СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ СЕДАТИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ "ФИТОСЕДАТИН" Российский патент 2002 года по МПК A61K35/78 

Изобретение относится к медицине, в частности к средствам, обладающим седативным действием. В настоящее время в медицинской практике используется широкий ассортимент седативных и снотворных средств, например, бромиды, барбитураты. Барбитураты часто назначают в небольших дозах в комбинации с другими нейротропными веществами (корвалол, седальгин, беллатаминал), однако длительное использование снотворных в качестве седативных средств не рекомендуется.

Несмотря на наличие современных транквилизирующих препаратов, седативные средства широко применяются в медицинской практике при различных невротических состояниях. Особенно часто применяют препараты валерианы, в том числе комбинированные, такие как валокормид, валосердин, а также препараты пустырника и пассифлоры.

Известно средство, обладающее седативным действием, содержащее лист мяты перечной, траву пустырника пятилопастного, корень валерианы лекарственной и шишки хмеля обыкновенного, взятых при определенном соотношении компонентов. Средство используют в виде настоя при нервном возбуждении, бессоннице, раздражительности (С. Я. Соколов, И.В. Замотаев "Справочник по лекарственным растениям", М., Медицина, 1985, с. 430).

Известен состав, обладающий седативным действием, содержащий хмель, пустырник, овес, боярышник, мелиссу или мяту, кориандр и донник. Указанный состав удлиняет гексеналовый сон у крыс, что свидетельствует о выраженном седативном воздействии на центральную нервную систему. Об этом же свидетельствует угнетение поведенческих реакций крыс "в открытом поле", снижение рефлекторной возбудимости у лягушек (Патент RU 2138280, 1998 г.).

Однако многие известные аналоги обладают выраженным побочным влиянием на организм больного, например барбитураты и бромиды, а часто используемая лекарственная форма в виде настоев и отваров из растительного сырья неудобна в связи с невозможностью точной дозировки средства и ограниченностью сроков хранения.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к заявляемому средству является чешский препарат "Ново-Пассит", обладающий седативным действием. Препарат содержит сложный экстракт боярышника, хмеля, зверобоя, мелиссы, страстоцвета, бузины, валерианы и гвайфенезин в виде спиртового раствора. Препарат широко используется в медицинской практике, однако имеет некоторые противопоказания: миастения, гиперчувствительность, детский возраст (до 12 лет), а также ряд побочных действий: головокружение, вялость, усталость, сонливость, снижение концентрации внимания, тошнота, изжога, рвота, диарея или запор, мышечная слабость, судороги, экзантема, зуд (Регистр лекарственных средств России, 5 издание, М., 1997/1998 г., Ремако, под ред. Ю.Ф. Крылова, с. 638).

Задачей настоящего изобретения является создание отечественного средства, обладающего седативным действием, лишенного указанных недостатков, позволяющего пользоваться им в повседневной амбулаторной практике, особенно при лечении больных пожилого и старческого возраста.

Для решения поставленной задачи предлагается средство, обладающее седативным действием и содержащее экстракт смеси лекарственных растений: боярышник, хмель, мелисса, пустырник, эхинацея и валериана, взятых в соотношении 2 : 1 : 2 : 1 : 1 : 1 соответственно, при этом экстракт получают путем экстракции смеси лекарственных растений 40% этиловым спиртом при соотношении сырье : экстрагент 1 : 1, средство содержит также глицин, сорбит и воду при следующем соотношении ингредиентов, г:
Экстракт лекарственных растений - 15,0 - 25,0
Глицин - 0,9 - 1,1
Сорбит - 50,0 - 55,0
Вода очищенная - До 100,0
Технический результат, получаемый при использовании изобретения, выражается в повышении терапевтического эффекта с одновременным снижением отрицательных побочных явлений.

Заявленное средство получают следующим образом.

