-2-х заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Сl, СF₃ СН₃, метоксигруппы, гидроксила, аминогруппы, метиламино- и диметиламиногруппы;
"g"=0 или 1;
R(29) и R(30) независимо друг от друга имеют указанное для R(28) значение или обозначают водород или метил;
или
R(1) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, СF₃, R(31) SO₂ -, R(32)R(3/)N-CO-, R(34)-СО- или R(45)R(46)N -SO₂;
где R(31) и R(34) независимо друг от друга обозначают метил или -СF₃;
R(32), R(33), R(45) и R(46) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают R(51) -A-G-D;
R(51) обозначает - NR(52) R(53), аминогруппу R(52) R(53) N-С/=N-R(54)/ или гуанидиногруппу R(52) R(53) N-C/=N-R(54)/-NR(55); где
R(52), R(53), R(54) и R(55) независимо друг от друга обозначают водород, или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или
R(52) и R(53) обозначают группу C_αH_2α, где α = 4, 5, 6 или 7, причем, в случае, где α = 5, 6 или 7, один С-атом группы C_αH_2α может быть заменен гетероатомной группой О, SO_d или NR(56); или
R(53) и R(54) обозначают группу С_yН_2у, где "y"=2, 3, 4 или 5; причем в случае, где "y"=3, 4 или 5, один С-атом группы С_yН_2y может быть заменен гетероатомной группой О, SO_d или NR(56); где
"d"=0 или 2;
R(56) обозначает водород или метил;
или
R(51) обозначает имидазолил, пиридил, хинолинил или изохинолинил;
А обозначает группу С_eН_2e, где "е"=0, 1, 2, 3, 4 или 5; причем в группе С_eН_2e один С-атом может быть заменен одной из группировок: -О-, -СО-, -СН/OR(57)/-, -SO_r -, -NR(57)-, -R(57) -СО-, -NR(57) -СО-NН-, -NR(57) -CO-NH-SO₂- или -NR(57)-SO₂-; где
"r"=0 или 2;
G обозначает фениленовый остаток:
где R(58) и R(59) независимо друг от друга обозначают водород, метил, F, Сl, СF₃, или - SO₂-R(60); причем
R(60) обозначает метил или NR(61) R(62); где R(61) и R(62) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
D обозначает -С_vН_2v-Е_w-; где
"v"=0, 1, 2, 3, или 4;
"w"=0 или 1;
Е обозначает -О-, -СО-, -СН/ОR(63)/-, -SO_aa- или -NR(63)-;
где "аа"=0 или 2 и
R(63) обозначает водород или метил;
или
R(2) обозначает -СF₂R(64), -CF/R(65)// R(66)/, -СF(СF₃)/R(65)/, -С(СF₃)= СR(65)R(66); где
R(64) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;
R(65) и R(66) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают
-ОR(67) или -NR(67)R(68), где
R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами; или
R(67) и R(68) обозначают вместе 4, 5 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена кислородом, -S-, - SO₂-, -NН- или -NСН₃;
R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, F, Сl, -OR(69), -NR(70)R(71) или -СF₃;
где R(69), R(70) и R(71) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или метил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно преподчтительны соединения формулы (I), в которых, R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -O-/4-R(8)-фенил/, причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, метила и метоксигруппы;
R(8) обозначает SO_a/NR(98)/_б NR(99)R(10); где
"а"=1 или 2; "б"=0 или 1; "a+б"=2;
R(98) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(99) и R(10) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1 или 2 С-атомами, бензил, -(С₂-С₃)-алкилен-NR(11) R(12), (С₂-С₃)-алкилен-NR(13)-(С₂-С₃)-алкилен-NR (11)R(12), (С₂-С₃)-алкилен-NR(13) -(C₂-C₃)-алкилен-NR(37) R(38) или (С₀-С₂)-алкилен-СR(39) R(40)-СR(41)-R(42) (C₀-C₂) -алкилен NR(43)R(44); где
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) и R(44) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил;
R(39), R(40), R(41) и R(42) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или бензил;
причем фенил незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, -СF₃, метила и метоксигруппы;
или
R(99) и R(10), обозначают вместе 4, 5 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -NН-или -N-СН₃;
или
R(8) обозначает SО_а/NR(98)/_б NR(95)-С/=N-R(94)/-NR(93)R(92);
где R(95) обозначает водород;
R(92), R(93) и R(94) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1) и R(3) независимо друг от друга обозначают пиррол-1-ил, который незамещен или замещен 1-2-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -СN-, ацетила, (С₂-С₅)-алкоксикарбонила, -СF₃ и метила;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -Q-4-/(СН₂)_к -СН(NR(21)R(22))-/С=O/R(20)/- фенил; причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, -СF₃, метила, гидроксила или метоксигруппы;
Q обозначает связь или кислород;
R (21) и R(22) независимо друг от друга обозначает водород, метил, -(C₁-C₅)-алканоил, -(С₁-С₅)-алкоксикарбонил, бензил или бензилоксикарбонил;
R(20) обозначает -OR(23) или -NR(23)R(24); где
R(23) и R(24) независимо друг от друга обозначают водород, -(С₁-С₄)-алкил или бензил;
"к"=0, 1 или 2;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают имидазолил, который связан через С или N и который незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, СН₃ или метоксигруппы;
или
R(1), R(2) и R(3) обозначают -SR(25), -OR (25), -NR(25)R(26), -СR(25)R(26)R(27); где
R(25) обозначает -(С₁-С₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Сl, СF₃ СН₃ или метоксигруппы;
R(26), R(27) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -SR(28), OR(28), -NR(28)R(29) или -СR(28)R(29)R(30); где
R(28) обозначает -(С₁-С₉)-гетероарил-N-оксид, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, СН₃ и метоксигруппы;
R(29) и R(30) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
или
R(1) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, F, Сl, СF₃, R(31)SO₂-, R(32)R(33)N-СО-, R(34)-СО- или R(45)R(46)N-SO₂;
где R(31) и R(34) независимо друг от друга обозначают метил или СF₃;
R(32), R(33), R(45) и R(46) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
или
R(2) обозначает R(51)-A-G-D, где
R(51) обозначает -NR(52)R(53), амидиногруппу R(52)R(53)N-C/=N-R(54)/- или гуанидиногруппу R(52) R(53)N-С/=NR(54)/-NR(55)-; где
R(52), R(53), R(54) и R(55) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(52) и R(53) обозначают группу C_αH_2α, где α = 4, 5, 6 или 7; причем в случае, где α = 5, 6 или 7, один С-атом группы C_αH_2α может быть заменен гетероатомной группой О, SO_d или NR(56); или
R(53) и R(54) обозначают группу С_уН_2у, где
"y"=2, 3, 4 или 5; причем в случае, где "y"=3, 4 или 5, один С-атом группы С_уН_2у может быть заменен гетероатомной группой О, SO_d или NR(56); где
"d"=0 или 2, а R(56) обозначает водород или метил; или
R(51) обозначает имидазолил, пиридил, хинолинил или изохинолинил;
А обозначает С_eН_2e; где "е"=0, 1, 2, 3, 4 или 5; причем в группе С_eН_2e один С-атом может быть заменен одной из группировок: -О-, -СО-, -СН/ОR(57)/-, -SO_r-, -NR(57), -NR(57)-СО-, -NR(57)-СО-NН-, -NR(57)-CO-NH-SO₂- или -NR(57)-SO₂-, где "r"=0 или 2;
G обозначает фениленовый остаток,

