АНТИАРИТМИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/54 

Изобретение относится к медицине, в частности, к фармакологии, и касается лекарственного средства для лечения нарушений ритма сердца.

Известен антиаритмический препарат этмозин (1,2) эффективный при желудочковых нарушениях ритма сердца и отличающийся низкой токсичностью. Для достижения оптимального эффекта он применяется в относительно высоких дозах, при этом длительность его действия недостаточна. Кроме того он не эффективен при наджелудочковых аритмиях. Препарат этацизин, который является диэтиламиновым аналогом этмозина (2), имеет более широкий спектр антиаритмического действия. Он эффективен как при желудочковых, так и при наджелудочковых аритмиях, эффект его отличается значительно большей длительностью. Вместе с тем, препарат обладает таким существенным недостатком как угнетение проводимости и имеет недостаточную терапевтическую широту вследствие большей токсичности.

Заявляемое антиаритмическое средство представляет собой комбинированный препарат, содержащий этмозин и этацизин в соотношении 6:1. Сочетание этих двух препаратов в указанном соотношении приводит к потенцированию антиаритмического действия. Кроме того, появляются новые свойства, не присущие этмозину и этацизину, -высокая эффективность при желудочковых и наджелудочковых аритмиях и малая токсичность. Важнейшими преимуществами комбинированного препарата являются сохранение спектра антиаритмического действия этацизина, т.е. высокая эффективность при трудно поддающихся лечению наджелудочковых аритмиях и не меньшая, чем у этмозина эффективность при опасных для жизни желудочковых аритмиях. Наряду с этим препарат имеет достаточную терапевтическую широту и значительную продолжительность эффекта при отсутствии побочных явлений.

Комбинированный антиаритмический препарат предлагается в двух вариантах для удобства клинического применения:
таблетки, содержащие этмозин 150 мг
этацизин 25 мг
таблетки, содержащие этмозин 75 мг
этацизин 12,5 мг
Экспериментальная часть
Изучение антиаритмической активности комбинированного препарата в виде таблеток при введении внутрь проводили на бодрствующих собаках с желудочковыми нарушениями ритма сердца, вызванными двухстепенной перевязкой коронарной артерии по методу Харриса. В табл.1 приведены результаты наиболее демонстративных экспериментов. Исследования показали, что комбинированный препарат оказывает наиболее выраженное антиаритмическое действие, когда средняя доза этмозина составляет 9,6 мг/кг, а этацизина 1,6 мг/кг. При этом длительность эффекта в ряде опытов превышает 6 ч.

На этой же модели проведены дополнительные исследования отдельно взятых таблеток этмозина по 0,1 и этацизина по 0,025 г, широко применяющихся в клинической практике. Было установлено, что доза этмозина, необходимая для стабильного уменьшения или полного устранения нарушений сердечного ритма, составила 17,1 мг/кг и этацизина 4,5 мг/кг (табл.2 и 3).

Эксперименты по изучению острой токсичности показали, что ЛД₅₀ комбинированного препарата составляет 9,45 (8,29-10,61) мг/кг. Эта величина меньше, чем у отдельно взятого этмозина (16,4 мг/кг), но больше, чем у этацизина (6,1 мг/кг).

Комбинированный препарат предотвращает развитие смешанной предсердно-желудочковой аритмии, возникающей у бодрствующих крыс под влиянием аконитина, его антиаритмическая активность на этой модели близка к этацизину: ЭД₅₀ (мг/кг) 0,15 (0,13-0,17); для этацизина 0,28 (0,17-0,38).

По величине антиаритмического индекса (ЛД₅₀/ЭД₅₀), характеризующего широту терапевтического действия, комбинированный препарат несколько превосходит этмозин и этацизин, а также боннекор (63,0 и 58,6; 46,9; 50,0, соответственно) и существенно превосходит такие известные и широко используемые антиаритмические средства, как лидокаин и новокаинамид (2,0; 2,7, соответственно) (3).

Комбинированный препарат препятствует развитию нарушений сердечного ритма, вызванных хлоридом кальция у крыс. На этой модели комбинированный препарат оказался в 3 раза активнее верапамила и в 2 раза активнее пропранолола: ЕД₅₀> (мг/кг) 0,35 (0,27-0,43); 1,1; 0,91, соответственно.

Таким образом экспериментальные исследования показали, что комбинированный препарат является высокоэффективным средством для устранения предсердно-желудочковых аритмий различного генеза. Найденное сочетание атмозина и этацизина в комбинированном препарате позволяет получить оптимальную сумму свойств при уменьшении терапевтической дозы каждого из них в 2 и 3 раза соответственно.

Клинический эффект заявляемого комбинированного антиаритмического препарата изучали в Кардиологическом научном центре РАМН.

