ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ОНДАНСЕТРОН, МЕТАЦИН И БЕНЗАМИД Российский патент 2004 года по МПК A61K31/195 A61K31/4164 A61K31/16 A61P1/08 

Описание патента на изобретение RU2234315C1

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармацевтическим композициям, содержащим ондансетрон (1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он), или его гидраты, или его соли (I), бензамид (амид бензойной кислоты) (II) и метацин (йодметилат 2-диметиламиноэтилового эфира бензиловой кислоты) (III), и может быть применено в медицинской или ветеринарной практике для профилактики и лечения тошноты, рвоты и диареи различной этиологии, в частности обусловленных воздействием ионизирующего излучения.

По биологическим свойствам наиболее близким аналогом заявленной композиции является предложенная нами фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин, обладающая антиэметической и антидиарейной активностью (Патент России №2185825). В этом патенте противорвотная и антидиарейная активность фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и метацин, показана на модели радиационной рвоты. Согласно патенту фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин в массовом соотношении от 1,5:1 до 60:1, является высокоэффективным антиэметиком. Вместе с тем тесты на животных показали, что при очень высоких дозах лучевого воздействия она предотвращает рвоту не более чем у 60-65% собак.

Задачей изобретения является создание фармацевтической композиции, обладающей улучшенными антиэметическими свойствами, по сравнению с фармацевтической композицией, содержащей ондансетрон и метацин.

Нами установлено, что фармацевтическая композиция, состоящая из ондансетрона гидрохлорида дигидрата (I), бензамида (II) и метацина (III), обладает лучшей антиэметической активностью, чем фармацевтическая композиция, содержащая только ондансетрон и метацин.

Согласно изобретению предлагается фармацевтическая композиция, содержащая ингредиенты I, II и III в массовом соотношении от 3:50:1 до 60:1000:1.

Фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить для достижения необходимого эффекта в клинически разумных количествах любыми способами, например перорально, ректально или парентерально, т.е. подкожно, внутривенно, внутримышечно. Хотя активно действующие вещества можно вводить в организм раздельно, предпочтительно использовать фармацевтический препарат. На основе предложенной фармацевтической композиции может быть разработано лекарственное средство, содержащее кроме активных ингредиентов необходимые фармацевтические добавки и компоненты. Такие средства могут представлять собой препараты в дозированной форме, которые могут быть приготовлены по любому методу, известному в технике фармакопеи. При осуществлении всех этих методов предусматривается стадия совмещения активного вещества с носителем, который включает один или несколько вспомогательных компонентов.

Приведенные ниже экспериментальные примеры иллюстрируют, но не ограничивают притязаний заявителя.

Специфическая активность

Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин, - высокоэффективный антиэметик, поэтому для подтверждения улучшенной противорвотной активности предлагаемой композиции необходимо использовать очень высокоэметогенную модель. В качестве таковой нами использована модель общего импульсного облучения собак в дозе 50 Гр при мощности дозы 2-5 Гр/с.

Исследования противорвотной активности проведены на собаках обоего пола. Подопытные и контрольные группы собак формировали методом случайной выборки, так как выраженность первичной реакции у этого вида животных при высоких дозах радиационного воздействия не зависит существенно от пола, массы и конституциональных особенностей. Эксперименты проводили в одно и то же время (в первую половину дня). В течение суток перед опытом собак не кормили, предоставляя свободный доступ к воде.

Эметические проявления первичной реакции регистрировали на протяжении 5 ч после облучения, поскольку за этот период времени первичные расстройства, как правило, полностью затухают. Рвотой считали только завершенные рвотные акты с экструзией содержимого желудка. Акты, не завершившиеся экструзией, оценивали как позывы, которые при альтернативном учете реакции в расчетах не использовали.

Импульсное облучение электронами высокой энергии осуществляли на линейном ускорителе электронов - ЛУЭ-25. Погрешность дозы облучения составляла ±10%. Наиболее вероятная энергия частиц в максимуме спектра составляла 25 МэВ. Средний ток пучка при частоте посылок 50 Гц равнялся 25-30 мкА. В качестве рассеивателя для создания равномерного поля электронов использовалась алюминиевая фольга толщиной 400 мкм. Расстояние от нее до поверхности тела подопытных собак было 1 м. Животных облучали индивидуально, ориентируя правым боком к направлению пучка электронов.

