ПРОТИВОЯЗВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2013 года по МПК A61K31/10 A61P1/04 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к гастроэнтерологии и фармакологии, и может быть использовано для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Известно достаточно большое количество противоязвенных препаратов: антацидные средства, селективные М-холинолитики, H₂-блокаторы, ингибиторы протонного насоса, цитопротективные средства, антихеликобактерные средства и др. При этом действие данных препаратов во всех случаях (за исключением антихеликобактерных средств) направленно на защиту слизистой оболочки желудка и кишечника от агрессивных факторов пищеварительных соков [1, 2].

Недостатками данных средств являются в разной мере выраженные их побочные эффекты и в ряде случаев недостаточная эффективность, особенно часто встречающаяся при лечении хронических (каллезных) язвах [2]. Кроме того, многие из современных противоязвенных средств имеют достаточно высокую стоимость и их комбинированное применение может ограничиваться материальным положением пациентов. В связи с этим актуальным является поиск новых фармакологических веществ, обладающих противоязвенным действием.

Задачей, решаемой настоящим изобретением, является расширение арсенала лекарственных средств, применяемых для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, и снижение стоимости терапии данных заболеваний.

Поставленная задача решается применением для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки диметилсульфоксида.

Новым в предлагаемом изобретении является применение в качестве противоязвенного средства диметилсульфоксида.

Диметилсульфоксид (димексид, ДМСО) представляет собой противовоспалительное средство для наружного применения при воспалительных и некоторых других заболеваниях (главным образом при заболеваниях опорно-двигательного аппарата). Основными механизмами действия препарата считаются инактивация гидроксильных радикалов, улучшение течения метаболических процессов в очаге воспаления, местноанестезирующее, анальгезирующее и умеренное антисептическое действие [3]. В то же время выявлены противоишемическая, вазодилятирующая, антитромбиновая, адаптогенная, антиокислительная и другие виды активностей у ДМСО, в том числе его терапевтическая эффективность при пероральном использовании в клинике для лечения инфаркта миокарда [3]. Кроме того, показано влияние данного вещества на геном клетки [4] и существуют сведения о возможности стимуляции процессов дифференцировки прогениторных клеток с помощью диметилсульфоксида (в мышечном, нейральном направлениях) [5, 6]. При этом исходя из положений фармакологической стратегии регенеративной медицины предполагается возможность использования в качестве лекарственных средств для терапии ряда заболеваний веществ-регуляторов функций прогениторных клеток [7]. Однако возможность применения диметилсульфоксида с целью ускорения регенерации язвенных образований желудка и двенадцатиперстной кишки на сегодняшний день не известна. Тем более, не существует данных, предполагающих возможным осуществлять лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, то есть снижать частоту либо даже отменять развитие обострений заболевания, характеризующегося рецидивирующим течением, связанным с нарушениями функционирования регуляторных систем организма [2].

Факт применения диметилсульфоксида с достижением нового технического результата, заключающегося в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, для специалиста не является очевидным.

Новое свойство у препарата диметилсульфоксида обнаружено при пероральном введении его 2-3%-ного раствора в количестве 50 мл 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Заявляемые существенные признаки проявили в совокупности новые свойства, не вытекающие явным образом из уровня техники в данной области. Новые признаки позволяют расширить спектр эффективных противоязвенных средств.

Предлагаемое изобретение может быть использовано в медицине. Идентичной совокупности признаков при исследовании уровня техники по патентной и научно-медицинской литературе не обнаружено.

Исходя из вышеизложенного, следует считать заявляемое техническое решение соответствующим критериям: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания.

Для эффективной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки используют 2-3%-ный раствор диметилсульфоксида, который в количестве 50 мл принимают 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Исследования проведены на 57 пациентах с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки.

Механизмы регенеративного действия средства изучены в экспериментах на 7 мышах CBA/CaLac (конвенциональные линейные мыши), массой 18-20 г, полученных из питомника отдела экспериментального биомедицинского моделирования НИИ фармакологии СО РАМН (сертификат имеется).

Пример 1.

Больная З., возраст 56 лет, на протяжении 18 лет страдает язвенной болезнью желудка, обострения несколько раз в год, 3 года назад рекомендовано хирургическое лечение. Со слов больной обострение заболевания началось две недели назад. В течение семи дней после появления симптомов обострения амбулаторно принимала: Омепразол (по 20 мг 2 раза в день) + Де-Нол (по 120 мг 4 раза в день) + Метронидазол (по 250 мг 4 раза в день) + Тетрациклин (по 500 мг 4 раза в день). После окончания приема препаратов по указанной схеме до момента поступления в стационар принимала Омепразол по 20 мг 2 раза в день и Де-Нол по 120 мг 4 раза в день. На фоне терапии субъективно отмечает ухудшение состояния (усиление интенсивности эпигастральной боли).

