Изобретение относится к области медицины, а именно к созданию нового обезболивающего средства и нового способа премедикации больных при состояниях, сопровождаемых болью.
Новое средство предназначено для устранения боли и премедикации больных перед лечением, сопровождаемым болью, а также для усиления противоболевого действия анальгетиков без увеличения их доз и побочных эффектов.
Предшествующий уровень техники
Для устранения боли и премедикации больных перед лечением, сопровождаемым болью, используются ненаркотические анальгетические средства (анальгин, пенталгин и др. ), уменьшающие боль. Однако их эффективность часто бывает недостаточной для устранения болевых раздражений и они не оказывают позитивного действия на эмоциональный стресс, возникающий перед болевым воздействием. Кроме того, традиционные анальгетики обладают значительным числом побочных эффектов, особенно при увеличении дозы (5, 12, 13).
Для устранения у больных тревоги и страха перед предстоящим лечением применяются транквилизирующие средства (диазепам, феназепам, медазепам и др. ). Однако эти средства премедикации вызывают общую седацию, мышечное расслабление, нарушение памяти, а при повторном применении возникает риск возникновения лекарственной зависимости (5, 12, 13).
Известен антиоксидант мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат), применяемый в лечебной практике в качестве средства лечения невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги, страха, эмоционального напряжения (1, 2, 8, 9), алкогольной абстиненции (1, 2), острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения, в том числе церебральных инсультов, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии (7, 9-11), а также при различных заболеваниях, сопровождающихся расстройствами памяти, внимания, нарушением умственной работоспособности (1, 2).
Способность мексидола повышать пороги болевой чувствительности и его способность потенцировать действие анальгетических средств ранее не изучалась.
Раскрытие изобретения.
Целью настоящего изобретения явилось создание высокоактивного и нетоксичного лекарственного средства, обладающего противоболевой активностью и способностью потенцировать действие анальгетиков.
Эта задача решена путем применения сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (мексидола) в качестве противоболевого средства, способного повышать пороги болевой чувствительности.
Задача нового способа премедикации больных при состояниях, сопровождаемых болью, решена путем комбинированного применения мексидола и ненаркотических анальгетиков, в результате чего достигается потенцирование противоболевого эффекта и устранение эмоционального дискомфорта без повышения доз и усиления побочного действия анальгетиков.
Пример 1. Противоболевое действие мексидола и его способность потенцировать действие ненаркотических анальгетиков в эксперименте на крысах при контактно-болевом, термическом раздражении по тесту горячей пластинки (Hot-place-test) (таблица 1, фиг. 1).
Исследование проводили в опытах на самцах беспородных белых крыс (масса 200-220 г). Потенцирующее действие мексидола на анальгетические эффекты ненаркотических анальгетиков оценивалось по изменению болевой реакции на контактно-болевое, термическое раздражение по тесту горячей пластинки - Hot-place-test (6, 14). Осуществлялось термическое раздражение кожи лап крыс при помещении животного на нагретую металлическую поверхность (55oС) с регистрацией латентного периода двигательной реакции. Болевая чувствительность крыс оценивалась по порогу болевой реакции, который оценивался по латентному времени начала облизывания и отдергивания задних лапок после помещения животных на горячую пластинку. На втором этапе, через сутки экспериментальные животные случайным образом разделялись на группы по 10 крыс в каждой и после введения веществ повторно помещали на горячую пластинку и оценивали их влияние на пороги болевой чувствительности. Крысам контрольной группы за 30 минут до повторного помещения животных на горячую пластинку внутримышечно вводили воду из расчета 0,2 мл/100 г массы. Животным опытных групп за 30 минут до тестирования вводили мексидол в дозах 100, 200, 400 мг/кг внутримышечно или анальгин в дозе 200 мг/кг внутримышечно, пенталгин ICN в дозе 400 мг/кг внутрь. Для исследования потенцирующего действия мексидола на эффекты анальгетиков осуществляли комбинированное применение мексидола в дозе 100 и 200 мг/кг внутримышечно и анальгина в дозе 200 мг/кг внутримышечно и в другой группе - мексидол в дозе 100 мг/кг внутримышечно и пенталгин ICN в дозе 400 мг/кг внутрь.
