5,5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ-2-МЕТИЛ-9,9-ДИОКСО-9-ТИАБИЦИКЛО[4.3.0]НОНАНЫ Российский патент 2002 года по МПК C07D333/52 A61K31/381 A61P25/24 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений серы и касается тиабициклических производных, обладающих фармакологической активностью.

Современный блок психотропных препаратов, применяемых для лечения психически больных, включает широкий набор антидепрессантов, относящихся по структуре к различным химическим соединениям, с разным механизмом действия (избирательные и неизбирательные ингибиторы МАО, блокаторы "обратного захвата" нейромедиаторов и др.) со стимулирующим или седативным эффектом.

Тем не менее ведется активный поиск новых соединений, обладающих антидепрессивной активностью, в том числе в ряду различных бициклический соединений.

Аналогами по строению указанных соединений являются циклические сульфоны, обладающие высокой противовоспалительной активностью (тип II) [Патент США 5.147.893], а также противовоспалительной и противоязвенной активностью (III) [АС СССР 1018390, БИ 8, 1994]. Отмечается избирательность действия ряда сульфонов по отношению к ЦОГ₁ и ЦОГ₂ медиатным нарушениям (препараты мелоксикам [Eur. Pat, Appl. EP. 863,134 // С.А., 1998, v. 129, 202758w.], бензоциклогепта[1,2-b] тиофены [А.К. Aberg, G.E. Wright, J.L. Chew // C.A., 1998, v. 129, 2984llb]). Известны конденсированные бензотиофеновые производные (IV), обладающие антиметастатическим действием [Berg D.T., Cullian G. J. , Richardson M.A. Патент 596298 США. Заявл. 03.06.98. опубл. 05.10.1999. РЖ Хим, 00.20-19098 П]



Известно производное тиенонафтохинона (V), отнесенное к группе нейролептиков [Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Попов В.Г., Лазарева Д.Н., Давыдова В.А., Толстиков Г.А. Гидрированные производные нафто- и антрахинона - перспективные психотропные средства. Доклады АН СССР, 1991, т. 320, 1, с. 242-245]

Наиболее распространены в медицинской практике Амитриптилин и Импрамин из группы трициклических антидепрессантов [Машковский М.Д. Лекарства XX века. М. : Новая волна. 1998. С. 112-114]. Они достаточно эффективны при лечении депрессивных состояний различной этиологии. Однако они обладают рядом побочных эффектов: головная боль, сонливость, тремор, сухость во рту, тахикардия. Большая часть осложнений (например, синусовая тахикардия, запоры, сухость во рту, нарушение аккомадации) связаны с холинолитическими свойствами трициклических антидепрессантов.

Рост количества больных с депрессивными состояниями и появление высокорезистентных случаев заболеваний определяют актуальность поиска новых соединений, обладающих большей эффективностью и меньшей токсичностью.

Задачей изобретения является получение новых соединений в ряду тиацикланов, обладающих фармакологической, в частности, антидепрессивной активностью и низкой токсичностью, расширение арсенала таких средств.

Поставленная задача достигается 5,5-дизамещенным-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло ≈ [4.3.0]нонанам, общей формулы (I)

где R=Н, Na, Me, CH₂=CHCH₂, СН₂Рh или СН₃СН₂СH₂СH₂
Х=CONH₂; NH₂•НСl; NHBoc; CH₂NH₂ или C(OEt)₂NH₂•НСl;
проявляющими фармакологическую активность, в частности, антидепрессивную.