Неравномерность дозы по поверхности тела составляла не более 10%. Измерения величин доз электронного излучения осуществляли с использованием твердотельных химических дозиметров ЦДПЧ-2.

Результаты опытов подвергли статистической обработке. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента, z-критерию знаков и методом максимально правдоподобной оценки.

Активность фармацевтической композиции в отношении эметических проявлений первичной реакции на облучение изучали в сравнении с активностью фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и метацин. Результаты исследования представлены в таблице.

Облучение собак в дозе 50 Гр приводит к развитию интенсивной (более 15 актов) рвоты с коротким латентным периодом 20±3 мин. Эметические проявления достигают своего максимума (100% собак с рвотой) к 35 мин наблюдения и сохраняются, как правило, с многократными эпизодами рвоты на протяжении 1,5-3 час. В среднем длительность рвотной реакции составила 134±24 мин, а число актов рвоты за период наблюдения - 17±6 (таблица).

Ондансетрона гидрохлорида дигидрат, введенный через рот в дозе 3 мг/кг за 1 ч до лучевого воздействия, существенно снизил частоту развития рвоты (до 70%), предотвратив ее развитие у 3 из 10 собак (р<0,05). У оставшихся собак рвота наблюдается в среднем 3±1 раза. Использование ондансетрона гидрохлорида дигидрата существенно отдалило сроки наступления рвотной реакции - до 136±11 мин против 20±3 мин в контроле и сократило ее продолжительность - до 58±22 мин против 134±24 мин в контрольной группе.

Бензамид, примененный per os в дозе 50 мг/кг за 1 ч до облучения, не предотвратил рвоту ни у одной из 7 собак, т.е. эметическая реакция была отмечена в 100% случаев. Вместе с тем введение бензамида сопровождалось существенным уменьшением интенсивности эметической реакции. При этом у животных достоверно увеличился латентный период эметической реакции (с 20±3 до 143±14 мин), сократилась ее продолжительность (с 134±24 до 70±28 мин) и среднее число рвотных актов (с 17±6 до 8±4).

Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин с соотношением ингредиентов 30:1 (ондансетрона гидрохлорида дигидрата 3 мг/кг, метацина 0,1 мг/кг), оказывала тормозящее действие на крайне тяжелую эметическую реакцию. Ее использование позволило сократить число собак с рвотой до 40% (100% животных с рвотой в контроле). По сравнению с контрольной группой применение фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и метацин, достоверно удлинило латентный период рвоты (с 20±3 до 132±6 мин), существенно уменьшило продолжительность периода, в течение которого зафиксирована эметическая реакция (с 134±24 до 45±21 мин), а также среднее количество рвотных актов (с 17±6 до 3±1) (таблица).

Предлагаемая по изобретению композиция обладает более высокой антиэметической активностью, нежели ондансетрона гидрохлорида дигидрат, бензамид или фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин. В опытах на собаках композиция с соотношением ингредиентов 30:500:1 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 50 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина) при введении внутрь за 1 ч до облучения предотвращала рвоту у всех без исключения животных в течение всего периода наблюдения.

Следовательно, сравнительное изучение ондансетрона гидрохлорида дигидрата, бензамида, фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и метацин, и фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон, бензамид и метацин с соотношением ингредиентов 30:500:1 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 50 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина), четко показало превосходство антиэметического действия последней над ондансетрона гидрохлорида дигидратом, бензамидом и фармацевтической композицией, содержащей ондансетрон и метацин.

Уменьшение дозы любого из ингредиентов композиции, приводящее к понижению его относительной доли, сопровождается снижением противорвотного действия композиции.

Так, использование бензамида в составе композиции в дозе 25 мг/кг, а не 50 мг/кг (вместо массового соотношения ингредиентов 30:500:1 применяется 30:250:1 - 3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 25 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина) сопровождается появлением у 30% собак эметической реакции. Фактически противорвотное действие композиции с таким сочетанием ингредиентов по всем изученным критериям существенно меньше эффективности фармацевтической композиции с соотношением ингредиентов 30:500:1 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 50 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина). Вместе с тем, эффективность предлагаемой композиции с соотношением ингредиентов 30:250:1 по большинству критериев (доля собак без рвоты, длительность латентного периода рвоты и ее продолжительность) выше активности двухкомпонентной композиции, состоящей из ондансетрона и метацина (таблица).