Исследования показали, что мексидол в дозах 200, 400 мг/кг внутримышечно обладает выраженным статистически достоверным анальгетическим эффектом, повышая пороги болевой чувствительности. Мексидол в дозе 100 мг/кг не оказывает противоболевого эффекта. Комбинированное применение мексидола в подпороговой недействующей дозе 100 мг/кг с анальгином или пенталгином вызывало потенцирование их анальгетического эффекта, который увеличивался в 1,5 раза для анальгина и в 1,7 раз для пенталгина. Сочетанное применение мексидола в дозе 200 мг/кг и анальгина в дозе 200 мг/кг вызывало увеличение эффекта в 2 раза. Побочных эффектов при использовании мексидола с анальгетиками не наблюдалось.
Пример 2. Противоболевое действие мексидола и его способность потенцировать действие ненаркотических анальгетиков в эксперименте на крысах при дозированном механическом раздражении (таблица 2, фиг. 2).
Влияние препаратов на чувствительность к механическому раздражению оценивалось в тесте с дозированным сдавливанием передней конечности крыс по традиционному методу оценки анальгетического действия (6) в специальном приборе - аналгезиметре фирмы Hugo Basil (Италия). Порог болевой чувствительности при усилении давления на лапу фиксировался по писку животного, после чего на специальной шкале регистрировалась величина давления на лапу в условных единицах. Увеличение порога болевой реакции под влиянием препарата выражается в повышении силы сдавливания конечности и характеризует выраженность анальгетического действия препарата.
Крысам контрольной группы за 30 минут до помещения в анальгезиметр внутримышечно вводили воду из расчета 0,2 мл/100 г массы. Животным опытных групп за 30 минут до тестирования вводили мексидол в дозах 100, 200, 400 мг/кг внутримышечно или анальгин в дозе 200 мг/кг внутримышечно. Для исследования потенцирующего действия мексидола на эффекты анальгетика осуществляли комбинированное применение мексидола в дозе 100 и 200 мг/кг внутримышечно и анальгина в дозе 200 мг/кг внутримышечно.
Установлено, что мексидол в дозах 200 и 400 мг/кг статистически достоверно повышали пороги болевой чувствительности крыс на механическое раздражение.
При комбинированном применении мексидола в подпороговой недействующей дозе 100 мг/кг и, особенно, 200 мг/кг и анальгина в дозе 200 мг/кг наблюдалось существенное потенцирование анальгетических эффектов анальгина без проявления побочных эффектов. Так, мексидол в дозе 100 мг/кг увеличивал пороги болевой чувствительности анальгина в 1,4 раза, а в дозе 200 мг/кг - в 2,24 раза.
Пример 3. Изучение влияния мексидола в комбинации с ненаркотическими анальгетиками на эмоциональные реакции крыс при стрессе ожидания боли при повторном помещении животных на горячую пластинку (фиг. 3).
Исследование проводили на тех же животных, на которых осуществлялось изучение порогов болевой чувствительности при термическом раздражении кожи лап. Крыс повторно помещали на металлическую пластину, где они ранее получали болевое раздражение, и у животных наблюдался выраженный эмоциональный стресс, который был связан с ожиданием получения болевого раздражения, поскольку животные помещались в аверсивную ситуацию на пластинку. Проявлением стресса являлось нарушение поведения, которое оценивалось в альтернативной форме по изменению двигательных показателей. Крысы, не осуществлявшие перемещений по камере, регистрировались как крысы заторможенные, с реакцией замирания ("фризинга"); животные с активной реакцией, предпринимающие попытки выбраться из экспериментальной камеры, оценивались как крысы активные. Кроме того, выделяли животных со спокойным поведением, у которых реакция на повторное помещение в камеру не отличалась от ориентировочно-исследовательского поведения при помещении крысы в камеру в ситуацию безболевого раздражения.
Крысам контрольной группы за 30 минут до повторного помещения животных на пластинку внутримышечно вводили воду из расчета 0,2 мл/100 г массы. Животным опытных групп за 30 минут до тестирования вводили мексидол в дозах 100, 200, 400 мг/кг внутримышечно или анальгин в дозе 200 мг/кг внутримышечно, пенталгин ICN в дозе 400 мг/кг внутрь, а также комбинации мексидола в дозе 100 и 200 мг/кг и анальгина или пенталгина.
Установлено, что мексидол во всех используемых дозах уменьшал процент животных с эмоциональными реакциями на стресс ожидания боли и увеличивал процент животных со спокойным поведением. Анальгин и пенталгин не влияли на стресс и после их введения животные оставались в состоянии эмоционального напряжения. При комбинации мексидола в дозе 100 мг/кг и особенно 200 мг/кг с анальгином или пенталгином антистрессорный эффект мексидола сохранялся на высоком уровне. Число крыс со спокойным поведением при комбинации мексидола в дозе 200 мг/кг и анальгина в дозе 200 мг/кг в ситуации стресса увеличивалось по сравнению с введением одного анальгетика в 6 раз, а при сочетанном применении пенталгина с мексидолом - в 3,5 раза.