Предпочтительны соединения формулы (I), выбранные из следующих:
Ia: R= H, Х=CONH₂-5-аминокарбонил-5-карбокси-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0]нонан;
Ib: R=Me, X=CONH₂-5-аминокарбонил-5-метоксикарбонил-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0]нонан;
Ic: R= Н, Х= NH₂HCl-5-амино-5-карбокси-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0]нонан;
Id: R= H, Х= NHBoc-5-амино-5-карбокси-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0]нонан;
Ie: R= Me, Х=NHBoc-5-ВОС-Амино-5-метоксикарбонил-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0]нонан;
If: R=Me, X=CH₂NH₂-5-аминометил-5-метоксикарбонил-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0]нонан;
Ig: R= Me, X= C(OEt)₂NH₂HCl-5-диметиламинометил-5-метоксикарбонил-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0]нонан;
Ih: R= Na, X=CONH₂-5-аминокарбонил-5-карбокси-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло [4.3.0]нонан;
Ii: R= CH₂=CHCH₂, X=CONH₂-5-аминокарбонил-5-карбоксиаллил-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0]нонан;
Ij: R= CH₂Ph, X=CONH₂-5-аминокарбонил-5-карбоксибензил-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0]нонан;
Ik:R=CH₃CH₂CH₂CH₂,X=CONH₂-5-аминокарбонил-5-карбоксибутил-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0]нонан.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Способ получения соединения (I) заключается во взаимодействии 2-изопропенил-2-тиолен-1,1-диоксида (VI) (Argyle C. S., Mason K.G., Smith M.A., Stern U.S. Butadiene Sulphone Chemistry. Part III. Condensation Reactions of Butadiene Sulphone. // J. Chem. Soc. (C), 1967, p. 2176-2180) с 5-метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом (Buzinkai J.F., Hribowshak D.M., Smith F. X. // Tetrahedron Lett., 1985, vol. 26, N27, p. 3195) в ацетонитриле при комнатной температуре. Образовавшийся с выходом 93% малонат (VII) отфильтровывали и подвергали далее аминолизу (Bang-Chi Chen, Meldrum's Acid in Organic Synthesis. // Heterocycles, 1991, vol. 32, N3, p. 529-597) путем обработки гидроксидом аммония в тетрагидрофуране и подкислении водного раствора образующейся аммониевой соли амида соляной кислотой по приведенной схеме

Выход продукта (I) составляет 78%.

Эфир (Ib) получали с количественным выходом при обработке диазометаном в эфирном растворе. Перегруппировка Гофмана соединения (Iа) в обычных условиях приводит к амину Iс, выделенному в виде гидрохлорида с выходом 79%. Амины (Iс), а также продукт гофмановской перегруппировки эфира (Ib) без выделения переводили в бутоксикарбонильные производные (Id,e) с выходом 85-87%. При обработке (Iа) избытком бромистого аллила в присутствии четвертичной аммонийной соли (C₄H₉)₃N⁺Br и 5% водного раствора едкого натра в смеси ДМСО-ацетон при комнатной температуре получали аллиловый эфир (Ii) с выходом 75%. Обработкой (Iа) действием избытка хлористого бензила или бромистого бутила в среде диметилсульфоксида в присутствии порошка гидроокиси калия получали соответствующие бензиловый или бутиловый эфиры (Ij, Ik) с выходом 76 или 79% соответственно.

Пример 1. Синтез 5-аминокарбонил-5-карбокси-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0]нонана (Iа). К раствору 1,44 г (0,015 молей) кислоты Мельдрума в 20 мл ацетонитрила добавили 0,01 г пролина и 2 мл 40%-ного раствора формалина. Смесь перемешивали 5 мин, затем порциями в течение 20 мин добавили 1,58 г (0,01 моля) 2-изопропенил-2-тиолен-1,1-диоксида (VI). Реакционную массу перемешивали 2 ч при комнатной температуре, затем выливали в ледяную воду (20 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали на воздухе. Получили 2,92 г (93%) 1,1',4,6-тетраоксо-2,2,7'-триметил-2',3',3а',4',5',6'-гексагидроспиро[1,3-диоксан-4,4'-бензотиофена] (VII). Т. пл. 193-195^oС (из воды). ИК-спектр, см^-1: 1090, 1140, 1300, 1330 (SO₂), 1720, 1765 (С=О). Спектр ПМР [CDCl₃, δ, м.д, J, 1.70 с (3Н, СН₃), 1.73 с (3Н, СН₃), 1.81 м (1Н, Н^5', J_гем15.8), 2.12 д (3Н, СН₃ при С^7', J 2.0), 2.16 м (1Н, H^6'), 2.21 д. д.д (1Н, Н^3', J 12,5, 6.8 и 3.5), 2.34 м (2Н, Н^2 ',6'), 2.42 д.д (1Н, Н^3a', J 4.2 и 6.8), 2.92 д.д.д (1H, H^5', J 15.8, 4.6 и 3.8), 3.15 д.д (1Н, H^3', J 14.0 и 5.5), 3.51 м (1H, Н^2', J_гем16.8). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ_C, м.д.): 17.85 к (СН₃ при С-7'), 22.16 т (С-3'), 28.84 к, 29.14 к (СН₃ при С-4), 29.80 т (С-5'), 30.94 т (С-6'), 42.96 д (С-3а'), 50.18 т (С-2'), 50.67 с (С-4'), 105.27 с (С-4), 130.92 с (С-1а'), 140.83 с (С-7'), 164.15 с, 169.22 с (С= О). Найдено, %: С 54.0; Н 5.9; S 10.0. C₁₄H₁₂O₆S. Вычислено, %: С 53.5; Н 5.8; S 10.2.