Для приготовления 1 литра экстракта лекарственных растений берут:
Корневища с корнями валерианы - 125,0 г (ГФ X1)
Трава пустырника - 125,0 г (ГФ XI)
Плоды боярышника - 250,0 г (ГФ XI)
Трава эхинацеи пурпурной - 125,0 г (ВФС)
Трава мелиссы лекарственной - 250,0 г (ФС)
Шишки хмеля - 125,0 г (ГОСТ)
Спирт этиловый - До получения 1 л экстракта (ФС)
Смесь указанных растений заливают 40% этанолом, извлечения получают методом реперколяции в батарее диффузоров, позволяющим максимально истощить сырье и получить вытяжку, обогащенную действующими веществами.

Полученный экстракт отстаивают, фильтруют. Затем готовят сироп смешиванием входящих в него компонентов: экстракта, глицина, сорбита и очищенной воды.

Пример 1. Для получения заявленного средства смешивают полученный экстракт из лекарственных растений: валерианы, пустырника, боярышника, эхинацеи, мелиссы, хмеля, глицина, сорбита и очищенную воду при следующем соотношении, г:
Экстракт лекарственных растений - 15,0
Глицин - 0,9
Сорбит - 50,0
Вода очищенная - До 100,0
Пример 2. Для получения заявленного средства смешивают экстракт лекарственных растений, глицин, сорбит и очищенную воду при следующем соотношении ингредиентов, г:
Экстракт лекарственных растений - 20,0
Глицин - 1,0
Сорбит - 52,0
Вода очищенная - До 100,0
Пример 3. Для получения заявленного средства смешивают экстракт лекарственных растений, глицин, сорбит и очищенную воду, бензоат натрия в качестве консерванта, масло апельсина в качестве пищевого ароматизатора при следующем соотношении ингредиентов, г:
Экстракт лекарственных растений - 20,0
Глицин - 1,0
Сорбит - 52,0
Натрия бензоат - 0,5
Масло апельсина - 0,05
Вода очищенная - До 100,0
Пример 4. Для получения заявленного средства смешивают экстракт лекарственных растений, глицин, сорбит и очищенную воду при следующем соотношении ингредиентов, г:
Экстракт лекарственных растений - 25,0
Глицин - 1,1
Сорбит - 55,0
Вода очищенная - До 100,0
Экспериментально подтверждено, что именно заявляемый качественный и количественный состав композиции обеспечивает достижение заявленного технического результата.

В процессе исследований была проведена работа по изучению специфического седативного действия заявленного средства, его безвредности и подострой токсичности в сравнительном аспекте с ближайшим аналогом - препаратом Ново-Пассит. Специфическое действие изучали на основании исследования поведенческих реакций: степени эмоционального напряжения и двигательной активности крыс в "открытом поле" и продолжительности нембуталового сна.

Показатели поведения разбивали на 2 группы: "Эмоциональное напряжение" и "Двигательная активность". "Эмоциональное напряжение" оценивали по вегетативным показателям (экскреция), а "Двигательная активность" оценивалась по сумме двигательных реакций.

Изучение влияния препаратов на ЦНС оценивали также по продолжительности нембуталового сна. Сон вызывали у крыс после пятикратного запаивания изученными средствами внутрибрюшным введением этаминала натрия в дозе 30 мг/кг и фиксировали длительность этого положения у крыс.

Математическую и статическую обработку экспериментальных данных проводили методом вариационной статистики с использованием коэффициента Стьюдента.

Результаты опытов приведены в таблицах 1-3.

Как видно из экспериментальных данных, сироп обладает выраженным седативным действием, что сопровождается снижением эмоционального напряжения на 42,9% (р<0,05), двигательной активности на 33,8% и увеличением продолжительности нембуталового сна на 59,9%, психотропная активность сиропа значимо не отличалась от таковой у Ново-Пассит.

Подострую активность изучали на основании исследования динамики изменения массы тела, общеклинического и клинического исследования мочи и биохимических показателей сыворотки крови крыс.