где R(58) и R(59) независимо друг от друга обозначают водород, метил, F, Cl, СF₃ или - SO₂-R(60), где
R(60) обозначает метил или NR(61)R(62), причем
R(61) и R(62) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
D обозначает - С_vН_2v - Е_w, где
"v"=0, 1, 2, 3 или 4;
"w"=0 или 1;
Е обозначает -О-, -СО-, -CH/OR(63)/-, -SO_aa - или -NR(63)-, где
"аа"=0 или 2, а R(63) обозначает водород или метил;
или
R(2) обозначает -СF₂R(64), -CF/R(65)//R(66)/, -СF(СF₃)/R(65)/, -С(СF₃)= СR(65)R(66); где
R(64) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;
R (65) и R (66) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -ОR(67) или - NR(67)R(68), где
R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами; или
R(67) и R(68) обозначают вместе 4, 5 или 6 метиленовых групп из которых одна СН₂-группа может быть заменена на кислород, -S-, -SO₂, -NН- или -NСН₃;
R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, F, Cl, -OR(69), -NR(70)R(71) или -СF₃;
где R(69), R(70) и R(71) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или метил; а также их фармацевтически приемлемые соли.

В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), в которых:
R(2) обозначает -O-/4-R(8)-фенил/, причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью одного заместетиля, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, -СF₃, метила и метоксигруппы;
R(8) обозначает SO_а/NR(98)/_б NR (99)R(10), где
"а"=1 или 2; "б"=0 или 1; "а+б"=2;
R(98) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(99) и R(10) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1 или 2 С-атомами, -(С₂-С₃)-алкилен-N-R(11)R(12), (С₂-С₃)-алкилен-NR(13) -(С₂-С₃)-алкилен-NR(37)R(38) или (С₀-С₂)-алкилен-СR(39)R(40)-СR(41)R(42) (С₀-С₂)-алкилен-NR(43)R(44); где R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) и R(44) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил;
R(39), R(40), R(41) и R(42) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или бензил;
причем фенил незамещен или замещен одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из метила и метоксигруппы;
или
R(99) и R(10) обозначают вместе 5 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -NН- или -N-СН₃;
или
R (8) обозначает SO_a/NR (98)/_б NR(95)-C/=N-R(94) /-NR(93)R(92);
где R(95) обозначает водород;
R(92), R(93) и R(94) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1) обозначает пиррол-1-ил, который незамещен или замещен 1-2-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, Вr, I, -СN, ацетила, -СF₃ и метила;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(2) обозначает -O-4-/CH₂-CH(NR(21) R(22))-(C=O)R(20)/-фенил, причем фенил незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, -СF₃, метила, гидроксила и метоксигруппы; где
R(21) и R(22) независимо друг от друга обозначают водород, метил, -(С₁-С₅)-алканоил, -(С₁-С₅)-алкоксикарбонил, бензил или бензилоксикарбонил;
R(20) обозначает -OR(23) или -NR(23)R(24); где
R(23) и R(24) независимо друг от друга обозначают водород или -(С₁-С₄)-алкил;
или
R (2) обозначает имидазолил, который связан через С или N и который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, СН₃ или метоксигруппы;
или
R(2) обозначает -SR(25) или -OR(25); где
R(25) обозначает пиридил, хинолинил или изохинолинил, которые, смотря по обстоятельствам, незамещены или замещены с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, СН₃ и метоксигруппы;
или
R(2) обозначает -SR(28) или -OR(28); где
R(28) обозначает пиридил-N-оксид, хинолинил-N-оксид или изохинолинил-N-оксид, которые, смотря по обстоятельствам, незамещены или замещены с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, CH₃ и метоксигруппы;
или
R(1) обозначает водород, F, Сl, СF₃, R(31)SO₂-R(32)R(33)N-СО-, или R(45)R(46)N-SO₂; где
R(31) и R(34) независимо друг от друга обозначают метил или CF₃;
R(32), R(33), R(45) и R(46) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
или
R(2) обозначает R(51)-A-G-D-; где
R(51) обозначает -NR(52)R(53), амидиногруппу R(52)R(53)N-С/=N-R(54)/- или гуанидиногруппу R(52)R(53)N-С/=N-R(54)/-NR(55)-; где
R(52), R(53), R(54) и R(55) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1 или 2 С-атомами;
или
R(52) и R(53) обозначают группу C_αH_2α где α = 5 или 6, причем один С-атом группы C_αH_2α может быть заменен на NR(56); где R(56) обозначает водород или метил;
или
R(51) обозначает имидазолил, пиридил, хинолинил или изохинолинил;
А обозначает C_eH_2e, где "е"=0, 1, 2 или 3,
причем в группе С_eН_2e один С-атом может быть заменен одной из группировок: -О-, -СО-, -СН/ОR(57)/-, -SO_r-, -NR(57)-, -NR(57)-СО-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-СО-NН-SО₂- или - NR(57)-SO₂-; где "r"=0 или 2;
G обозначает фениленовый остаток,

где R(58) и R(59) независимо друг от друга обозначают водород, метил, F, Сl, СF₃ или -SO₂-R(60); где
R(60) обозначает метил или NR(61)R(62), причем
R(61) и R(62) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
или
R(2) обозначает -СF₂R(64), -CF/R(65)//R(66)/, -СF(СF₃)/R(65)/, -С(СF₃)= СR(65)R(66); где
R(64) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или циклоаклкил с 5 или 6 С-атомами;
R(65) и R(66) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или -NR(67)R(68); где
R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил;
или
R(67) и R(68) обозначают вместе 4 или 5 метиленовых группы, из которых одна СН₂-группа может быть заменена кислородом, -NН- или -NСН₃;
R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, F, Сl или -СF₃;
R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
Х обозначает кислород или NR(72),
где R(72) обозначает водород или метил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.