б) К перемешиваемому раствору 3.08 г (0.01 моля) соединения (VII) в 200 мл тетрагидрофурана добавили по каплям при 20^oС 70 мл раствора гидроксида аммония. Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 3 ч, растворитель отгоняли в вакууме (температура не выше 40^oС), остаток подкисляли соляной кислотой (1: 1) до рН ~2, образовавшийся осадок перекристаллизовали из водного метанола (1:1). Получили 2.13 г (78%) соединения (I). Т. пл. 135-138^oС. ИК-спектр, см^-1: 920, 990, 1100, 1140, 1260, 1320, 1520, 1580, 1640, 1680, 1710, 1740, 1280, 3320. Спектр ПМР [СD₃OD, δ, м.д, J, 2.17 д (3Н, CH₃ при С², J 2.0), 2.18 м (1Н, Н³), 2.27 д.д.д (1Н, Н⁷, J 12,5, 6.8 и 3.5), 2.34 м (2Н, H^4,8), 2.58 д.д (1Н, H⁶, J 5.5 и 3.8), 3.02 д. д. д (1H, Н⁴, J 14.6, 5.2 и 3.5), 3.15 д.д.д (1Н, H⁷, J 14.2, 5.6 и 3.5), 3.51 м (1Н, Н⁸, J_гем16.8). Найдено, %: С 48.5; Н 5.7; N 5.5; S 11.8. C₁₁H₁₅NO₅S. Вычислено, %: С 48.4; Н 5.5; N 5.1; S 11.7.

Пример 2. Синтез 5-аминокарбонил-5-метоксикарбонил-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0] нонана (Ib). К раствору 1.36 г (5 ммоль) соединения (Iа) в 200 мл эфира добавили 15 мл эфирного раствора диазометана (из 10 ммоль нитрозометилмочевины по методике [Кост A.Н.,Общий практикум по органической химии, М. , Мир, 1965, с. 532]) до появления устойчивой желтой окраски. Оставили па ночь при комнатной температуре. Растворитель упарили, остаток растворили в этилацетате, по охлаждении отфильтровали 1.38 г (97%) метилового эфира (Ib). Т. пл. 108-110^oС. ИК-спектр, см^-1: 920, 995, 1110, 1140, 1260, 1300, 1322, 1600, 1640, 1710, 1730. Спектр ПМР [CDCl₃, δ, м.д, J, Гц]: 2.20 д (3Н, СН₃ при С², J 2.0), 2.28 м (1H, H³), 2.36 д.д.д (1H, H⁷, J 12,5, 6.8 и 3.5), 2.50 м (3Н, Н^4,6,8), 3.08 м (2Н, Н^3,4), 3.18 д.д.д (1Н, Н⁷, J 12.5, 5.6 и 3.5), 3.51 м (1Н, Н⁸, J_гeмl6.8), 3.62 с (ОСН₃), 7.38 с (2Н, NH₂). Найдено, %: С 50.5; Н 5.7; N 5.0; S 11.1. C₁₂H₁₇NO₅S. Вычислено, %: С 50.2; Н 5.9; N 4.9; S 11,2.

