ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НОБРАССИТ СЕДАТИВНОГО И АНКСИОЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K9/08 A61K35/78 

Изобретение относится к области медицины и касается создания лекарственного средства, обладающего седативным и анксиолитическим действием.

Известны лекарственные средства на основе гвайфенезина, выполненные в основном в таблетированной форме. Так, из патента RU 2174007 (2001 г.) известно лекарственное средство для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей и легких, содержащее гвайфенезин и экстракт алтея. Средство выполнено в виде шипучих таблеток.

Известен также препарат "Туссин" в виде сиропа, содержащий гвайфенезин, бензоат натрия (статья Г.А. Самсыгиной: "В мире животных", 2, 1999 г.).

Задачей настоящего изобретения является создание отечественного лекарственного средства в виде раствора для внутреннего применения, обладающего седативным и анксиолитическим действием.

Для решения поставленной задачи предложено лекарственное средство, названное "Нобрассит", содержащее гвайфенезин, экстракт из лекарственных растений, натрия бензоат, натрия цикламат, натрия сахаринат, натрия цитрат, кислоту лимонную, глюкозу при необходимости, фруктозу, камедь ксантановую, пропиленгликоль, декстрин, краситель при необходимости, эссенцию ароматическую, спирт этиловый и воду очищенную при соотношении ингредиентов, мас.%:
Гвайфенезин - 3,5-4,5
Растительный экстракт - 5-15
Натрия бензоат - 0,3-0,4
Натрия цикламат - 0,4-0,6
Натрия сахаринат - 0,08-0,1
Натрия цитрат - 0,3-0,45
Кислота лимонная - 0,09-0,15
Глюкоза - 0-25
Фруктоза - 15-42
Камедь ксантановая - 0,05-0,15
Пропиленгликоль - 8-12
Декстрин - 7-9
Краситель - 0-0,5
Эссенция ароматическая - 0,01-0,1
Спирт этиловый - 5-12
Вода очищенная - Остальное
Экстракт из лекарственных растений готовится из травы зверобоя, пассифлоры, мелиссы, плодов боярышника, плодов бузины черной или цветков бузины черной, шишек хмеля и корневищ с корнями валерианы.

Средство "Нобрассит" выполнено в виде раствора.

Препарат "Нобрассит" применяют при неврастениях, сопровождающихся раздражительностью, тревогой, страхом, усталостью, рассеянностью, нарушением памяти, психическим истощением; состояниях постоянного психического напряжения; бессоннице; головных болях, обусловленных нервным напряжением; мигрени; повышенной нейромышечной возбудимости; функциональных заболеваниях ЖКТ (диспептический синдром, синдром "раздраженного кишечника"), климактерическом синдроме, нейроциркулярной дистонии, зудящих дерматозах (экзема атопическая и себорейная, крапивница).

Фармакологически активными компонентами препарата являются гвайфенезин и экстракты из лекарственных растений. Седативный эффект проявляется за счет комплекса гвайфенезина и лекарственных растений, проявляющих седативное действие. Препарат устраняет страх, психическое напряжение, расслабляет гладкие мышцы.

Для приготовления 100 мл препарата используют следующие компоненты, г:
Гвайфенезин - 4,000
Растительный экстракт - 7,000
Натрия бензоат - 0,350
Натрия цикламат - 0,500
Натрия сахаринат - 0,0920
Натрия цитрат - 0,400
Кислота лимонная - 0,100
Глюкоза - 18,750
Фруктоза - 18,750
Камедь ксантановая - 0,100
Пропиленгликоль - 10,000
Декстрин - 8,100
Краситель - 0,15
Эссенция ароматическая - 0,08
Спирт этиловый - 7,8
Вода очищенная - До 100 мл
Готовят экстракт из лекарственных растений, далее сироп, растворяют в воде гвайфенезин и вспомогательные вещества. Затем смешивают сироп, раствор активного вещества со вспомогательными веществами, пропиленгликоль, растительный экстракт, спирт этиловый, краситель и ароматизатор. Полученный препарат фильтруют и разливают во флаконы.