В особенности предпочтительны соединения формулы (I), в которых: R(2) обозначает -O-/4-R(8)-фенил/, где
R(8) обозначает SO_a/NR(98)/_бNR(99)R(10), где
"а"=1 или 2; "б"=0 или 1; "а+б"=2; и где
R(98) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(99) и R(10) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1 или 2 С-атомами, -(С₂-С₃)-алкилен-NR(11)R(12) ; где R(11) и R(12) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил;
или
R (99) и R(10) обозначают вместе 5-6 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -NН- или -N-СН₃;
или
R (8) обозначает SO_а/NR (98)/_бNR (95)-C/=N-R(94) /-NR (93) R(92), где R(95) обозначает водород;
R(92), R(93) и R(94) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1) обозначает пиррол-1-ил, который незамещен или замещен 1-2-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, Br, I, -СN, ацетила, -СF₃ и метила;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(2) обозначает -O-4-/СН₂-СН(NR(21)R(22)) - (С=O)R(20)/-фенил, где
R(21) и R(22) независимо друг от друга обозначают водород, метил, -(С₁-С₅)-алканоил, -(C₁-C₅)-алкоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил;
R(20) обозначает -OR(23) или -NR(23)R(24), где
R(23) и R(24) независимо друг от друга обозначают водород или -(С₁-С₄)-алкил;
или
R(2) обозначает имидазолил, который связан через С или N;
или
R(2) обозначает - SR(25) или -OR(25); где
R(25) обозначает пиридил, хинолинил или изохинолинил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, СН₃ или метоксигруппы;
или
R(2) обозначает -SR(28) или -OR(28); где
R(28) обозначает пиридил-N-оксид, хинолинил-N-оксид или изохинолинил-N-оксид, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, СН₃ или метоксигруппы;
или
R(1) обозначает водород, F, Сl, СF₃, R(31)SO₂- или R(45)R(46)N-SO₂; где
R(31) обозначает метил или -СF₃;
R(45) и R(46) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
или
R(2) обозначает R(51)-A-G-O-; где
R(51) обозначает -NR(52)R(53), где
R(52) и R(53) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1 или 2 С-атомами; или
R(52) и R(53) обозначают С_aН_2a, где "а"=5 или 6; причем один С-атом группы С_a H_2a может быть заменен на NR(56), где R(56) обозначает водород или метил;
или
R(51) обозначает имидазолил, пиридил, хинолинил или изохинолинил;
А обозначает С_eН_2e, где "е"=0, 1, 2 или 3; причем в группе С_eН_2e один С-атом может быть заменен одной из группировок; -О-, -СН/ОR(57)/-, -SO_r-, -NR(57) или -NR(57)-SO₂-; где "r"=0 или 2;
G обозначает фениленовый остаток,

или R(2) обозначает -СF₂R(64), -CF/R(65)//R(66)/, -CF(СF₃)/R(65)/, -С(СF₃)=CR(65)R(66); где
R(64) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или циклоалкил с 5 или 6 С-атомами;
R(65) и R(66) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или -NR(67)R(68), где
R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил; или
R(67) и R(68) обозначают вместе 4-5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена кислородом, -NН - или -NСН₃;
R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, F, Cl или -СF₃;
R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или метил, а также их фармацевтические приемлемые соли.

Если одно из соединений формулы (I) содержит один или несколько центров асимметрии, то независимо друг от друга они могут находиться как в S-, так и также в R-конфигурации. Соединения могут быть в виде оптических изомеров, диастереомеров, рацематов или их смесей.

Указанные алкильные и перфторалкильные остатки могут быть как линейными, так и также разветвленными.

Под (С₁-С₉)-гетероарилом в особенности понимают остатки, которые производятся от фенила или нафтила, в которых одна или несколько СН-групп заменены на N и/или в которых по меньшей мере две соседние СН-группы (при образовании пятичленного ароматического кольца) заменены на S, NH или О. Далее, также один или оба атома бициклических в месте конденсации остатков (как в индолизиниле) могут быть N-атомами.

В качестве гетероарила имеют значение в особенности фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолинил.

Изобретение относится, далее, к способу получения соединений формулы (I), отличающемуся тем, что соединение формулы (II):

где R(1) - R(5) имеют указанные значения, восстанавливают или вводят во взаимодействие с С-нуклеофилом.

Получают предшественников формулы (III):

причем R(1) - R(7), а также Х имеют вышеуказанное значение.

Производные кислоты формулы (II), где L обозначает амино-, алкиламино- или гуанидиногруппу, или алкокси-, предпочтительно метоксигруппу или феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, или группу азотсодержащего гетероцикла, предпочтительно 1-имидазолил, получают предпочтительно само по себе известным образом из соответствующих положенных в основу хлорангидридов карбоновых кислот (формула (II), L=Сl), которые, со своей стороны, снова само по себе известным образом можно получать из соответствующих карбоновых кислот (формула (II), L=ОН), например, с помощью тионилхлорида.

Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы (II) L=Сl), также можно получать само по себе известным образом другие производные кислот формулы (II) непосредственно из соответствующих производных бензойной кислоты (формулы (II), L=ОН), как например сложные метиловые эфиры формулы (II) с L= ОСН₃ - путем обработки газообразной НСl в метаноле; имидазолы формулы (II) - путем обработки с помощью карбонилдиимидазола (L=1-имидазолил; Staab, Angew, Chem. Int. Ed End1. 1, 351-367 (1962)); смешанные ангидриды формулы (II) - с помощью Cl-COOC₂H₅ или тозилхлорида в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, как также активированные производные бензойных кислот - с помощью дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) или с помощью О-/(циано(этоксикарбонил)метилен)амино/-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторбората ("TOTU") (Proceedings of the 21. European, Peptide Symposium, Peitides, 1990, Editors E. Giralt u D.Andreu, Escom, Leiden, 1991).

Ряд пригодных методов получения активированных производных карбоновых кислот общей формулы (II) приводится с указанием литературных источников в J. Маrh. Advanced Organic Chemistry, 3-е изд. (J. wiley and Sons, 1985), c. 350.

Превращение предшественников формулы (III) в ацилгуанидины формулы (I) осуществляют путем взаимодействия с пригодным производным угольной кислоты, предпочтительно с фосгеном, дифосгеном (трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты), трифосгеном (бис-трихлорметиловый эфир угольной кислоты), этилхлорформиатом, изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, бис-(1-гидрокси-1-Н-бензотриазолил)карбонатом и N, N'-карбонилдиимидазолом, в инертных по отношению к применяемым реагентам растворителях, предпочтительно в ДМФ, ТГФ или толуоле, при температуре от -20^oС до температуры кипения растворителя, предпочтительно при 0-60^oС, сначала с получением замещенного производного угольной кислоты формулы (IV)

где R(1) до R(7), а также Х имеют вышеуказанное значение и L' в зависимости от используемого производного угольной кислоты, обозначает хлор, этокси-, изобутокси, бензотриазол-1-окси- или 1-имидазолильную группу. Гуанилирование производных угольной кислоты формулы (IV) для получения предлагаемых согласно изобретению соединений формулы (I) осуществляют предпочтительно в тех же самых растворителях при температуре 0-60^oС, без предшествующей очистки.

Неизвестные соединения формулы (II) можно получать известными из литературы способами тем, что, например, 4-галоген-3-хлорсульфонилбензойные кислоты с помощью аммиака или аминов переводят в 3-аминосульфонил-4-галогенбензойные кислоты, соответственно, с помощью слабого восстановителя, как бисульфит натрия, и путем последующего алкилирования переводят в 3-алкилсульфонил-4-галогенбензойные кислоты и согласно одному из вышеописанных вариантов способа превращают в предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I).