В группу 3 наблюдения вошли шесть человек: три женщины и трое мужчин в возрасте 28-46 лет. Все больные страдали идиопатической формой частотой наджелудочковой экстрасистолии с градациями II-V по B.Lawn и M.Wolf. Один мужчина с частотой суправентрикулярной экстрасистолией и один мужчина с частотой желудочковой экстрасистолией оказались резистентными к проводимой монотерапии этмозином и этацизином.

Перед проведением комбинированной терапии больные, отобранные в группу наблюдения, получали отдельно этмозин в дозе 600 и 800 мг в сутки и этацизин в дозе 150 и 200 мг в сутки. При совместном применении таблеток этмозина и этацизина были взяты половинные суточные дозы каждого из этих препаратов, являющиеся в большинстве случаев неэффективными, т.е. 400 мг этмозина и 100 мг этацизина. При использовании комбинированного препарата суточная доза этацизина составила лишь 75 мг, а этмозина 450.

За критерий эффективности проводимой терапии принимали уменьшение общего количества экстрасистол на 70% и более, парных на 90% и полное отсутствие пароксизмов желудочковой тахикардии и желудочковой экстрасистолии типа "R" на "Т".

В ходе исследования на фоне терапии новым комбинированным препаратом у всех больных наблюдался клинический эффект порядка 94-100% (табл.4).

Особо следует остановиться на двух примерах.

У больного А. с диагнозом нейроциркуляторная дистония, частая наджелудочковая экстрасистолия, была отмечена умеренная рефрактерность к монотерапии этмозином и этацизином. Исходное число экстрасистол в течение суток до начала лечения составило 20518, при назначении плацебо 19794. На фоне приема этмозина в дозе 800 мг в сутки клинический эффект составил 65% а на фоне приема этацизина в дозе 150 мг/сутки 64% В обоих случаях не был достигнут клинический эффект, соответствующий вышеуказанным критериям. При увеличении дозы этацизина до 200 мг/сутки эффект составил 71% но возникли признаки замедления атриовентрикулярной проводимости до 0,24 с и снижение частоты сердечных сокращений с 78 до 60 уд/мин. Учитывая это, препарат был отменен. На фоне сочетанного применения этмозина (400 мг в сутки) и этацизина (100 мг в сутки) клинический эффект возрос до 90% а при использовании нового комбинированного препарата до 100%
У больного В. с диагнозом нейроциркуляторная дистония, частая желудочковая экстрасистолия наблюдалась выраженная рефрактерность к монотерапии этмозином и этацизином. Исходное число экстрасистол в течение суток до начала лечения составляло 4706, при назначении плацебо 4673. На фоне приема этмозина в дозе 800 мг в сутки, а затем этацизина в дозе 150 мг в сутки терапевтический эффект отсутствовал: зарегистрировано 4883 и 4993 экстрасистолы в течение суток соответственно. При этом на фоне приема этацизина (150 мг) отмечено замедление антриовентрикулярной проводимости до 0,24 с и уменьшение частоты сердечных сокращений с 76 до 64 уд/мин. При сочетанном применении этацизина в дозе 100 мг в сутки и этмозина в дозе 400 мг в сутки наблюдалось значительное снижение числа экстрасистол до 982, что соответствовало 79% клинического эффекта. При использовании нового комбинированного препарата отмечен практически 100% эффект.

Следует подчеркнуть, что у всех пациентов, вошедших в группу наблюдения, на фоне приема комбинированного препарата при наличии высокого процента эффективности (94-100%) частота сердечных сокращений и длительность интервала P-Q оставались в пределах допустимых значений, при этом не отмечено каких-либо побочных явлений.

Таким образом, новый комбинированный препарат имеет существенные преимущества перед входящими в него компонентами. Он показал при лечении больных, страдающих рефрактерными формами частотой наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии. Отсутствие существенных изменений электрокардиографических показателей (ЧСС, Р-Q, QRS, Q-T), регистрируемых в ходе проводимой терапии, позволяет использовать новый препарат для купирования экстрасистолии, протекающей на фоне выраженной брадикардии или нарушения проводимости. Очень важно, что высокая эффективность комбинированного препарата сочетается с малой токсичностью и отсутствием побочных явлений.

Использование: в медицине для лечения нарушений ритма сердца. Сущность изобретения -состав препарата: смесь этмозина с этацизином при их массовом соотношении 6: 1. Предпочтительно препарат содержит 150 мг этмозина и 25 мг этацизина или 75 мг этмозина и 12,5 мг этацизина. 2 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Антиаритмический препарат, содержащий этмозин, отличающийся тем, что он дополнительно содержит этацизин при массовом соотношении этмозин этацизин 6:1. 2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит 150 мг этмозина и 25 мг этацизина. 3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит 75 мг этмозина и 12,5 мг этацизина.