Изучение подострой токсичности
Экспериментальные исследования проводились в соответствии с рекомендациями Фармакологического комитета МЗ РФ и правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств (Москва, 1992). На протяжении эксперимента гибель животных не наблюдалась.

Масса тела крыс при введении седативного сиропа достоверно не изменялась от контрольных опытов в течение исследуемого периода (таблица 4). Все группы животных хорошо принимали пищу и воду, физиологические отправления протекали нормально, стул имел обычную консистенцию. Еженедельно регистрируемая масса животного представлена в таблице 4. Наблюдение за частотой дыхания отклонений нормы не выявило. Число дыхательных движений у животных всех групп составило от 115,2±2,1 до 124±2,0 (р<0,05).

Как показывают данные таблицы 4, вес тела самок и самцов крыс, получавших заявленный седативный сироп и сироп-"плацебо", статистически достоверно не отличался от такового параметра контрольной группы, получавшей физраствор.

Таким образом, заявленное средство не оказало влияния на вес тела животных.

Клиническое и биохимическое исследование мочи и крови
По окончании эксперимента провели анализ мочи и крови. Для анализа кровь собирали путем декапитации животных. Гематологические анализы проводили общепринятыми методами. Подсчет эритроцитов и лейкоцитов осуществляли в камере Горяева. Количество гемоглобина определяли гемоглобинцианидным методом, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - методом Панченкова, осмотическую резистентность эритроцитов определяли по методу Л. И. Гедельсона, количество тромбоцитов подсчитывали в мазке Фонио.

Влияние седативного сиропа на обмен веществ оценивали по содержанию белка в сыворотке крови (биуретовый метод), мочевины (диацетилмонооксидный метод), глюкозы (глюкозооксидный метод), общего холестерина (метод Илька). С целью выявления возможных нарушений функционального состояния печени и сердца определяли активность аланин- и аспартат-аминотрансферазы (АЛТ и ACT). Проводили тимоловую пробу. Белок, глюкозу, кетоны, желчные и кровяные пигменты, нитраты, рН мочи определяли визуально с тестовыми полосками "Осмофан" и "Пентафан" фирмы "Лахема" (Чехия).

Результаты клинического и биохимического исследования мочи и крови
В моче опытных и контрольных групп животных не было обнаружено сахара, билирубина, кетоновых тел, гемоглобина. Реакция мочи в опытных группах была слабощелочной, тогда как в контроле она носила слабокислый характер, но это значимо не отличалось от границ нормы. Содержание белка обнаруживалось во всех группах в следовых количествах, что не превышает допустимых значений для беспородных крыс (таблица 5).

Данные клинических исследований крови свидетельствуют о том, что достоверных изменений основных показателей при введении седативного сиропа по сравнению с контролем не зарегистрировано.

Курсовое применение седативного сиропа не вызвало статистически достоверных изменений содержания в крови белка и его фракций: мочевины, глюкозы, общего холестерина, коллоидной устойчивости белка, тимоловой пробы, а также активности трансаминаз и щелочной фосфатазы (таблица 7).

Таким образом, проведенные клинико-биохимические исследования мочи и крови животных, получавших седативный сироп в течение 28 дней, не выявили значимых изменений основных показателей гомеостаза в сравнении с контролем.

Исследование состояния внутренних органов
В эти же сроки проводили макроскопическое и гистологическое исследование органов крыс. С этой целью эвтаназию осуществляли путем создания токсической концентрации диэтилового эфира для сохранения объема циркулирующей крови в сосудистом русле. Взятые при аутопсии кусочки органов фиксировали 10% нейтральным формалином. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином, нервную ткань мозга - по Нисслю, а нейтральные гликопротеиды выявляли с помощью ШИК-реакции. В ходе опыта некоторые органы взвешивались.