Введение замещенных в фенильной части серо-, кислород- и азотсодержащими нуклеофилами производных бензолсульфонамида осуществляют согласно известным из литературы методам нуклеофильного замещения в случае ароматических углеводородов. В качестве удаляемой группы в производном бензойной кислоты при этом замещении оказываются пригодным галогениды и трифторметансульфонаты. Работают предпочтительно в диполярном апротонном растворителе, как ДМФ или N, N,N',N'-тетраметилмочевина, при температуре от 0^oС до температуры кипения растворителя, предпочтительно при температуре от 80^oС до температуры кипения растворителя. В качестве улавливателя кислоты предпочтительно служит соль щелочного или щелочно-земельного металла с анионом высокой основности и с незначительной нуклеофильностью, например, как К₂СО₃ или СSСО₃.

Введение алкильных или арильных заместителей осуществляют путем известных из литературы методов перекрестного сочетания, в присутствии палладия, арилгалогенидов, например, с цинкорганическими соединениями, оловоорганическими соединениями, борорганическими кислотами или органоборанами.

Ацилгуанидины формулы (I) являются, в общем, слабыми основаниями и могут связывать кислоты с образованием солей. В качестве солей присоединения кислот принимают во внимание соли любых фармакологически приемлемых кислот, например галогениды, в особенности гидрохлориды, аскорбаты, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, п-толуолсульфонаты.

В патенте США 5091394 (НОЕ 89/F 288) описываются исключительно бензоилгуанидины. Об алканоилгуанидинах, напротив, нигде не упоминается, точно так же, как мало говорится о подавлении клеточного механизма обмена Na⁺/H⁺ за счет этих соединений.

Поэтому оказалось неожиданным, что соединения формулы (I) являются мощными ингибиторами этой системы.

В противоположность уровню техники, соединения формулы (I) отличаются повышенной стабильностью к сольволизу.

Вследствие своих фармакологических свойств соединения формулы (I) пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитным компонентом для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они также предохранительно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении ишемически индуцированных нарушений, в частности при проявлении ишемически индуцированных аритмий сердца. Из-за их защищающих действий против патологических гипоксических и ишемических ситуаций предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) вследствие ингибирования клеточного механизма обмена Na⁺/Н⁺ можно применять в качестве лекарственных средств для лечения любых острых и хронических, вызываемых за счет ишемии, нарушений или индуцированных вследствие этого первичных или вторичных заболеваний. Это относится к применению этих соединений в качестве лекарственных средств при оперативных вмешательствах, например при трансплантациях органов, причем соединения можно применять как для защиты органов в доноре до или во время изъятия, для защиты изъятых органов, например при обработке с помощью или при их хранении в физиологических жидкостях, как также при перенесении в организм реципиента. Соединения также являются ценными, действующими как защитные, лекарственными средствами при осуществлении ангиопластических оперативных вмешательств, например, в случае сердца, как также в случае периферических сосудов. Соответственно их защитному действию против ишемически индуцированных нарушений, соединения также пригодны в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в особенности центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения инсульта или отека мозга. Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) также пригодны для лечения форм шока, как например аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) отличаются сильным ингибирующим воздействием на пролиферации клеток, например, пролиферацию фибробластов и пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов. Поэтому соединения формулы (I) принимают во внимание в качестве ценных терапевтических средств для заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину; и поэтому их можно применять в качестве средств против атеросклероза, средств против диабетических осложнений, раковых заболеваний, фибротических заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, средств против гипертрофии и гиперплазии органов, в особенности при гиперплазии простаты, соответственно гипертрофии простаты.

Предлагаемые согласно изобретению соединения являются эффективными ингибиторами клеточного натрий-протонного антипорта (Na⁺/H⁺-обмен), который в случае многочисленных заболеваний (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет, и т.д.) также повышается в таких клетках, которые легко доступны измерениям, как например в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Предлагаемые в изобретении соединения поэтому пригодны в качестве исключительных и простых научных "инструментов", например, при их применении в качестве диагностических средств для определения и распознавания определенных форм гипертонии, однако также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний, и т. д. Сверх того, соединения формулы (I) пригодны для превентивной терапии с целью предотвращения генеза высокого кровяного давления, например ассенциальной гипертонии.

Лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I), при этом можно применять орально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, причем предпочтительное введение зависит от соответствующей клинической картины заболевания. Соединения формулы (I) при этом можно применять индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, а именно в ветеринарии, как также в медицине человека.

Какие вспомогательные вещества пригодны для желательного формулирования лекарственного средства, специалисту известно на основании его специального знания. Наряду с растворителями, гелеобразующими агентами, основами свечей, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями биологически активных веществ, например, можно применять антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, улучшающие вкус вещества, консерванты, агенты растворения или красители.

Для оральной формы применения активные соединения смешивают с пригодными для этой цели добавками, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными методами доводят до пригодных дозировочных форм, как таблетки, драже, разъемные капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. При этом приготовление можно осуществлять как в виде сухого, так и также в виде мокрого гранулята. В качестве масляных носителей или в качестве растворителей принимают во внимание, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, в желательном случае вместе с обычными для этой цели веществами, такими как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, растворяют, суспендируют или эмульгируют. В качестве растворителей принимают во внимание, например, воду, физиологический раствор хлорида натрия или спирты, например, как этанол, пропанол, глицерин, наряду с которыми также принимают во внимание растворы сахаров, как растворы глюкозы или маннита, или также смесь из различных указанных растворителей.

В качестве фармацевтической формулировки для введения в форме аэрозолей или пульверизируемых препаратов пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии биологически активного вещества формулы (I) в фармацевтически приемлемом растворителе, как в особенности этанол или вода, или в смеси таких растворителей. При необходимости формулировка может содержать также еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные агенты, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Такая композиция содержит биологически активное вещество обычно в концентрации примерно 0,1-10, в особенности примерно 0,3-3 мас.%.

Дозировка вводимого биологически активного вещества формулы (I) и частота введения зависят от силы действия и продолжительности действия применяемых соединений; кроме того, они зависят также от рода и интенсивности излечиваемого заболевания, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной чувствительности излечиваемого млекопитающего.

В среднем, суточная доза соединения формулы (I) в случае пациента весом примерно 75 кг составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг веса тела, предпочтительно по меньшей мере 0,01 мг/кг веса тела, вплоть до самое большее 10 мг/кг веса тела, предпочтительно самое большее 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках болезни, например непосредственно после перенесения инфаркта сердца, могут быть необходимы также еще более высокие и прежде всего более частые дозирования, например, вплоть до 4-х разовых доз в день. В особенности при внутривенном применении, например, в случае пациента с инфарктом при лечении в стационаре могут быть необходимы вплоть до 100 мг в день.

Перечень сокращений:
МеОН = метанол; ДМФ = N, N-диметилформамид; TMU =N,N,N'N'-тет-раметилмочевина; NБС = N-бромсукцинимид; АИБН = α,α-азо-бисизобутиронитрил; EI = электронный удар; DСl = десорбционно-химическая ионизация; КТ = комнатная температура; ЭЭ = этилацетат (Е t O Ас); ДИП = диизопропиловый эфир; МТБ = метил-трет-бутиловый эфир; т. пл. = точка плавления; ГЕП = н-гептан; ДМЭ = диметоксиэтан; РАВ = бомбардировка быстрыми атомами; CH₂Cl₂ = дихлорметан; ТГФ = тетрагидрофуран; экв. = эквивалент; ES = ионизация пучком электронов; Me = метил; Et = этил; Bn = бензил; ЦНС = центральная нервная система; рассол = насыщенный водный раствор NаСl; КДИ = N,N'-карбонилдиимидазол.