Пример 3. Синтез гидрохлорида 5-амино-5-карбокси-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0]нонана (Iс). К раствору, состоящему из 6 мл 10%-ного NaOH и 10 ммоль 3.5 М раствора гипохлорита натрия, при 0-3^oС порциями добавили 1.36 г (5 ммоль) соединения (Iа). Перемешивание продолжали до исчезновения исходного амида (контроль по ТСХ). Реакционную массу нейтрализовали, продукт извлекли хлороформом, растворитель выпарили, остаток растворили в 5 мл эфира и обработали 1 М раствором хлористого водорода в метаноле (до рН 2). Через 30 мин отфильтровали 1.03 г (73%) гидрохлорида аминокислоты (Iс). Т. пл. 88-94^oС. ИК-спектр, см^-1: 920, 995, 1120, 1310, 1710, 1730, 3355. Спектр ПМР [СD₃ОD, δ, м. д, J, Гц]: 2.16 д (3Н, СН₃ при С², J 2.0), 2.20 м (1Н, H³), 2.32 д.д.д (1Н, Н⁷, J 12,5, 6.8 и 3.5), 2.48 м (3Н, Н^4,6,8), 3.08 д.д.д (1Н, Н⁴, J 14.6, 5.2 и 3.5), 3.28 м (2Н, Н^3,7), 3.51 м (3Н, Н⁸, J_гем16.8 и 2Н, NH₂). Найдено, %: С 42.5; Н 5.7; Сl 12.2; N 5.0; S 11.2. C₁₀H₁₆NClO₄S. Вычислено, %: С 42.3; Н 5.7; Cl 12.6; N 5.0; S 11.4.

Пример 4. Синтез 5-амино-5-карбокси-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0] нонан a (Id). К раствору, состоящему из 6 мл 10%-ного NaOH и 10 ммоль 3.5 М гипохлорита натрия, при 0-3^oС порциями добавили 1.36 г (5 ммоль) соединения (Iа). Перемешивание продолжали до исчезновения исходного амида (по ТСХ). К реакционной массе постепенно прибавляли 0.01 моля ди-трет-бутилдикарбоната в 5 мл пропанола и перемешивали 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упарили на половину объема, остаток экстрагировали петролейным эфиром. Водный слой охлаждали до 0^oС, подкисляли 2 N соляной кислотой до рН 2. Продукт экстрагировали из кислого раствора этилацетатом, сушили сульфатом магния, отгоняли растворитель и остаток растирали с петролейным эфиром. Осадок перекристаллизовывали из диэтилового эфира. Получили 1.53 г (85%) соединения (Id). Т. пл. 118-120^oС. ИК-спектр, см^-1: 720, 1000, 1120, 1260, 1300, 1325, 1600, 1659, 1710, 1730. Спектр ПМР [СD₃ОD, δ, м.д, J, Гц]: 1,40 с (9Н, 3-СН₃), 2.16 д (3Н, СН₃ при С², J 2.0), 2.18 м (1Н, Н³), 2.26 д. д. д (1Н, H⁷, J 12,5, 6.8 и 3.5), 2.50 м (3Н, Н^4,6,8), 3.07 д.д.д (1Н, Н⁴, J 14.5, 5.0 и 3.2), 3.12 м (1H, H³), 3.29 д.д.д (1Н, Н⁷, J 13.2, 5.6 и 3.1), 3.51 м (1H, H⁸, J_гем16.5), 5.25 м (2Н, NH, ОН). Найдено, %: С 54.5; Н 6.4; N 4.0; S 8.6. С₁₅H₂₃NO₇S. Вычислено, %: С 54.2; Н 6.4; N 3.9; S 8.9.