Эндоскопически: глубокий язвенный дефект слизистой оболочки антрального отдела желудка округлой формы диаметром 1,7 см. Дно выполнено фибринозными наложениями желтоватого цвета. Края язвы возвышаются в виде вала. Слизистая оболочка желудка вокруг язвы гиперемирована и отечна.

При гистологическом исследовании материала, полученного при биопсии, выявляются признаки острого воспаления в области краев и дна язвы: отек, лимфоплазмоцитарная инфильтрация, гемостаз и лимфостаз, атрофия желез с замещением их соединительнотканными волокнами.

Поставлен диагноз: язвенная болезнь желудка в фазе обострения, часто рецидивирующее течение, хроническая крупная язва антрального отдела желудка.

Назначено: внутрь по 50 мл 3%-ного раствора диметилсульфоксида («Димексид», ОАО «Татхимфармпрепараты») 1 раз в сутки в течение 10 дней.

После лечения жалоб и объективных данных об активности патологического процесса нет. Эндоскопически: на месте бывшей язвы выявляется слегка гиперемированный участок слизистой оболочки с незначительным рубцовым изменением и слабовыраженной конвергенцией складок.

Катамнестические наблюдения в течение 18 мес. показали отсутствие обострений язвенной болезни желудка.

Пример 2.

Больной Р., 32 года, в течение 4 лет наблюдается у врача по месту жительства с диагнозом: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Со слов пациента пять дней назад началось обострение заболевания. Самостоятельно принимал Ранитидин (по 300 мг 2 раза в день) и Альмагель-А (по чайной ложке 4-6 раз в день). Несмотря на проводимое лечение субъективно отмечает ухудшение состояния.

Эндоскопически: глубокие язвенные дефекты слизистой оболочки передней и задней стенок двенадцатиперстной кишки диаметром 0,5 и 0,7 см соответственно, округлой формы. Края отечны и приподняты, легко ранимы при манипуляции фиброскопом. Дно язв покрыто желтовато-белым налетом. Слизистая оболочка луковицы отечна и гиперемирована, складки утолщены и плохо расправляются воздухом.

Поставлен диагноз: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, умеренно рецидивирующее течение, средние язвы передней и задней стенок луковицы двенадцатиперстной кишки.

Назначено: внутрь по 50 мл 2%-ного раствора диметилсульфоксида («Димексид», ОАО «Татхимфармпрепараты») 1 раз в сутки в течение 10 дней.

После лечения жалоб и объективных данных об активности патологического процесса нет. Эндоскопически патологических изменений слизистой двенадцатиперстной кишки не обнаружено.

Катамнестические наблюдения в течение 12 мес. показали отсутствие обострений заболевания.

Пример 3.

В экспериментах на животных (мыши) с помощью культуральных методов изучали прямое влияние диметилсульфоксида («Димексид», ОАО "Татхимфармпрепараты") при его добавлении in vitro (конечная концентрация ДМСО в культуральной среде составляла 0,1%) на рост мезенхимальных колоний (КОЕ-Ф) и пролиферативно-дифференцировочный статус клеток-предшественников. Для исследования пролиферативной активности прогениторных элементов методом клеточного самоубийства миелокариоциты мышей после их преинкубации с гидроксимочевиной ("Sigma", США) разделяли на две фракции: прилипающую и неприлипающую. После этого неприлипающую фракцию удаляли, а прилипающий слой подвергался отмывке путем его 10-кратной обработки средой DMEM ("Sigma", США), затем на него помещали культуральную среду для выращивания мезенхимальных клеток-предшественников [8]. Аналогичные манипуляции проводили с клетками костного мозга, не обработанными гидроксимочевиной, при этом их колониеобразующая способность служила контролем. Пул КОЕ-Ф, находящихся в S-фазе клеточного цикла, определяли согласно формуле, N=[(A-B)/A]×100%, где N - число клеток-предшественников в S-фазе клеточного цикла; А - количество прекурсоров, выросших из клеток, не обработанных гидроксимочевиной; В - количество прекурсоров, выросших из клеток, обработанных гидроксимочевиной [8]. Интенсивность дифференцировки КОЕ-Ф определяли по отношению фибробластных кластеробразующих единиц (очаг мезенхимопоэза от 5 до 50 клеток) к КОЕ-Ф (более 50 клеток) (индекс дифференцировки). Обработку результатов проводили методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента и непараметрического U-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни.