Изменение соотношения доз ингредиентов композиции в сторону уменьшения относительного содержания в ней метацина также сопровождается ослаблением ее противорвотного действия. Например, уменьшение доли метацина с 30:500:1 до 60:1000:1 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 50 мг/кг бензамида и 0,05 мг/кг метацина) привело к существенному снижению противорвотного действия композиции и появлению рвоты у 22% собак. При таком сочетании ингредиентов ее эффективность практически идентична композиции с уменьшенным содержанием бензамида и соотношением ингредиентов 30:250:1 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 25 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина). Однако противорвотное действие предлагаемой композиции с соотношением ингредиентов 60:1000:1 выше, чем у двухкомпонентной композиции, содержащей ондансетрон и метацин (таблица). При этом преимущество фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон, бензамид и метацин, наблюдалось по большинству использованных критериев оценки противорвотного действия.

При уменьшении входящей в состав композиции дозы ондансетрона гидрохлорида дигидрата с 3 мг/кг до 1,5 мг/кг и, соответственно, изменении массового соотношения ингредиентов с 30:500:1 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 50 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина) на 15:500:1 (1,5 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 50 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина) у 37,5% собак развивается рвота. Композиция с таким сочетанием ингредиентов по своей противорвотной активности значительно уступает фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон, бензамид и метацин в соотношении 30:500:1, позволяющей предотвратить рвоту у всех животных. В то же время, по способности предотвращать возникновение рвоты (доля собак без рвоты) она превосходит активность двухкомпонентной композиции, содержащей ондансетрон и метацин (таблица).

Увеличение дозы ондансетрона или метацина, сопровождающееся повышением его относительной доли, не приводит к изменению противорвотного действия композиции (таблица), но вызывает появление побочного действия этих лекарственных средств. Нежелательные эффекты больших доз ондансетрона и метацина проявляются, как правило, снижением двигательной активности, тахикардией, сухостью слизистой оболочки полости рта.

Таким образом, оптимальным на радиационной модели рвоты является соотношение ингредиентов фармацевтической композиции 30:500:1 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 50 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина). Такая композиция по противорвотному действию существенно превосходит эффективность ондансетрона гидрохлорида дигидрата, бензамида или фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и метацин, и предотвращает рвоту у всех собак. Результаты проведенных исследований позволяют прийти к заключению, что фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрона гидрохлорида дигидрат, бензамид и метацин в интервале соотношения доз ингредиентов от 3:50:1 до 30:500:1 обладает существенно большей антиэметической активностью, чем ондансетрона гидрохлорида дигидрат, бензамид или фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин. При этом сочетании ингредиентов предлагаемой композиции проявляется их выраженный синергический антиэметический эффект. Лучшие результаты при применении композиции достигались в том случае, когда ондансетрона гидрохлорида дигидрат, бензамид и метацин использовались в массовом соотношении 30:500:1.

Необходимо отметить, что при включении бензамида в состав фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и метацин, присущее ей антидиарейное действие полностью сохраняется.