Макроскопическое изучение внутренних органов у интактных крыс и в сериях: сироп-плацебо и седативный сироп
Животных эутанозировали при помощи диэтилового эфира в целях сохранения кровенаполнения в сосудах микроциркулярного русла. Аутоптаты внутренних органов фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин. Микротомные срезы окрашивали гематоксилин-эозином. Нервную ткань головного мозга окрашивали по Нисслю. Нейтральные гликопротеиды выявляли с помощью ШИК-реакции.

ГОЛОВНОЙ МОЗГ. Мягкая мозговая оболочка тонкая, блестящая. Сосуды в бороздах кровеинъекционированы. Отделы головного мозга отчетливо выражены. На разрезе серое и белое вещество хорошо контурируется. Свободной жидкости в желудочках мозга не обнаружено.

ЛЕГКИЕ. Легкие темно-красного цвета. В задних отделах немного с вишневатым оттенком. При разрезе и надавливании прозрачной пенистой жидкости не выделяется.

СЕРДЦЕ. Сердце плотноэластической консистенции с хорошо инъекцированными коронарными сосудами венозного отдела. В полостях сердца можно заметить сгустки крови.

ЖЕЛУДОК. Желудок пуст. Слизистый отдел его мелкоскладчатый бархатистого вида. Изъязвлений, эрозий и других дефектов слизистой не обнаружено.

ПЕЧЕНЬ. Поверхность печени гладкая. Она темно-красного цвета. С поверхности разреза стекает небольшое количество крови.

ПОЧКИ. Почки бобовидной формы, коричневого цвета. На разрезе отчетливо заметны корковое и мозговое их вещество. К верхнему полюсу почки прилежит округлого вида надпочечник.

КИШЕЧНИК. Слизистая серого цвета, бархатистого вида. В просвете кишечника обнаружено небольшое количество буровато-розовых жидких масс (скорее всего это остатки энтерально введенных: сироп-плацебо или седативного сиропа). Дефектов слизистой оболочки кишечника во всех группах опыта не обнаружено.

СОСУДЫ. Артериальные сосуды с гладкой светло-желтой интимой. Венозные сосуды резко расширенные полнокровные и во всех исследуемых органах, и во всех изучаемых группах опыта.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Выраженных изменений внутренних органов при макроскопическом их исследовании во всех сериях эксперимента не обнаружено. Венозное перераспределение крови (венозная гиперемия) отражает общие закономерности, развивающиеся в процессе танатогенеза.

Микроскопическое исследование внутренних органов у интактных крыс и после энтерального введения сиропа-плацебо и заявленного средства - седативного сиропа
ГОЛОВНОЙ МОЗГ. Мягкая мозговая оболочка тонкая, прозрачная, блестящая. В бороздах заметны полнокровные сосуды субарахноидального пространства. Сосуды этого отдела анастомозируют с инграмуральными отделами гемомикроциркуляторного русла вещества головного мозга, капилляры которого полнокровные, просветы их расширены. Тем не менее, переваскулярного нейропиля во всех сериях опыта не наблюдается. Нейроплазма выглядит несколько набухшей. Нисслевское вещество в ней крупно-глыбчатого вида. В ядрах нейроцитов отчетливо верифицируют структурные компоненты: ядрышко и хроматин. Сателлизации микрогниальных элементов вокруг нервных клеток во всех сериях опыта не обнаружено.

ЛЕГКИЕ. Бронхи, бронхиолы 1-го, 2-го порядка несколько расширены. В бронхах встречаются клетки, содержащие ШИК-позитивный материал. Альвеолярные ходы свободные. В отдельных альвеолах можно заметить незначительные скопления светло-желтой жидкости. Сосуды артериолярного микроциркуляторного русла свободные. В венулярном отделе отмечается умеренно выраженное полнокровие. Тромбирование сосудов, агрегации эритроцитов сладжирование крови не обнаружено во всех изучаемых опытах. Под световым микроскопом можно увидеть довольно крупные клетки, отличающиеся от пневмоцитов, выступающие из альвеолярных стенок в альвеолярное пространство. Эти клетки за свою выраженную фагоцитарную активность получили название альвеолярных фагоцитов.