Пример 5. Синтез 5-ВОС-Амино-5-метоксикарбонил-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0]нонана (Iе). К раствору, состоящему из 6 мл 10%-ного NaOH и 10 моля 3.5 М гипохлорита натрия, при 0-3^oС порциями добавили 1.39 г (5 ммоль) соединения (Ib). Перемешивание продолжали до исчезновения исходного амида (по ТСХ). К реакционной массе постепенно прибавляли 10 ммоль ди-трет-бутилдикарбоната в 5 мл пропанола и перемешивали 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упарили на половину объема, остаток экстрагировали петролейным эфиром. Водный слой охлаждали до 0^oС, подкисляли 2 N соляной кислотой до рН 2. Продукт экстрагировали из кислого раствора этилацетатом, сушили сульфатом магния, отгоняли растворитель и остаток растирали с петролейным эфиром, аморфный осадок отфильтровали и перекристаллизовывали из диэтилового эфира. Получили 1.59 г (87%) соединения (Iе). Т. пл. 99-102^oС. ИК-спектр, см^-1: 1015, 1085, 1120, 1280, 1305, 1355, 1635, 1665, 1715, 3330. Спектр ПМР [CDCl₃, δ, м.д, J, Гц]: 1.48 с (9Н, 3-СН₃), 2.16 д (3Н, СН₃ при С², J 2.0), 2.18 м (1Н, Н³), 2.26 д.д.д (1H, Н⁷, J 12,5, 6.8 и 3.5), 2.40 м (2Н, Н^4,8), 2.58 д.д (1Н, H⁶, J 5.5 и 3.8), 3.02 д.д.д (1H, Н⁴, J 14.6, 5.2 и 3.5), 3.18 м (2Н, Н^3,7), 3.51 м (1H, Н⁸, J_гем16.8) 3.62 с (ОСН₃), 6.38 уш. с (1Н, NH), 10.42 с (ОН). Найдено, %: С 51.5; H 6.4; N 4.0; S 8.7. C₁₆H₂₅NO₇S. Вычислено, %: С 51.2; Н 6.7; N 3.7; S 8.8.

Пример 6. Синтез 5-аминометил-5-метоксикарбонил-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0]нонана (If). К суспензии 0.28 г (8 ммоль) алюмогидрида лития в 10 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании в атмосфере аргона медленно прикапывали раствор 1.39 г (5 ммоль) соединения (Ib) в 10 мл тетрагидрофурана и затем кипятили 2 ч с обратным холодильником. По охлаждении прикапывали 0.5 мл воды, затем 0.8 мл 10% водного КОН (для разложения избытка алюмогидрида лития). Выпавший гидроксид алюминия отфильтровывали, дважды кипятили по 30 мин с 20 мл тетрагидрофурана, объединенный фильтрат промывали насыщенным раствором хлористого натрия, водой и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель упаривали, остаток (1.3 г) растворяли в 50 мл хлороформа и перкалировали через 5 г окиси алюминия (по Брокману II степени). Растворитель упаривали, остаток растворили в эфире. По охлаждении отфильтровали 1.08 г (78%) соединения (If). Т. пл. 68-72^oС. ИК-спектр, см^-1: 950, 1110, 1120, 1305, 1620, 1720, 3360. Спектр ПМР [CDC1₃, δ, м.д, J, Гц]: 2.20 д (3Н, СН₃ при С², J 2.0), 2.28 м (2Н, H^3,7), 2.40 м (2Н, Н^4,8), 2.58 д.д (1Н, Н⁶, J 5.5 и 3.8), 3.02 д.д.д (1H, H⁴, J 14.6, 5.2 и 3.5), 3.48 м (4Н, Н^3,7 и NH₂), 3.51 м (1Н, Н⁸, J_гем16.8), 3.62 с (3H, ОСH₃), 3.72 с (2Н, СН₂). Найдено, %: С 52.5; Н 6.8; N 5.0; S 11.7. C₁₂H₁₉NO₄S. Вычислено, %: С 52.8; Н 7.0; N 5.1; S 11.7.

Пример 7. Синтез гидрохлорида 5-диметиламинометил-5-метоксикарбонил-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0] нонана (Ig). Смешивали при охлаждении (5-10^oС) 1.38 г (5 ммоль) соединения (If), 2.3 g (5 ммоль) муравьиной кислоты и 2.2 мл 30%-ного раствора формальдегида (2.2 ммоль), смесь кипятили 5 ч, затем прибавили 1.5 мл концентрированной соляной кислоты (разогрев), выпарили досуха в вакууме, остаток растирали в 20 мл эфира. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли этилацетатом, получили 1.38 г (81%) соединения Ig. Т. пл. 108-111^oС. ИК-спектр, см^-1: 950, 1105, 1040, 1100, 1300, 1420, 1600, 1720, 1320. Спектр ПМР [(CD₃)₂SO, δ, м.д, J, Гц]: 2.18 д (3Н, СН₃ при С², J 2.0), 2.18 м (1H, Н³), 2.26 д.д.д (1Н, Н⁷, J 12,5, 6.8 и 3.5). 2.35 с (6Н, 2-СН₃), 2.59 м (4H, H^3,4,6,8), 3.12 д.д.д (1H, Н⁴, J 14.6, 5.2 и 3.5), 3.23 д. д.д (1H, H⁷, J 14.2, 5.6 и 3.5), 3.30 м (1Н, Н⁸, J_гем16.8), 3.65 с (ОСН₃) 5.24 у.с. (NH₂). Найдено, %: С 49.5; Н 7.1; Сl 10.6; N 4.2, S 9.7. С₁₄H₂₄NClO₄S. Вычислено, %: С 49.7; H 7.1; Сl 10.8; N 4.1; S 9.5.