Препарат "Нобрассит" оказывает мягкое седативное и анксиолитическое действие, способствует расслаблению гладкой мускулатуры, что приводит к появлению отхаркивающего действия.

Кроме того, "Нобрассит" уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты, что снижает ее вязкость и облегчает эвакуацию из дыхательных путей. Анксиолитическое действие препарата обусловлено в основном наличием в нем гвайфенезина и экстракта зверобоя.

Показания к применению:
- легкие формы неврастении;
- легкие формы бессонницы;
- головные боли вследствие нервного перенапряжения;
- мигрень;
- повышенная нервно-мышечная возбудимость;
- климактерический синдром;
- функциональные заболевания ЖКТ;
- нейроциркулярная дистония;
- дерматозы, отягощенные зудом;
- симптоматическое лечение заболеваний верхних дыхательных путей, сопровождающихся продуктивным кашлем;
- в сочетании с симпатомиметиками, бронхолитиками - ингибиторами фосфодиэстеразы, противокашлевыми средствами.

"Нобрассит" усиливает действие препаратов, оказывающих седативное действие, а также алкоголя.

Обычная доза по 5 мл (чайная ложка) 3 раза в сутки. Однократная доза может быть увеличена до 10 мл, в этом случае препарат рекомендуется принимать перед приемом пищи.

Предлагаемый препарат прошел испытания на острую и подострую токсичность.

Параллельно проводили исследование препарата "Ново-Пассит" производства "Галена" (Чешская республика) - лекарственной формы в виде раствора во флаконах по 100 мл, серия ЗА 0510600, срок годности до 2005 г. "Ново-Пассит" представляет собой сиропообразную жидкость красно-коричневого цвета с характерным вкусом, плотностью 1,135-1,155 г/мл и рН 5,0-6,0. Количественное содержание: этанол - 8,5-10 г/100 мл, гвайфенезин >3,6 г/100 мл, бензоат натрия >0,28 г/100 мл.

Проведение фармакокинетических исследований крайне затруднено, так как препарат комбинированный и состоит из комплекса экстрактов из лекарственных растений и гвайфенезина. Однако показано, что "Нобрассит" быстро адсорбируется из желудочно-кишечного тракта, метаболизируется и выводится с мочой. Период полувыведения около 1 ч.

Было проведено определение спектра поглощения препаратов. Для регистрации УФ-спектра был использован спектрофотометр "Ultrospec-II" производства "LKB Biochrom". Для регистрации спектров поглощения лекарственную форму разводили дистиллированной водой в соотношении 1:1000.

На фиг.1 представлены обзорные спектры поглощения раствора "Нобрассит", а на фиг. 2 - препарата "Ново-Пассит" фирмы "Галена" в интервале от 200 до 680 нм. Как видно на рисунках, наиболее четко выражены максимумы оптического поглощения в областях от 200 до 400 нм.

При более детальном изучении спектров поглощения в интервале 200-400 нм установлено наличие трех четких пиков при длинах волн 205-210, 220-225 и 270-280 нм как у опытного препарата, так и у препарата сравнения (фиг.3 и 4). Величины оптимумов оптического поглощения для опытного препарата и контрольного препарата равны соответственно для первого пика 2,32 и 2,35, для второго пика 1,95 и 1,96, для третьего пика 0,75 и 0,64 единиц оптической плотности. Величина оптической плотности пропорциональна концентрации оптически активных ингредиентов. Незначительная разница, полученная между опытным препаратом и препаратом сравнения, является отражением практического равенства концентраций оптически активных ингредиентов в опытном и контрольном препаратах.

Острую токсичность препарата изучали на белых беспородных мышах массой по 18-20 г каждая. Препарат вводили внутрижелудочно через зонд. Максимальную дозу вводимого препарата рассчитывали, исходя из рекомендуемых и предельно допустимых объемов внутрижелудочного введения и концентрации раствора "Нобрассит" в готовой лекарственной форме (40 мг/мл). Максимально достижимая однократная доза для мышей составляла 2 мг/кг.