Пример 1: 4-(3-Пиридилокси)-3-трифторметил-бензилоксикарбонилгуанидиндигидрохлорид

а) Метиловый эфир 4-(3-пиридилокси)-3-трифторметилбензойной кислоты
2 ммоля метилового эфира 4-фтор-3-трифторметил-бензойной кислоты, 2 ммоля 3-гидроксипиридина и 4 ммоля К₂СО₃ в 15 мл ДМФ (безводный) перемешивают в течение 1,5 часов при 110^oС. Смесь затем выливают в 100 мл воды и экстрагируют три раза по 50 мл этилацетатом. Сушат экстракт над Na₂SO₄, растворитель удаляют в вакууме и продукт без дальнейшей очистки вводят во взаимодействие далее.

500 мг бесцветного масла. Rf (М1Б = 0,33; Масс-спектр (ES) = 298 (М+1)⁺.

б) 4-(3-Пиридилокси)-3-трифторметил-бензиловый спирт
0,9 г метилового эфира 4-(3-пиридилокси)-3-трифторметил-бензойной кислоты растворяют в 10 мл ТГФ и при 0^oС добавляют 235 мг LiAlН₄. Перемешивают в течение 3-х часов, смесь выливают в 50 мл 1 н. раствора Nа₂СО₃ и экстрагируют 3 раза по 50 мл этилацетатом. Сушат экстракты над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получают 780 мг твердого вещества белого цвета, которое используют без дальнейшей очистки. Т.пл. = 96^oС; R_f (МТБ) = 0,22; масс-спектр (Е1) = 269 (М+1)⁺.

в) 4-(3-Пиридилокси)-3-трифторметил-бензилоксикарбонил-гуанидиндигидрохлорид
600 мг 4-(3-пиридилокси)-3-трифторметил-бензилового спирта и 360 мг КДИ растворяют в 10 мл ДМФ и перемешивают 24 часа при комнатной температуре. Затем добавляют 660 мг гуанидина и перемешивают смесь следующие 24 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды, перемешивают в течение часа при комнатной температуре и продукт отфильтровывают. После этого его обрабатывают в 50 мл 0,1 н. раствора НСl и воду, а также избыточный НСl удаляют в вакууме. Получают 750 мг дигидрохлорида. Т.пл. = 130^oС (разложение). R_f (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,08. Масс-спектр (ЕS)=355 (М+Н)⁺.

В примерах 2-7 синтез проводят аналогично примеру 1.

Пример 2: 4-(6-Хинальдинилокси)-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонилгуанидин-дигидрохлорид

R_f (этилацетат/метанол = 3:1) = 0,25; масс-спектр (ES)=429 (М+Н)⁺.

Пример 3: 4-(6-Хинальдинилокси)-3-трифторметил-бензилоксикарбонилгуанидин-дигидрохлорид

R_f (этилацетат/метанол = 3:1)=0,44; масс-спектр (ES): 419 (М+1)⁺.

Пример 4: 4-Изопропил-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонил-гуанидингидрохлорид

Масс-спектр (ES): 314 (M+l)⁺.

Пример 5: 3-Изопропил-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид

Масс-спектр (ES): 236 (М+1)⁺.

Пример 6: 2-Хлор-5-трифторметил-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид

Масс-спектр (ЕS): 296 (М+1)⁺
Пример 7; 4-(6-Хинолинилокси)-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонил-гуанидин-дигидрохлорид

Масс-спектр (ES): 415 (М+1)⁺.

Общая методика А:
1 экв. соответствующего бензиламина в ТГФ (1 мл/ммоль) при 0^oС прикапывают к раствору карбонилдиимидазола в ТГФ (1,1 экв. КДИ, 3 мл/ммоль ТГФ). Реакционный раствор перемешивают вплоть до полного взаимодействия при комнатной температуре (контроль с помощью тонкослойной хроматографии /ТСХ/). Затем добавляют 4 экв. гуанидина. После перемешивания в течение ночи отгоняют ТГФ при пониженном давлении (в ротационном испарителе), остаток смешивают с водой, устанавливают рН= 6-8 с помощью 2 н. раствора НСl и отфильтровывают соответствующий гуанидид. Таким образом полученные бензиламинокарбонилгуанидиды путем обработки с помощью водного, метанольного или эфирного раствора НСl или других фармакологически приемлемых кислот можно переводить в соответствующие соли.

Пример 8: 3-Бром-5-фтор-бензиламинокарбонил-гуанидид-гидрохлорид

3-Бром-5-фтор-бензиламин согласно общей методике А сначала вводят во взаимодействие с КДИ и затем с гуанидином и выделяют в виде гидрохлорида. Т. пл. = 125^oС; масс-спектр (ES): 289 (М+1)⁺.

Пример 9: 3,5-Диметилбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид

3,5-Диметилбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие и выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл.=97^oС; масс-спектр (FАВ): 221 (М+1)⁺.

Пример 10: 2-Фторбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид

2-Фторбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. = 125^oС. Масс-спектр (ES): 211 (М+1)⁺.

Пример 11: 3-Фторбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид

3-Фторбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие и продукт выделяют в виде гидрохлорида (вязкое масло).

Масс-спектр (ES): 211 (М+1)⁺; R_f = 0,42 (этилацетат/циклогексан/метиленхлорид/метанол/аммиак = 10 /5/5/5/1).

Пример 12: 2,6-Дифторбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид

2,6-Дифторбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. = 150^oС; масс-спектр (ES ): 229 (М+1)⁺.

Пример 13: 2,5-Дифторбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид

2,5-Дифторбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. = 103^oС; масс-спектр (FАВ) 229 (М+1)⁺.

Пример 14: 3-Фтор-5-трифторметилбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид

3-Фтор-5-трифторметилбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и выделяют продукт в виде гидрохлорида. Т.пл. = 133^oС; масс-спектр (ES): 279 (М+1)⁺.

Пример 15: 4-Диметиламинобензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид

4-Диметиламинобензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. = 187^oС; масс-спектр (ЕS): 236 (М+1)⁺.

Пример 16: 3,5-Дифторбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид

3,5-Дифторбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. = 120^oС; масс-спектр (ЕS): 229 (М+1)⁺.

Пример 17: 3-Метилбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид

3-Метилбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида (вязкое гигроскопичное масло). Масс-спектр (ES): 207 (М+1)⁺; R_f=0,48 (этилацетат/циклогексан /метиленхлорид/метанол/аммиак = 10 /5 / 5/ 5/ 1).

Пример 18: N-3,5-Дифторбензил-N-метиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид

3,5-Дифторбензилметиламин (получают стандартными способами: N-формилирование, восстановление) согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. =126^oС; масс-спектр (ES): 243 (M+1)⁺.