Пример 8. Получение натриевой соли 5-аминокарбонил-5-карбокси-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0] нонана (Ih). а) К раствору 0.27 г (1.0 ммоль) соединения (Iа) в 10 мл ацетона (о.с.ч) прибавили раствор 0.16 г (1.5 ммоль) в 3 мл воды (рН 7.5). Желтый осадок соли отфильтровали, промыли ацетоном, спиртом до нейтральной реакции и высушили сначала на воздухе, а затем в вакууме при 50^oС. Получили 0.23 г (75%) порошка соединения (Ih). Т.пл. 55-60^oС. ИК-спектр, см^-1: 720, 1005, 1110, 1300, 1660, 1640, 1750. Найдено, %: С 42.9; H 4.8; N 4.8; S 10.5; Na 7.8. C₁₁H₁₄NO₅SNa. Вычислено, %: С 43.3; Н 4.6; N 4.6; S 10.5; Na 7.5.

Пример 9. Синтез 5-аминокарбонил-5-карбоксиаллил-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0] нонана (Ii). К раствору 0.82 г (3 ммоль) соединения (Ia) в 60 мл хлористого метилена прибавили 22 мл 24% водного раствора NaOH, 0.05 г тетрабутиламмония бромистого и 0.5 мл (5 ммоль) бромистого аллила. Через 10 мин прибавили 20 мл ацетона и 25 мл этанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре 24 ч. разбавили 50 мл воды и экстрагировали хлористым метиленом, органическую фазу последовательно промыли водой, 5%-ным раствором соляной кислоты, водой, сушили сульфатом магния, растворитель выпаривали в вакууме. Получили 0.9 г сырого продукта, который растирали в аморфный порошок в ацетоне с гексаном. Выделили 0.73 г (75%) соединения (Ii). Т.пл. 136-138^oС. ИК-спектр, см^-1: 750, 825, 1050, 1120, 1310, 1320, 1610, 1660, 1720. Спектр ПМР [CD₃OD, δ, м.д, J, Гц]: 2.12 д (3Н, СН₃ при С², J 2.0). 2.20 м (1Н, Н³), 2.28 д. д.д (1H, Н⁷, J 12,5, 6.8 и 3.5), 2.40 м (2Н, Н^4,8 и 2Н, СН₂), 2.52 д. д (1Н, Н⁶, J 5.5 и 3.8), 3.12 д.д.д (1Н, Н⁴, J 14.6, 5.2 и 3.5), 3.26 м (2Н, Н^3,7), 3.58 м (1Н, Н⁸, J_гем16.8), 5.20 м (NH₂), 5.62 у.с. (1Н, СН= ), 5.99 м (2Н, СН₂). Найдено, %: С 50.5; Н 5.8; N 4.4; S 9.7. C₁₄H₁₉NO₅S. Вычислено, %: С 50.8; Н 5.9; N 4.3; S 9.9.