Похожие патенты RU2234315C1

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ОНДАНСЕТРОН И МЕТАЦИН 2001
  • Ильин Л.А.
  • Мартиросов К.С.
  • Зорин В.В.
  • Чертков К.С.
  • Андрианова И.Е.
RU2185825C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ОНДАНСЕТРОН И БЕНЗАМИД 2003
  • Ильин Л.А.
  • Мартиросов К.С.
  • Зорин В.В.
  • Андрианова И.Е.
RU2228752C1
ПРОТИВОРВОТНОЕ СРЕДСТВО БЕНЗАМИД 2002
  • Ильин Л.А.
  • Мартиросов К.С.
  • Зорин В.В.
  • Боровков М.В.
  • Андрианова И.Е.
RU2205009C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ ПЕРВИЧНОЙ РЕАКЦИИ НА ОБЛУЧЕНИЕ И РАННЕЙ ПРЕХОДЯЩЕЙ НЕДЕЕСПОСОБНОСТИ 2012
  • Ковтун Валерий Юзефович
  • Беловолов Антон Юрьевич
  • Давидович Юрий Александрович
  • Драчев Игорь Сергеевич
  • Легеза Владимир Иванович
  • Проскурина Наталья Александровна
  • Турлаков Юрий Сергеевич
RU2509557C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2007
  • Верховский Юрий Григорьевич
  • Ковтун Валерий Юзефович
  • Легеза Владимир Иванович
  • Огородникова Валентина Васильевна
  • Сафронова Александра Лукьяновна
  • Челмодеева Татьяна Егоровна
  • Шибанов Евгений Аркадьевич
RU2363463C1
СРЕДСТВО, УМЕНЬШАЮЩЕЕ ТОКСИЧНОСТЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ 2003
  • Ильин Л.А.
  • Мартиросов К.С.
  • Зорин В.В.
  • Андрианова И.Е.
RU2236848C1
Комбинированный состав веществ, обладающий комплексной фармакологической активностью 2014
  • Ахапкина Валентина Ивановна
RU2622991C2
Способ получения 4-амино-2-(2-бутанон-3-ил)-окси-5-хлор-N-[2-(диэтиламино)этил]бензамида или его солей 1987
  • Иво Монкович
  • Дэвид Виллнер
SU1517759A3
Способ получения замещенных бензамидов 1986
  • Иво Монкович
  • Дэвид Виллнер
SU1398771A3
(R)-5-БРОМ-N-(1-ЭТИЛ-4-МЕТИЛГЕКСАГИДРО-1H-1,4-ДИАЗЕПИН-6-ИЛ)-2-МЕТОКСИ-6-М ЕТИЛАМИНО-3-ПИРИДИНКАРБОКСАМИД, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ПРОТИВОРВОТНОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ УКАЗАННОЕ СОЕДИНЕНИЕ, И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1996
  • Сиро Като
  • Есими Хирокава
  • Тосия Морие
  • Хироси Харада
  • Наоюки Есида
RU2156248C2

Реферат патента 2004 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ОНДАНСЕТРОН, МЕТАЦИН И БЕНЗАМИД

Изобретение относится к области фармацевтики и ветеринарии, а именно к фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон, метацин и бензамид. Изобретение заключается в том, что композиция содержит ондансетрон (1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он), или его гидраты, или его соли (I), банзамид (амид бензойной кислоты) (II) или его производные и метацин (йодметилат 2-диметиламиноэтилового эфира бензиловой кислоты) (III) в определенном соотношении, и может быть применено в медицинской или ветеринарной практике для профилактики и лечения тошноты и рвоты различной этиологии, в частности обусловленных воздействием ионизирующего излучения. Изобретение обеспечивает улучшение противорвотной активности. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 234 315 C1

Обладающая противорвотной активностью фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин, отличающаяся тем, что в качестве третьего фармакологически активного агента используют бензамид, причем ондансетрон, бензамид и метацин применяют в массовом соотношении от 3:50:1 до 60:1000:1.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2234315C1

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ОНДАНСЕТРОН И МЕТАЦИН 2001
  • Ильин Л.А.
  • Мартиросов К.С.
  • Зорин В.В.
  • Чертков К.С.
  • Андрианова И.Е.
RU2185825C1
ПРОТИВОРВОТНОЕ СРЕДСТВО БЕНЗАМИД 2002
  • Ильин Л.А.
  • Мартиросов К.С.
  • Зорин В.В.
  • Боровков М.В.
  • Андрианова И.Е.
RU2205009C1
НОВЫЕ ГЕТЕРОАРИЛОКСИЭТИЛАМИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СРОДСТВОМ К 5НТ РЕЦЕПТОРАМ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 1997
  • Бигг Дени
  • Гальсера Мари-Одиль
RU2176639C2

RU 2 234 315 C1

Авторы

Ильин Л.А.

Мартиросов К.С.

Зорин В.В.

Андрианова И.Е.

Даты

2004-08-20Публикация

2003-06-30Подача