Введение максимально достижимых доз лабораторным животным как исследуемого препарата, так и препарата сравнения приводило к проявлению седативного действия, что выражалось прежде всего в уменьшении двигательной активности животных. Видимых признаков интоксикации не наблюдалось, но в отдельных случаях отмечались появления диспептических расстройств, что выражалось в появлении рвоты, увеличении количества дефекаций, появлении жидкого стула. В течение 14 суток после однократного введения препаратов не зарегистрировано ни одного летального случая.

Таким образом, величины LD₅₀ как для опытного препарата, так и для препарата сравнения превышают 2 г/кг.

Учитывая, что максимальная терапевтическая доза равна 20 мг/кг, можно сделать вывод о низкой токсичности как опытного, так и контрольного препаратов и отнести их к классу малотоксичных по ГОСТ 12.1.007-76.

Подострую токсичность препарата изучали на белых беспородных крысах массой по 180-220 г каждая. Препараты вводили внутрижелудочно. Исходя из того, что терапевтическая доза составляет 15 мг/кг, а десятикратная терапевтическая доза - 150 мг/кг, лабораторных животных разделили на пять групп:
группа 1 - 10-кратная терапевтическая доза 200 мг/кг (по гвайфенезину) раствора "Нобрассит";
группа 2 - терапевтическая доза раствора "Нобрассит" 20 мг/кг;
группа 3 - 10-кратная терапевтическая доза 200 мг/кг раствора "Ново-Пассит" производства "Галена" (Чехия);
группа 4 - терапевтическая доза раствора "Ново-Пассит" производства "Галена" (Чехия) 20 мг/кг;
группа 5 - интактные животные, физиологический раствор.

Длительность введения препаратов составила 14 суток. В процессе проведения эксперимента степень интоксикации оценивалась по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению количества уриаций, дефекаций, саливации, наступлению тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания.

После окончания введения препаратов проводили патологоанатомическое вскрытие животных. Для светооптического анализа отбирались образцы почек, печени, селезенки, тимуса и головного мозга. Кроме того, в крови животных определяли такие биохимические и гематологические параметры, как общий белок, глюкозу, мочевину, активность АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, концентрацию гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов.

В течение всего времени введения препаратов не зарегистрировано ни одного летального случая. Не было отмечено изменения состояния шерстного покрова, не наблюдалось наступления тремора, изменения ритма и частоты дыхания. Оба препарата как в терапевтической, так и в 10-кратной терапевтической дозах не вызывали существенных признаков интоксикации. В единичных случаях при введении как опытного препарата, так и препарата сравнения в 10-кратной терапевтической дозе отмечались случаи диспептических расстройств.

На 15 сутки после введения препаратов животных забивали путем декапитации. Кровь для исследования отбирали в объеме 1,5 мл, инкубировали 30 мин при комнатной температуре для образования сгустка и центрифугировали в течение 10 мин на центрифуге ЦУМ-1. В сыворотке крови определяли:
1) концентрацию общего белка;
2) концентрацию глюкозы;
3) концентрацию мочевины;
4) активность аспартатаминотрансферазы (ACT);
5) активность аланинаминотрансферазы (АЛТ);
6) активность щелочной фосфатазы;
7) концентрацию гемоглобина, количество тромбоцитов и лейкоцитов проводили в цельной крови.

В таблице 1 представлены результаты определения содержания общего белка, глюкозы, мочевины, активности обеих трансаминаз в плазме крови белых нелинейных крыс. Как видно из результатов, заметного отличия данных биохимических параметров у испытуемого препарата и препарата сравнения не отмечается ни при использовании терапевтической дозы, ни при использовании 10-кратной терапевтической дозы. Кроме того, не выявляются и статистически значимые отличия этих параметров и у контрольной группы животных.

В таблице 2 приведены результаты определения активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, концентрации гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови лабораторных животных. Из представленных результатов следует, что активность щелочной фосфатазы и гематологические показатели при сопоставлении опытного препарата и препарата сравнения существенно не отличаются для обеих исследованных доз. Также необходимо отметить, что значения исследуемых биохимических и гематологических параметров в обеих экспериментальных группах животных практически не отличаются от значений параметров у контрольной группы, вообще не получавшей препарат.