СЕРДЦЕ. Эпикард представлен тонкими соединительнотканными волокнами, горизонтально упакованными относительно плотности среза. Интрамуральные капилляры соединительной ткани миокарда умеренно полнокровные, диаметр просвета их несколько расширен, эритроциты, находящиеся в просвете, отчетливо контурируются. Сепарации, стаза крови, сладжирования ее в микрососудах не обнаружено. Миокардиоциты в типичных цигтах с хорошо заметной поперечной исчерченностью. Анизотропный диск (диск А) не смещается в отношении изотропного диска (диск И). Содержание гликогена, судя по морфологическим данным, не уменьшается в миокардиоцитах во всех исследуемых сериях опыта.

ЖЕЛУДОК. Покровно-ямочный эпителий содержит избыточное количество гликопротеинов. Формула главных желез желудка не изменена. Камбиальные клетки главных желез располагаются в шеечном отделе. Обкладочные (париетальные, продуцирующие компоненты соляной кислоты) находятся в области тела железы. Там же заметны добавочные клетки. Зимогенные клетки находятся в донно-базальных отделах. В собственной пластинке слизистой оболочки желудка наряду с лимфоидными плазматическими клетками в криптах тонкой кишки, эпителии ямок и шеек встречаются клетки, окруженные подобно лимфоцитам светлым ободком при окраске гемотоксилином-эозином. Эти клетки относятся к APUD-системе - эндокринные клетки желудка.

ПЕЧЕНЬ. Центральные вены умеренно полнокровные. Эритроциты в них отчетливо конгурируются. Ценглоробулярные гепатоциты с диффузно эозинофильной цитоплазмой. Ядра имеют хорошо заметный при микроскопии хроматин. Гепатоциты перипортальных зон (темные гепагоциты) имеют в цитоплазме мелкоглыбчатую зернистость. Сосуды портальных трактов умеренно полнокровные. Вокруг портальных трактов встречается небольшое количество мононуклеаров. В синусоидальных межбалочных капиллярах наблюдается некоторое "оживление" звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. Жировой, гидропической дистрофии, а также ступенчатых портоценральных некрозов во всех сериях опытов не обнаружено.

КИШЕЧНИК. Ворсинки тонкие, извитые. Покровные энтероциты содержат в своем составе небольшое количество бокаловидных клеток, содержащих преимущественно протогликаны. Эрозий, других дефектов слизистой не обнаружено во всех исследованных гистологических препаратах опыта. В собственной пластинке слизистой видны умеренно полнокровные сосуды микроциркуляторного русла. В просвете кишечника содержится небольшое количество светло-розовых полужидких масс (скорее всего, судя по микроскопическим и макроскопическим данным - сироп).

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ОРГАНЫ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА (СЕЛЕЗЕНКА, ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ, ЛИМФОИДНЫЙ АППАРАТ КИШЕЧНИКА). В селезенке отчетливо видны лимфоидные фолликулы с их подразделением на тимусзависимую и тимуснезависимую зоны. Т-зависимая зона несколько расширенная, дифференсация на маргинальную и мантийную зоны несколько затруднена. Венозная пульпа умеренно полнокровная. Синусы ее расширены. В лимфатических узлах - Т-зависимая зона, отмечается тенденция к его расширению, отчетливо заметны центры размножения. Мантийный слой плохо контурируется, синусы лимфатического узла умеренно полнокровные. В стенке кишечника групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки) в своей микроструктуре дифференцируются на центральные групповые скопления В-клеток и Т-зависимые зоны. Описанные микроскопические изменения не являются признаками антигенной или другого вида стимуляции.