Пример 10. Синтез 5-аминокарбонил-5-карбоксибензил-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0] нонана (Ij). К раствору 0.82 г (3 ммоль) соединения (Iа) в 30 мл ДМСО при 0 - +5^oС прибавили 1 г порошка КОН и по каплям 0.9 мл (7.5 ммоль) бромистого бензила. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре 20 ч, разбавили 130 мл воды, осадок отфильтровали, промыли последовательно водой, эфиром и высушили. Получили 1.0 г сырого продукта, который хроматографировали на колонке с силикагелем (элюент - хлороформ:этанол:вода). Смесью 100:15:1 вымыли 0.85 г (76%) гомогенного эфира (Ij), который растерли в аморфный порошок в эфире. Т. пл. 106-109^oС. ИК-спектр, см^-1: 720, 790, 825, 1110, 1260, 1310, 1522, 1600, 1680, 1710. Спектр ПМР [CD₃OD, δ, м. д, J, Гц] : 2.18 д (3Н, СН₃ при С², J 2.0), 2.18 м (2Н, Н^3,7), 2.40 м (2Н, Н^4,8), 2.58 д. д (1Н, Н⁶, J 5.5 и 3.8), 3.02 д.д.д (1Н, Н⁴, J 14.6, 5.2 и 3.5), 3.18 д.д.д (1Н, Н⁷, J 14.2, 5.6 и 3.5), 3.51 м (2Н, Н^3,8) 3.60 с (2Н, СН₂), 5.20 у.с. (NH₂), 7.30 м (5Н, Ph-H). Найдено, %: С 57.7; Н 5.8; N 3.4; S 8.7. C₁₈H₂₁NO₅S. Вычислено, %: С 57.8; Н 5.6; N 3.8; S 8.6.

Пример 11. Синтез 5-аминокарбонил-5-карбоксибутил-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0] нонана (Ik). К раствору 0.82 г (3 ммоль) соединения (Iа) в 30 мл ДМСО при 0 - +5^oС прибавили 2 г порошка КОН и по каплям 1.0 мл (10 ммоль) хлористого бутила. Смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч, вылили на 100 г льда, подкислили лимонной кислотой до рН 4 и проэкстрагировали хлористым метиленом (100 мл х 2). Экстракт последовательно промыли водой, 1 N раствором аммиака, водой, сушили сульфатом магния и упарили в вакууме. Получили 1.0 г сырого продукта, который хроматографировали па колонке с силикагелем (элюент хлороформ:этанол). Смесью 20:1 вымыли 0.87 г (79%) гомогенного эфира (Ik), который растерли в аморфный порошок в эфире. Т. пл. 108-110^oC. ИК-спектр, см^-1: 920, 995, 1110, 1140, 1260, 1300, 1322, 1600, 1640, 1710, 1730. Спектр ПМР [CD₃OD, δ, м.д, J, Гц]: 1.22 т (3Н, СН₃, J 7.0), 2.16 д (3Н, СН₃ при С², J 2.0), 2.18 м (1Н, Н³), 2.28 д.д.д (1Н, Н⁷, J 12,5, 6.8 и 3.5), 2.50 м (3Н, Н^4,6,8 и 4Н, 2-СН₂), 3.12 д.д.д (1Н, Н⁴, J 14.6, 5.2 и 3.5), 3.22-3.42 м (2H, Н^3,7 и 2H, СH₂), 3.54 м (1H, H⁸, J_гем16.8) 5.22 у. с. (NН₂). Найдено. %: С 58.5; Н 7.2; N 4.6; S 10.7. С₁₅Н₂₃NO₅S. Вычислено, %: С 58.2; Н 7.4; N 4.5; S 10.4.

Все синтезированные соединения были испытаны на наличие у них фармакологической активности.

Для исследования вещества суспендировали в воде с добавлением Твина-40 и вводили per os через зонд, в контрольных группах вводили дистиллированную воду с добавлением того же Твина-40.

В качестве эталонных препаратов сравнения использовали известные и широко применяемые трициклические антидепрессанты Амитриптилин и Имипрамин.

Для всех синтезированных соединений была определена острая токсичность.

Острая токсичность определялась на белых беспородных мышах обоего пола. Результаты исследования приведены в табл.1.

Из данных табл.1 видно, что описываемые соединения менее токсичны, чем известные антидепрессанты.

Все синтезированные соединения были исследованы на наличие у них антидепрессивной активности. Применялись стандартные методики для скрининга психотропных средств: тест "открытого поля", влияние на температуру тела, влияние на каталепсию, вызванную галоперидолом и др. Наиболее четко проявлялась эффективность изучаемых соединений в поведенческом тесте по Порсолоту. Антидепрессивная активность соед. Iа была исследована в этом тесте в широком диапазоне зон.