Таким образом, сравнительное изучение подострой токсичности препарата "Нобрассит" и раствора "Ново-Пассит" производства "Галена", Чехия (препарат сравнения) показало, что такие биохимические и гематологические параметры крови, как содержание общего белка, глюкозы, мочевины, активность аланин- (АЛТ) и аспартат- (ACT) -трансаминаз, активность щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, количество тромбоцитов и лейкоцитов, статистически не отличаются в группах животных, получавших опытный препарат и получавших препарат сравнения как в терапевтической дозе, так и в 10-кратной терапевтической дозе на обоих видах экспериментальных животных. Кроме того, в эксперименте показано, что оба препарата не приводят к существенным изменениям этих параметров и по сравнению с контрольной группой лабораторных животных, вообще не получавших ни "Нобрассит", ни "Ново-Пассит".

Через две недели после начала введения препаратов проводили патологоанатомическое вскрытие. Забой животных проводили путем перенаркотизации парами хлороформа.

Результаты патологоанатомического вскрытия показали, что в экспериментах по определению подострой токсичности опытного и контрольного препаратов не удалось обнаружить патологических изменений в органах брюшной полости (печени, селезенке, тимусе, почках, желудке), а также в головном мозге.

Проведенный сравнительный гистологический анализ показал, что опытный препарат и препарат сравнения при их введении крысам и мышам в терапевтической и 10-кратной терапевтической дозах не вызывают цитоморфологических изменений в печени, почках, тимусе, селезенке и ткани головного мозга.

Согласно результатам патологоанатомического вскрытия и анализа цитогистоархитектоники места введения (слизистой желудка) установлено, что местнораздражающее действие опытного препарата не превосходит действия контрольного препарата.

Изобретение может быть использовано в медицине в качестве лечебного средства, обладающего седативным и анксиолитическим действием. Средство содержит следующее соотношение компонентов, мас.%: гвайфенезин 3,5-4,5, растительный экстракт 5-15, натрия бензоат 0,3-0,4, натрия цикламат 0,4-0,6, натрия сахаринат 0,08-0,1, натрия цитрат 0,3-0,45, кислота лимонная 0,09-0,15, глюкоза 0-25, фруктоза 15-42, камедь ксантановая 0,05-0,15, пропиленгликоль 8-12, декстрин 7-9, краситель 0-0,5, эссенция ароматическая 0,01-0,1, спирт этиловый 5-12 и вода очищенная остальное. Средство расширяет ассортимент седативных и анксиолитических средств. 4 ил., 2 табл.

Лекарственное средство седативного и анксиолитического действия, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде раствора и содержит гвайфенезин и экстракт из лекарственных растений - травы зверобоя, пассифлоры, мелиссы, плодов боярышника, плодов бузины черной или цветков бузины черной, шишек хмеля и корневищ с корнями валерианы, а также включает натрия бензоат, натрия цикламат, натрия сахаринат, натрия цитрат, кислоту лимонную, фруктозу, глюкозу при необходимости, камедь ксантановую, пропиленгликоль, декстрин, эссенцию ароматическую, спирт этиловый, краситель при необходимости и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Гвайфенезин - 3,5 - 4,5
Растительный экстракт - 5 - 15
Натрия бензоат - 0,3 - 0,4
Натрия цикламат - 0,4 - 0,6
Натрия сахаринат - 0,08 - 0,1
Натрия цитрат - 0,3 - 0,45
Кислота лимонная - 0,09 - 0,15
Глюкоза - 0 - 25
Фруктоза - 15 - 42
Камедь ксантановая - 0,05 - 0,15
Пропиленгликоль - 8 - 12
Декстрин - 7 - 9
Краситель - 0 - 0,5
Эссенция ароматическая - 0,01 - 0,1
Спирт этиловый - 5 - 12
Вода очищенная - Остальноео