Пример 19: 32,5-Дифторбензилокси-карбонилгуанидид-гидрохлорид

3,5-Дифторбензиловый спирт согласно общей методике Б вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида.

Т.пл. = 177^oС; масс-спектр (С1): 230 (М+1)⁺.

Пример 20: 2,5-Дифторбензилокси-карбонилгуанидид-гидрохлорид

2,5-Дифторбензиловый спирт согласно общей методике Б вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. = 169^oС; масс-спектр (ЕS): 230 (М+1)⁺.

Пример 21: 2,3,6-Трифторбензилокси-карбонилгуанидид-гидрохлорид

2,3,6-Трифторбензиловый спирт согласно общей методике Б вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. = 180^oС; масс-спектр (ES): 248 (М+1)⁺.

Пример 22: N-(3,4-Дихлорбензил)-N-метил-аминокарбонилгуанидин-гидрохлорид

К раствору 3,0 г 3,4-дихлорбензилметиламина в 110 мл ТГФ добавляют 3,5 г КДИ и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После добавки 4,6 г гуанидина смесь снова перемешивают в течение ночи, реакционную смесь концентрируют на ротационном испарителе и остаток размешивают в 120 мл воды. Выпадающий при этом осадок отсасывают, сушат в вакууме и растворяют в 50 мл этилацетата и 7 мл метанола. После добавки эфирного раствора НСl и отсасывания осадившегося продукта получают 3,8 г N-(3,4-дихлорбензил)-N-метил-аминокарбонилгуанидин-гидрохлорида; т.пл. = 198-199^oС.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): ε (м.д. = миллионных долей): 3,05 (3Н) ; 4,6 (2Н); 7,3 (1Н ); 7,6 (1Н); 7,7 (1Н) ; 8,25 (2Н); 8,65 (2Н); 10,7 (1Н).

Пример 23: N-(2-Хлор-5-трифторметил-бензил)-N-метиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид

а) 2,1 г 2-хлор-5-трифторметилбензальдегида, 15 мл метиламина и 2 г сульфата магния перемешивают 2 часа при комнатной температуре, причем избыточный метиламин большей частью улетучивается. Реакционную смесь разбавляют эфиром, фильтруют и концентрируют в вакууме. Таким образом полученный метилбензимин растворяют в 15 мл ТГФ и прикапывают этот раствор к суспензии 1,5 г бораната натрия в 15 мл ТГФ. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь смешивают с 30 мл метанола, перемешивают еще 30 минут и затем с помощью разбавленной соляной кислоты подкисляют. Экстрагируют с помощью трет-бутилметилового простого эфира, водную фазу подщелачивают и снова экстрагируют 2 раза с помощью трет-бутилметилового простого эфира. После концентрирования этого экстракта получают 1,0 г N-(2-хлор-5-трифторметил-бензил)-N-метиламина.

б) 1,0 г N-(2-хлор-5-трифторметил-бензил)-N-метиламина вводят во взаимодействие аналогично примеру 23 с 0,75 г КДИ и 1,1 г гуанидина. Получают 0,6 г N-(2-хлор-5-трифторметил-бензил)-N-метиламинокарбонил-гуанидин-гидрохлорида. Т.пл. = 178-179^oС.

¹H-ЯМР (ДМСО -d₆): δ (м. д.) = 3,1 (3Н); 4,7 (2 Н) ; 7,6 (1Н) ; 7,75 (2Н); 8,2 (2Н); 8,6 (2Н); 10,6 (1Н).

Пример 24: N-Метил-N-(3-метилсульфонил-4-фенокси-бензил)aминокарбонилгуанидин-метансульфонат

а) Исходя из 4-фенокси-3-метилсульфонилбензойной кислоты (согласно выложенному описанию изобретения к неакцептованной заявке на европейский патент 589336 - НОЕ 92/F 303), путем восстановления до спирта и последующего окисления пиролюзитом получают 4-фенокси-3-метилсульфонил-бензальдегид, который путем введения во взаимодействие с метиламином и последующего восстановления с помощью бораната натрия, как описано в примере 24а, переводят в N-метил-N-(3-метилсульфонил-4-фенокси-бензил)амин.

б) 1,0 г N-метил-N-(3-метилсульфонил-4-фенокси-бензил) амина и 0,7 г КДИ, растворенные в 25 мл ТГФ, перемешивают в течение 2-х часов при комнатной температуре. Добавляют 1,1 г гуанидина, перемешивают в течение ночи и растворитель отгоняют на ротационном испарителе. Остаток обрабатывают с помощью 100 мл воды, устанавливают рН = 7,6 с помощью 10%-ной соляной кислоты и дважды экстрагируют этилацетатом. После концентрирования, полученное производное гуанидина снова растворяют в этилацетате и путем добавки эквивалентного количества метансульфокислоты осаждают в виде метансульфоната. Получают 0,8 г N-метил-N-(3-метилсульфонил-4-фенокси-бензил)аминокарбонилгуанидинметан-сульфоната. Т.пл. 209-210^oС.

¹H-ЯМР (ДМСО -d₆): δ (м.д.) 2,35 (3H); 3,0 (3H); 3,4 (3Н); 4,6 (2Н); 7,0-7,9 (8Н); 8,1 (4Н); 9,7 (1Н).

Пример 25: N-Метил-N-(3-метилсульфонил-4-изопропил-бензил)аминокарбонил-гуанидин-метансульфонат

Описанным в примере 25 путем из 4-изопропил-3-метил-сульфонил-бензойной кислоты получают N-метил-N-(3-метилсуль-фонил-4-изопропил-бензил)-аминокарбонилгуанидин-метансульфо-нат; т.пл. = 180^oС.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆); δ (м.д.) = 1,3 (6Н); 2,4 (3Н); 3,0 (3Н); 3,25 (3Н); 3,8 (1Н); 4,6 (2Н); 7,6 (1Н); 7,7 (1Н); 7,8 (1H); 8,15 (4Н); 9,8 (1Н).

Пример 26: N-(4-Фтор-3-трифторметил-бензил)-N-метил-аминокарбонил-гуанидин-гидрохлорид

а) 1,9 г 4-фтор-3-трифторметилбензадьдегида, 30 мл метиламина и 2 г сульфата магния перемешивают в течение 2-х часов при комнатной температуре, причем избыточный метиламин большей частью улетучивается.

Реакционную смесь разбавляют эфиром, фильтруют и концентрируют в вакууме. Таким образом полученный метилбензимин растворяют в 30 мл метанола и после добавки 2,0 г бораната натрия перемешивают в течение ночи. Концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 20 мл 10%-ной соляной кислоты и экстрагируют дважды с помощью трет-бутилметилового простого эфира. Затем водную фазу подщелачивают и снова экстрагируют с помощью трет-бутилметилового простого эфира. После концентрирования этого экстракта получают 1,0 г N-(4-фтор-3-трифторметил-бензил)-N-метиламина.