Для иллюстрации изобретения приведены примеры исследования активности соед. Iа.

Влияние исследуемых соединений и эталонных антидепрессантов на продолжительность иммобилизации мышей в тесте Порсолота
Соединения оказались эффективными в поведенческих тестах "отчаяния" по Порсолоту. Именно эти тесты рассматриваются в литературе как самые надежные и информативные при отборе антидепрессантов (Porsolt R.D., Lenegre A., McArthur R. A. // Pharmacological models of depression. - Animal models in psychopharmacology. Advances in Pharmacological Sciences. - Birkhauser Verlag. - Basel. - 1991. - p. 137-159, Porsolt R.D., McArthur R.A., Lenegre A. // Psychotropic screening procedures. - Methods in behavioral pharmacology. F. van Haaren (Ed.). - Elsevier Science Publishers В.V. - 1993. - p. 23-50) (табл.2).

Следует отметить, что в данных тестах действие изучаемых веществ было даже более выраженным и стабильным по сравнению с таковым эталонных антидепрессантов: если амитриптилин в обоих тестах более или менее значимо проявлял специфическую активность в дозах 10-30 мг/кг, то у имипрамина нам не удалось ее выявить даже при увеличении его дозы до 50 мг/кг. Кроме того, по-видимому, механизм, лежащий в основе наблюдаемого эффекта исследуемых соединений, отличен от такового у амитриптилина и имипрамина, поскольку отчетливого влияния комбинации этих средств с соед. Iа на время иммобилизации в тесте Порсолота не выявлено.

Влияние Препарата Iа на ареколиновый тремор
Для оценки центрального холинолитического действия соединений использовали тест взаимодействия с ареколином, оценивая показатель латентного периода появления тремора и его продолжительность. Ареколин (25 мг/кг, в/б) вводили через 90 минут после Препаратов.

В контрольной группе у всех животных уже в течение первых 1,5 минут развивался интенсивный тремор, который длился 5-7 минут. Этому эффекту холиномиметика отчетливо противодействовал амитриптилин. Уже в дозе 10 мг/кг он удлинял латентный период развития тремора и сокращал его продолжительность, а в дозе 30 мг/кг у части животных полностью блокировал его появление (табл. 3).

Холинолитический эффект имипрамина был значительно менее выражен: в дозах 30 и 50 мг/кг удалось зарегистрировать лишь более или менее выраженное удлинение латентного периода развития тремора.

У соед. Iа только в меньшей из доз (50 мг/кг) отмечена пролонгация эффекта ареколина. Исследуемый препарат не вызывает холинолитического действия при взаимодействии с холиномиметиком.

Таким образом, заявляемые соединения обладают в эксперименте стабильной и выраженной антидепрессивной активностью и, в отличии от стандартных трициклических антидепрессантов, не вызывают холинолитического действия при взаимодействии с холиномиметиком, обладая при этом токсичностью в несколько раз меньшей, чем у упомянутых антидепрессантов.

Кроме того, достоинством изобретения является возможность получения соединений из доступного недорого сырья - сульфолена (Безменова Т.Э. Химия тиолен-1,1-диоксидов. Киев: Наукова Думка. 1981. 292 с.), малоновой кислоты и ацетона.

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений серы и касается тиабициклических производных формулы I, обладающих антидепрессивной активностью, где R= H, Na, Me, CH₂=CHCH₂, CH₂Ph или CH₃CH₂CH₂CH₂, X=CONH₂; NH₂•HCl; NHBoc; CH₂NH₂ или C(OEt)₂NH₂•HCl. Соединения малотоксичны, обладают в ряде специфических тестов более выраженным и стабильным действием по сравнению с эталонными антидепрессантами, могут быть получены из доступного и недорогого сырья. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. 5,5-Дизамещенные-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0] нонаны, формулы

где R= H, Me, Na, CH₂Ph, CH₂= CHCH₂ или CH₃CH₂CH₂CH₂,
X= CONH₂; NH₂ • HCl; NHBoc; CH₂NH₂; C(OEt)₂NH₂ • HCl. 2. 5,5-Дизамещенные-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0] нонаны по п. 1, обладающие антидепрессивной активностью.