Пример 4. Оценка противоболевого действия мексидола и его комбинации с ненаркотическими анальгетиками у больных на стоматологическом приеме по показателям сенсорных порогов пальцев руки (Таблица 4).
Эффективность действия 5% раствора мексидола (по 2 мл в/м) изолированно и в комбинации с 50% раствором (по 2 мл в/м) анальгина или одной таблеткой пенталгина исследовали методом сенсометрии на сконструированном нами для этой цели приборе "Фаза - 2" (3, 4), предназначенного для количественного определения болевой чувствительности по величинам сенсорных порогов, т.е. измерялись пороги тактильной чувствительности (ТЧ), болевой чувствительности (БЧ), а также порог предела выносливости к боли (ППВ). С применением описанного варианта премедикации провели лечение и обследование 40 пациентов (12 мужчин и 28 женщин) в возрасте от 18 до 55 лет.
Всего было шесть групп. В первой группе (10 человек) исследовалось действие мексидола; во второй - анальгина, в третьей - пенталгина; в четвертой - смеси мексидола с анальгином; в пятой - смеси мексидола с пенталгином; шестая группа - контрольная. Последние пять групп состояли из шести человек в каждой.
Результаты измерений сенсорных порогов даны в сводной таблице 4 и на фиг. 4. Анализ указанных материалов показал, что в первой группе, где премедикация проводилась путем применения 5% раствора мексидола по 2 мл в/м, достоверно повысились все сенсорные пороги. Установлено, что мексидол 2 мл 5% раствора статистически достоверно повысил все пороги: порог тактильной чувствительности (ПТЧ) - на 38%, порог боли (ПБ) - на 41% и самый главный показатель - порог предела выносливости к боли ППВ - на 109%. Максимальное увеличение порогов наблюдалось через 60 минут. 60% пациентов отмечали притупление боли, у 30% наблюдалось полное отсутствие боли при препарировании кариозной полости. Более всего повышался порог предела выносливости (ППВ) к боли и в несколько меньшей степени изменялись пороги тактильной чувствительности (ТЧ), болевой чувствительности (БЧ).
Таким образом, увеличение порогов болевой чувствительности после лечения мексидолом отмечалось у 90% больных. Повышение болевых сенсорных порогов свидетельствует о выраженном болеутоляющем действии мексидола.
Для наглядности, в качестве примера приводим сенсограмму больной К. (фиг. 5). Как видно из фиг. 5, по характеру соотношения сенсорных порогов больную можно отнести ко II типу. Исходные пороги являются контрольными. Во всех последующих примерах мы будем брать больных этого типа, чтобы, имея приблизительно равные исходные пороги, можно было сравнить разные сенсограммы каждой группы. В данной сенсограмме в контроле тактильно-болевой интервал низкий (0,2 mA), а выносливость к болевому раздражителю - интервал выносливости соответствует 0,7 mA. После приема мексидола тактильно-болевой интервал увеличился в 2 раза за счет повышения ПБЧ с 0,4 mA до 0,8mA. ППВ увеличился до 1,8 mA. Эти данные были получены за счет увеличения всех сенсорных порогов. После премедикации уже на 10-15 минуте больная отмечала притупление болезненности во время препарирования тканей зуба по поводу среднего кариеса, успокоение и охотно закончила лечение.
Следующие две группы больных получали анальгетики. Анализ результатов, полученных при исследовании групп больных после приема одной таблетки пенталгина или анальгина (2 мл в/м), показал наличие относительно небольших сдвигов. В отличие от первой группы здесь больше повышался ПБ (на 84% у пациентов, получавших пенталгин и на 74% - у получавших анальгин), ПЧ повышались соответственно на 44% и 48% (результаты достоверны). Меньше увеличился ППВ - на 19% и 24% (результаты не достоверны).
Для примера приводим сенсограмму больной Д. (фиг. 6). Как видно из приведенной фиг. 6, повышение ПБ на 0,3 mA не сопровождалось увеличением интервала выносливости к боли. Повышался порог ТЧ на 0,2 mA. Больная проявляла беспокойство, реагировала на любое вмешательство врача и отмечала болезненность при препарировании зуба по поводу среднего кариеса.