б) 1,0 г N-(4-фтор-3-трифторметил-бензил)-N-метиламина и 1,0 КДИ в ТГФ перемешивают 2 часа. Затем добавляют 1,4 г гуанидина, перемешивают в течение ночи, концентрируют на ротационном испарителе и размешивают с водой. Выпавший осадок отсасывают в с помощью этилацетата/НСl переводят в гидрохлорид. Получают 1,2 г N-(4-фтор-3-трифторметил-бензил)-N-метил-аминокарбонил-гуанидин-гидрохлорида. Т.пл. 150-152^oС.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (м.д.) = 3,05 (3Н); 4,65 (2Н); 7,5 (1Н); 7,7 (2Н); 8,2 (2Н); 8,6 (2Н); 10,5 (1Н).

Пример 27: 4-Изопропил-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид

Путь синтеза:
а) 4-Изопропил-бензойную кислоту получают путем окисления 4-изопропил-бензальдегида с помощью пербората натрия в уксусной кислоте при 50^oС; т.пл. = 118^oС.

б) 4-Изопропил-3-хлорсульфонил-бензойную кислоту получают из 4-изопропил-бензойной кислоты по п. а) путем нагревания в хлорсульфоновой кислоте при 95^oС в течение 3-х часов; т.пл. = 203-204^oС.

в) 2-Изопропил-5-карбокси-бензолсульфиновую кислоту получают из 4-изопропил-3-хлорсульфонил-бензойной кислоты по п. б) путем восстановления с помощью сульфата натрия при 60^oС в водном растворе гидроксида натрия (рН 9-10); т.пл. = 205-207^oС.

г) 4-Изопропил-3-метилсульфонил-бензойную кислоту получают из 2-изопропил-5-карбокси-бензолсульфиновой кислоты по п. в) путем алкилирования с помощью метилбромида в присутствии NаОН в ДМФ при 60^oС в течение 3-х часов; т. пл. = 209-211^oС.

д) К раствору 4,8 г 4-изопропил-3-метилсульфонил-бонзойной кислоты и 2,1 г триэтиламина в 40 мл ТГФ при -10^oС прикапывают 2,3 г метилхлорформиата, растворенные в 5 мл ТГФ. После перемешивания в течение 1 часа отсасывают выпавший осадок, а фильтрат при 5^oС прикапывают к раствору из 2,3 г бораната натия в 25 мл воды. Перемешивают дополнительно 5 часов, реакционную смесь подкисляют с помощью соляной кислоты, экстрагируют эфиром и органическую фазу промывают с помощью 10 %-ного раствора гидроксида натрия. После концентрирования получают 3,1 г 4-изопропил-3-метилсульфонил-бензилового спирта.

е) 2,3 г 4-Изопропил-3-метилсульфонил-бензилового спирта и 1,95 г КДИ в 50 мл ДМФ перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 3 г гуанидина, перемешивают дополнительно 4 часа и затем реакционную смесь концентрируют на ротационном испарителе. Остаток выливают в 250 мл воды, и после перемешивания в течение 1 часа отсасывают кристаллический продукт. После переведения в гидрохлорид получают 1,5 г 4-изопропил-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорида. Т.пл. = 159-160^oС.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (м.д.) = 1,3 (6Н); 3,3 (3Н) ; 3,8 (1Н); 5,3 (2Н); 7,75 (2H); 7,95 (1Н); 8,1 (2Н); 8,5 (2Н); 11,6 (1Н).

Пример 28: 2-Хлор-5-трифторметил-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохдорид

Аналогично примеру 28, исходя из 2-хлор-5-трифторметил-бензойной кислоты, получают 2-хлор-5-трифторметил-бензилокси-карбонил-гуанидингидрохлорид. Т.пл. = 170^oС.

¹H-ЯMP (ДМСО-d₆): δ (м.д.) = 5,4 (2Н); 7,8 (2Н) ; 7,95 (1Н); 8,15 (2Н); 8,65 (2Н); 11,9 (1Н).

Пример 29: 3-Изопропил-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид

а) 3-Изопропилфениловый эфир трифторметансульфокислоты
100 г 3-изопропилфенола растворяют в 1 л CH₂Cl₂, при -30^oС добавляют сначала 95 г лутидина, затем 18 г 4-диметиламинопиридина. После этого при этой же температуре медленно прикапывают 150 мл ангидрида трифторметансульфокислоты. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, выливают в 2 л насыщенного водного раствора NаHСО₃, отделяют СН₂Сl₂ и экстрагируют еще 2 раза с помощью 300 мл того же самого растворителя. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью смеси этилацетата с гептаном дает 181 г бесцветного масла. R_f (этилацетат/гептан =1:8) = 0,56.

б) Метиловый эфир 3-изопропил-бензойной кислоты
180 г 3-Изопропилфенилового эфира трифторметансульфокислоты растворяют в 340 мл метанола и 670 мл ДМФ, добавляют 187 мл триэтиламина, 1,5 г ацетата палладия -(П), а также 2,8 г 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана и кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов в атмосфере СО. Затем растворители удаляют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 1 л насыщенного водвого раствора NаНСО₃ и 1 л воды и экстрагируют 3 раза по 500 мл простого метил-трет-бутилового эфира (МТБ). Экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью этилацетата/гептана =1:8 дает 25 г бесцветного масла. R_f (этилацетат/гептан = 1:8) = 0,22.

в) Из 1,0 г метилового эфира 3-изопропилбензойной кислоты, путем восстановления с помощью литийалюминийгидрида, получают 0,8 г 3-изопропилбензилового спирта.

г) Из 0,7 г 3-изопропилбензилового спирта, 1 г КДИ и 1,3 г гуанидина, аналогично примеру 286, получают 0,6 г 3-изо-пропилбензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорида. Т.пл. = 112^oС.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆ ): δ (м.д.) = 1,2 (6Н) ; 2,9 (1Н); 5,2 (2Н); 7,3 (4Н); 8,15 (2Н); 8,55 (2Н); 11,65.

Пример 30: 4-(6-Хинолилокси)-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид

Аналогично примеру 24, исходя из метилового эфира 4-(6-хинолилокси)-3-метилсульфонилбензойной кислоты, получают 4-(6-хинолилокси)-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид; т.пл. = 170^oС.

а) Метиловый эфир 4-(6-хинолилокси)-3-метилсульфонилбензойной кислоты
2 ммоля метилового эфира 4-хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты, 2 ммоля 6-гидроксихинолина, а также 6 ммоль К₂СО₃ в 20 мл ДМФ (безводный) перемешивают в течение 2-х часов при 130^oС. Смесь затем выливают в 100 мл насыщенного водного раствора NаHСО₃ и экстрагируют 3 раза по 100 мл этилацетатом. Сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме и продукт вводят во взаимодействие далее без дальнейшей очистки. R_f (МТБ) = 0,15; масс-спектр (DС1): 358 (М+1)⁺.

Пример 31: 3-Трифторметил-4-метокси-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид

а) 9,7 г Метилового эфира 3-йод-4-метокси-бензойной кислоты, 9,4 г трифторацетата калия и 12,9 г йодида меди-(1) в 250 мл ДМФ нагревают при 160^oС в течение 5 часов. Выливают в 500 мл раствора NаНСО₃, отсасывают от выпавшего осадка и экстрагируют как осадок, так и также водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы концентрируют, и остаток очищают путем флэш-хроматографии с помощью смеси гексана с этилацетатом в соотношении 3: 1. Получают 6 г метилового эфира 3-трифторметил-4-метокси-бензойной кислоты; т.пл. = 77-79^oС.