Описанные макроскопические и микроскопические изменения, наблюдаемые как у интактных животных, так и в сериях опытов практически не отличаются друг от друга. В серии "седативный сироп", судя по морфологическим данным, намечается развитие защитно-приспособительных реакций:
1) головной мозг - накопление нисслевского вещества в цитоплазме нейроцитов косвенно свидетельствует об активации белково-синтетической функции в нейронах;
2) в желудке и кишечнике увеличение секреции гликопротеинов (мукоидизация), состояние эндокринно-продуцирующих клеток;
3) активизация в системе фагоцитирующих мононуклеаров (звездчатые ретикулоэндотелиоциты печени), расширение Т-зависимых зон в периферических органах системы иммунитета.

Выводы
Заявленное средство - "седативный сироп", судя по морфологическим данным, развитию изменений во внутренних органах, можно отнести к ноотропным средствам.

Результаты изучения подострой токсичности заявленного средства свидетельствуют о нетоксичности препарата: отсутствие отрицательного влияния на массу тела, состояние внутренних органов, периферические органы системы иммунитета, показатели крови, белково-синтезирующую функцию печени, выделительную функцию почек.

Проведенное изучение подострой токсичности седативного сиропа позволяет сделать вывод об отсутствии токсичности у этого препарата при курсовом применении. Заявленное средство можно отнести к аксиолитическим средствам, обладающим ноотропной активностью. Заявленное средство пригодно для длительного, ежедневного и регулярного применения.

Терапевтический эффект заявляемого средства был апробирован на добровольцах в возрасте от 45 до 65 лет. Показания: головные боли, обусловленные нервным напряжением, легкая форма бессонницы, мигрень, климактерический синдром, неврастения, сопровождающаяся раздражительностью, чувством тревоги, страха, усталостью, нарушением памяти.

Для сравнения выбран препарат Ново-Пассит.

Добровольцы были разделены на 2 группы по 10 человек в каждой. Первая группа получала заявляемое средство в виде сиропа по 25-30 мл 2-3 раза в сутки. Вторая группа получала Ново-Пассит в виде спиртового раствора по 5-10 мл 2-3 раза в сутки. После двухнедельного приема лекарственных средств в обеих группах методом опроса было отмечено:
- улучшение общего самочувствия у всех добровольцев;
- выраженный терапевтический эффект в 1-й группе - 100%, во второй - 90% (одна больная, 60 лет, продолжала испытывать сильные головные боли и бессонницу);
- побочные явления - в 1-й группе нет, во 2-й группе (головокружения, реакция со стороны ЖКТ) - 2 человека.

Таким образом, заявляемое лекарственное средство, обладающее седативным действием, относится к ноотропным препаратам, нетоксично, не обладает побочным влиянием на организм, в связи с чем его можно использовать длительно в повседневной, в том числе в амбулаторной, практике при различных невротических состояниях.

Изобретение относится к медицине, в частности к средствам, обладающим седативным действием. Сущность изобретения состоит в том, что предложенное средство содержит экстракт смеси лекарственных растений: боярышник, хмель, мелисса, пустырник, эхинацея и валериана, взятых в соотношении 2:1:2:1:1:1 соответственно, при этом экстракт получают путем экстракции 40%-ным этиловым спиртом при соотношении сырье:экстрагент 1:1. Средство также содержит глицин, сорбит и воду при определенном соотношении ингредиентов. Средство можно отнести к ноотропным препаратам, нетоксично и приводит к снижению нежелательных побочных явлений. 2 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Средство, обладающее седативным действием, характеризующееся тем, что оно представляет собой сироп, содержащий экстракт смеси лекарственных растений: боярышник, хмель, мелисса, пустырник, эхинацея и валериана, взятых в соотношении 2 : 1 : 2 : 1 : 1 : 1 соответственно, и полученный путем экстракции 40%-ным этиловым спиртом при соотношении сырье : экстрагент = 1 : 1, а также содержит глицин, сорбит и воду при следующем соотношении ингредиентов, г:
Экстракт смеси лекарственных растений - 15,0-25,0
Глицин - 0,9-1,1
Сорбит - 50,0-55,0
Вода очищенная - До 100
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит консервант. 3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит пищевой ароматизатор.