В остальных группах больных мы проводили премедикацию, используя одновременно антиоксидант мексидол с пенталгином (одна таблетка) и мексидол с анальгином (2 мл в/м). Из указанных выше комбинаций веществ наиболее эффективно сочетание мексидола с пенталгином. При таком сочетании ПТЧ повышался на 125%, ПБ - на 128%, ППВ - на 135%. В группе пациентов, получавших в качестве медикаментозной подготовки комбинацию мексидола с анальгином, ПЧ повышался на 60%, ПБ - на 111%, ППВ - на 110%. Таким образом установлено существенное потенцирование анальгетических эффектов пенталгина и анальгина.
Для примера приводим сенсограмму больной С. (фиг. 7). БП и ППВ соответственно равны 0,8 и 1,0 mA. После премедикации интервалы увеличились до 1,8 и 1,9 mA. Пациентка перед лечением была взволнована, вздрагивала от прикосновения инструмента к зубу. Через 20 минут после приема мексидола и пенталгина больная успокоилась, а во время препарирования кариозной полости не отметила болезненных ощущений. Лечение прошло успешно в комфорте для пациентки и врача.
Побочных эффектов при использовании мексидола и его комбинаций с ненаркотическими анальгетиками не наблюдалось.
Заключение
Таким образом, мексидол обладает выраженным противоболевым действием как в эксперименте на животных, так и у пациентов, лечение которых сопровождалось болью. Применение мексидола в сочетании с ненаркотическими анальгетиками (анальгином и пенталгином) при премедикации вызывает значительное усиление противоболевого действия этих препаратов без побочных эффектов и устраняет проявления эмоционального стресса, вызванного ожидаемым болевым воздействием.
Литература
1. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. - Психофармакология и биологическая наркология. - 2001. - N 1. - с. 2-13
2. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М. 1995. - 271 с.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства, М, Медицина, 1993.
4. Ларенцова Л.И. Количественная характеристика эффективности некоторых вариантов медикаментозной подготовки больных в клинике терапевтической стоматологии. Дисс. канд.мед наук. М., 1971.
5. Ларенцова Л. И. , Голобокий Н.К. Некоторые вопросы инструментальной оценки обезболивания в терапевтической стоматологии. Ж. Стоматология, 1971, 4, с. 13-15.
6. Методические рекомендации. Экспериментальное изучение препаратов, предлагаемых для клинического испытания в качестве обезболивающих средств преимущественно центрального действия и их антагонистов. - Ведомости Фарм. Комитета МЗ РФ, - 1998, N 3, с. 30-31.
7. Миронов Н.В., Руднева В.В., Горяйнова И.И. Новый отечественный препарат мексидол в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом в восстановительном периоде. - Кремлевская медицина, 2001. - N 2. - с.56-59.
8. Незнамов Г.Г., Телешова Е.С., Сюняков С.А., Сафарова Т.П. Клинико-фармакологическое исследование анксиолитических свойств антиоксиданта мексидола. - "Медицина и охрана здоровья. Медтехника и Аптека". Тюмень. - 1997. - с. 85-87.
9. Патент РФ N 2145855, 1999 г. - Анксиолитическое, противоалкогольное, церебропротекторное лекарственное средство.
10. Спасенников Б.А. Дисциркуляторная энцефалопатия. - изд. Petah-Tikva. - Израиль. 1996. - 278 с.
11. Федин А. И. , Румянцева С.А., Миронова О.П., Евсеев В.Н. - Методические рекомендации. Применение антиоксиданта мексидол у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. - МЗ РФ.- Москва. - 2000 г. - 16 с.
12. Харкевич Д.А. - Фармакология, 1999.
13. Энциклопедия лекарств - Регистр лек. средств России, 1999.
14. Woolfe G., Macdonald A.D. - The evaluation of the analgesic action of pethidine hydrochloride (demedrol) //J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1944. - v.80. - p. 300-307.
Изобретение относится к медицине. Предложено применение мексидола в качестве противоболевого потенцирующего действие ненаркотических анальгетиков средства и способ премедикации с его использованием. Средство позволяет увеличить порог болевой чувствительности. 2 с.п. ф-лы, 4 табл., 7 ил.
| Командоаппарат для управления механизмами с последовательно-промежуточным движением | 1979 |
|
SU769517A1 |
| СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ И ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА | 2000 |
|
RU2168993C1 |