б) Метиловый эфир 3-трифторметил-4-метокси-бензойной кислоты, аналогично примеру 31, переводят в 3-трифторметил-4-метокси-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид; т.пл. = 143-144^oС.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (м.д.) = 3,9 (3H); 5,25 (2Н); 7,3 (1Н); 7,75 (2Н); 8,1 (2Н); 8,5 (2Н); 11,6 (1Н).

Фармакологические данные
Ингибирование Na⁺/H⁺-обмена в эритроцитах кроликов
Белые новозеландские кролики (Ivanovas) получают стандартную диету с 2% холестерина в течение 6 недель, чтобы активировать Nа⁺/H⁺-обмен, и таким образом, чтобы можно было определять с помощью пламенной фотометрии приток Nа⁺ в эритроцитах за счет Na⁺/H⁺-обмена. Кровь отбирают из ушных артерий и делают ее несвертываемой благодаря 25 1Е калий-гепарина. Одну часть каждой пробы используют для двойного определения гематокрита путем центрифугирования. Аликвоты, смотря по обстоятельствам, по 100 мкл служат для определения исходного содержания Nа⁺ в эритроцитах.

Для того чтобы определить чувствительный к Амилориду приток натрия, 100 мкл каждой пробы крови, смотря по обстоятельствам, в 5 мл гиперосмолярной среды из соли с сахарозой (ммоль/л: 140 NaCl; 3 KCl; 150 сахарозы; 0,1 уабаина, 20 трис-гидроксиметил-аминометила) инкубируют при рН=7,4 и 37^oС. Эритроциты затем трижды промывают с помощью охлажденного льдом раствора МgСl₂ и уабаина (ммоль/л: 112 МgСl₂, 0,1 уабаина) и гемолизируют в 2,0 мл дистиллированной воды. Внутриклеточное содержание натрия определяют с помощью пламенной фотометрии.

Нетто-приток ионов натрия (Nа⁺) рассчитывают из разницы между исходными количествами натрия и содержанием натрия в эритроцитах после инкубации. Подавляемый амилоридом приток натрия получают из разницы в содержании натрия в эритроцитах после инкубации с амилоридом в концентрации 3•10^-4 моль/л и без него. Таким образом также поступают в случае предлагаемых согласно изобретению соединений.

Результаты
Ингибирование Nа⁺/H⁺-обмена
Пример - ИК₅₀ (мкмоль/л)
1 - < 1
(ИК = ингибирующая концентрация)с

Настоящее изобретение относится к замещенным бензилоксикарбонилгуанидинам общей формулы I, где R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, (С₁-С₈)-алкил, F, Cl, Br, I, OR(25), R(31)SO_l-, где R(25) обозначает пиридил, хинолинил, изохинолинил; "l"= 2, R(31) обозначает -(С₁-С₈)-алкил; R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или -NR(67)R(68); где R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl; R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород; Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами. Описан способ их получения. Соединения являются эффективными ингибиторами клеточного натрий-протонного антипорта (Na⁺/H⁺-обмен) и пригодны в качестве антиаритмических средств. 3 c. и 3 з.п. ф-лы.

1. Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины общей формулы (I)

где R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, (С₁-С₈)-алкил, F, Cl, Вr, I, OR (25), R(31)SO_l-, где R(25) обозначает пиридил, хинолинил, изохинолинил, который, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен СН₃ радикалом, "l"=2;
R(31) обозначает -(С₁-С₈)-алкил;
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или -NR(67)R(68), где R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(1) обозначает СF₃;
R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl;
R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород;
Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами;
а также их фармацевтически приемлемые соли. 2. Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины общей формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, OR(25), где R(25) обозначает пиридил, хинолинил, изохинолинил, который, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен СН₃-радикалом; R(1) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl; R(31)SO₂-, где R(31) обозначает метил; R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или -NR(67)R(68), где R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород, X обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или метил. 3. Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины общей формулы (I) по пп.1 и 2, отличающиеся тем, что R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, R(2) обозначает -OR(25), где R(25) обозначает пиридил, хинолинил, изохинолинил, который, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен СН₃ радикалом, R(1) обозначает водород, F, Cl, СF₃, R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или -NR(67)R(68), где R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают метил или этил, R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород, Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или метил. 4. Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины общей формулы (I) по п.1, представляющие собой
4-(3-пиридилокси)-3-трифторметил-бензилоксикарбонилгуанидин-дигидрохлорид;
4-(6-хинальдинилокси)-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонил-гуанидин-дигидрохлорид;
4-(6-хинальдинилокси)-3-трифторметил-бензилоксикарбонил-гуанидин-дигидрохлорид;
4-изопропил-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
3-изопропил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
2-хлор-5-трифторметил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
4-(6-хинолинилокси)-3-метилсульфонилбензилоксикарбонилгуанидин-дигидрохлорид;
3-бром-5-фтор-бензиламинокарбонилгуанидин-гидрохлорид;
3,5-диметилбензиламино-карбонил-гуанидин-гидрохлорид;
2-фторбензиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид;
3-фторбензиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид;
2,6-дифтор-бензиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид ;
2,5-дифторбензиламинокарбонил-гуанидин-гидрохлорид ;
3-фтор-5-трифторметилбензиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид;
4-диметиламинобензиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид;
3,5-дифторбензиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид ;
3-метилбензиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид;
N-3,5-дифторбензил-N-метил-амино-карбонил-гуанидин-гидрохлорид;
3,5-дифторбензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
2,5-дифторбензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
2,3,6-трифторбензилокси-карбонилгуанидин-гидрохлорид;
N-(3,4-дихлорбензил)-N-метил-аминокарбонил-гуанидин-гидрохлорид;
N-(2-xлop-5-тpифтopмeтил-бeнзил)-N-мeтил-aминoкapбoнил-гуанидин-гидрохлорид;
N-метил-(N-(3-метилсульфонил-4-феноксибензил)-аминокарбонилгуанидин-метансульфонат;
N-метил-N-(3-метилсульфонил-4-изопропил-бензил)-аминокарбонилгуанидин-метансульфонат;
N-(4-фтор-3-трифторметил-бензил)-N-метил-аминокарбонил-гуанидин-гидрохлорид;
4-изопропил-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
2-хлор-5-трифторметил-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид;
3-изопропил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
4-(6-хинолилокси)-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
3-трифторметил-4-метокси-бенэилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид. 5. Способ получения замещенных бензилоксикарбонилгуанидинов общей формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (IV)

где R(1)-R(7) и Х имеют указанные в п.1 значения;
L' обозначает хлор, этокси-, изобутокси-, бензотриазол-1-окси- или 1-имидазолильную группу,
вводят во взаимодействие с гуанидином. 6. Средство, ингибирующее Nа⁺/Н⁺ обмен, представляющее собой замещенные бензилоксикарбонилгуанидины общей формулы (I) по п.1.