В ходе эксперимента наблюдалось снижение выхода стромальных колоний относительно соответствующих параметров в культуре клеток костного мозга без добавления ДМСО. При этом имело место снижение пролиферативной активности фибробластных клеток-предшественников на фоне значительного ускорения созревания мезенхимальных прогениторных элементов (см. таблицу).

Таблица Влияние диметилсульфоксида (ДМСО) на рост КОЕ-Ф, их пролиферативную активность (КОЕ-Ф в S-фазе) и интенсивность дифференцировки (КлОЕ-Ф/КОЕ-Ф), (Х±m) Группы КОЕ-Ф, на 2,5×100 тыс. миелокариоцитов КОЕ-Ф в S-фазе, % КлОЕ-Ф/КОЕ-Ф, усл.ед. контроль 7,5±0,62 79,6±1,32 1,61±0,28 ДМСО 0,98±0,21* 33,3±5,4* 9,83±1,7* *- отмечена достоверность различий показателя с контролем при р<0,05

Таким образом, применение данного вещества, оказывающего существенное влияние на «эпигенетический профиль» клеток [4], значительно снижает пролиферативную активность стромальных прекурсоров, но стимулирует процессы дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников, содержащих в своем составе и истинные стволовые клетки, способные давать начало не только элементам соединительной ткани, но и различным тканеспецифичным, в том числе эпителиальным, клеткам [7].

В целом, полученные результаты свидетельствуют о выраженных противоязвенных свойствах диметилсульфоксида. При этом выявленное терапевтическое действие препарата в отношении хронических (каллезных) язв, учитывая существующие сложности их лечения и возможные исходы [2], представляется особенно важным. Причем скорость регенерации слизистой оболочки, а также отсутствие (либо минимальное формирование) соединительнотканных дефектов в процессе лечения (преобладание процессов реституции [9]) и стойкость терапевтического эффекта, очевидно, объясняются падением активности коммитированных стромальных прекурсоров на фоне значительной стимуляцией ДМСО дифференцировки мультипотентных прогениторных клеток [5], находящихся в области поражения, в тканеспецифичном направлении. Более того, вовлеченностью в регенеративные процессы «глубокого» резерва регенерации - мультипотентных стволовых клеток, по-видимому, объясняется и стойкость развивающихся терапевтических эффектов средства, обеспечивающаяся восстановлением регуляторных взаимоотношений в ткани, играющих ключевую роль в рецидивирующем характере течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [2].

Цитируемая литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15 изд. перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005. - С.540, 602, 704-715, 132-133, 663, 665.

2. Фадеев П.А. Язвенная болезнь. Москва, Изд-во «ОНИКС 21 век», 2009. - 128 с.

3. Гуляева Н.В., Плотников М.Б., Никонов В.В. Диметилсульфоксид в эксперименте и клинике. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 1992. - 108 с.

4. Iwatani M., Ikegami K., Kremenska Y. e.a. Dimethyl Sulfoxide (DMSO) Increases Expression of Dnmt3as and Affects Genome-wide DNA Methylation Profiles in Mouse Embryoid Body // Stem Cells. - 2006. - №6. - P.137-146.

5. Ju X.L., Huang Z.W., Hou H.S. e.a. Differentiating Ability of Non-hematopoietic Adult Stem Cells from Rat Fetal Blood and Bone Marrow In Vitro // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. - 2006. - №4. - P.737-740.

6. Seo M.J., Suh S.Y., Bae Y.C. e.a. Differentiation of human adipose stromal cells into hepatic lineage in vitro and in vivo // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - №328. - P.258-264.

7. Дыгай A.M., Зюзьков Г.Н. Клеточная терапия: новые подходы // Наука в России - Москва: Изд-во «Наука», 2009. - Том. 169. - №1. С.4-8.

8. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры ткани в гематологии. - Томск: Изд-во ТГУ, 1992. - 272 с.

9. Патофизиология: Учебник для медицинских ВУЗов / Под ред. В.В.Новицкого, Е.Д.Гольдберга. - Томск: Изд-во Томского ун-та, 2001. - 207-233.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к гастроэнтерологии и фармакологии, и заключается в применении диметилсульфоксида в качестве средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Изобретение обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств, применяемых для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также снижение стоимости терапии данных заболеваний. Терапевтическое действие средства обусловлено его регенеративной активностью, связанной со стимуляцией процессов дифференцировки прогениторных клеток. 1 табл., 3 пр.

Применение диметилсульфоксида в качестве средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.