СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДОЗЫ ЭТАНОЛА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ ДЛЯ ИНЪЕКЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ ПЕЧЕНИ Российский патент 2002 года по МПК G09B23/28 A61B8/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для определения необходимого количества вводимого этанола в зависимости от объема новообразования в локальной инъекционной терапии злокачественных первичных и метастатических опухолей печени.

Известен способ инъекционной терапии опухоли печени (см. П.Г. Таразов "Чрескожная эхоконтрольная инъекционная терапия злокачественных опухолей печени" ж. Вестник хирургии N9-4, с.129-130, 1994г.) путем пункции 96-99,5^o этиловым спиртом. Процедуру начинают с анализа первичных сонограмм для определения размеров, локализации и количества очагов, выбора оптимального доступа для пункции. Инъецируют 2-8 мл этанола в одну или несколько точек новообразования в зависимости от его размеров. Процедуру повторяют 2-3 раза в неделю, достигая объема этанола (V), введенного в каждый очаг, рассчитанного по формуле шара:
V = 4/3•π(ч+0,5)³,
где ч - радиус новообразования, к которому добавляют 0,5 см³ для более надежной инфильтрации.

Таким образом, в опухоль диаметром 2 см необходимо ввести 13,5 мл, 3 см - около 3,2 мл этанола.

Целесообразность использования указанной формулы дискутируется, поскольку некоторые экспериментальные данные свидетельствуют о том, что для достижения некроза опухоли достаточно однократной инъекции 3-5 мл спирта. Побочные эффекты, неудовлетворительные результаты инъекционной терапии, свидетельствуют о необходимости более точного и объективного определения доз этанола для инъекционной терапии опухолей печени, апробированного в эксперименте.

Известен "Способ ультразвукового мониторинга экспериментального введения этилового спирта в печень свиньи (см. Garani E., Vehmas G., Gaavitsainen Т., ж. Академическая Рентгенология, 1(1):21-4, 1994 Sep.), избранный нами в качестве прототипа. Способ заключается в том, что в трупную печень свиньи под ультразвуковым контролем вводят окрашенный метиленовым синим 96^o этиловый спирт (0,5-2 мл). Объем инфильтрации этанолом определяют сонографически. При секции печени выявляют место.

Однако объемы инфильтрации этанола, определяемые сонографически, не соответствовали распространению окрашенного этанола, определяемого при секции. Ультрасонография преувеличивает объем инфильтрации этанола, делая возможным выживание и дальнейший рост периферических клеток опухоли.

Таким образом, хотя сонография и является способом определения объема инфильтрации этанола в организме экспериментального животного, она не может служить достаточно точным критерием для необходимого количества этанола в инъекционной терапии опухолей печени. Кроме того, инъекции окрашенного метиленовым синим этилового спирта в трупную печень свиньи не могут дать адекватной картины его распространения, т.к. в этих опухолях не учтены местные гемодинамические эффекты у живых организмов.

Целью изобретения является экспериментальное определение необходимого количества этанола в зависимости от объема и диаметра новообразования для последующего использования в локальной инъекционной терапии злокачественных первичных и метастатических опухолей печени у человека.

Поставленная цель достигается тем, что в разные сегменты печени живого беспородного поросенка вводят 96% этанол в дозах: 3, 5, 7, 10 мл, определяют коэффициент К=1,4 - соотношение объема некроза ткани печени поросенка к дозе введенного этанола, экстраполируют коэффициент К на объем и диаметр опухолевой ткани печени человека, которые диагностируют сонографическим исследованием, и определяют необходимое количество вводимого этанола в зависимости от объема и диаметра опухоли печени человека к коэффициенту К.

Изобретение "Способ определения дозы этанола в эксперименте для инъекционной терапии опухолей печени" является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области онкологии при экспериментальных исследованиях на животных в области печени.

Новизна изобретения заключается в том, что в разные сегменты печени живого беспородного поросенка вводят 96% этанол в дозах: 3, 5, 7, 10 мл, определяют коэффициент К=1,4 - соотношения объема некроза ткани печени живого поросенка к дозе введенного этанола, экстраполируют коэффициент К на объем и диаметр опухолевой ткани печени человека, которые диагностируют сонографическим исследованием, и определяют необходимое количество вводимого этанола в зависимости от объема и диаметра опухоли печени человека к коэффициенту К.

Сравнительный анализ разработанного "Способа определения дозы этанола в эксперименте для инъекционной терапии опухолей печени" с известным позволяет констатировать, что он имеет изобретательский уровень и отличается новизной.

Уровень развития исследований и разработок в области локальной инъекционной терапии злокачественных первичных и метастатических опухолей печени в доступных научно-медицинских и патентных источниках не располагает информацией о предлагаемых способах определения дозы этанола.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в Здравоохранении РФ, в НИИ онкологии, онкологических диспансерах и других медицинских учреждениях, занимающихся лечением онкологических больных.

"Способ определения дозы этанола в эксперименте для инъекционной терапии опухолей печени" выполняется следующим образом: С целью определения зависимости между необходимым количеством вводимого этанола и объемом новообразования в локальной инъекционной терапии злокачественных первичных и метастатических опухолей печени в остром эксперименте на беспородном поросенке весом 18 кг в возрасте 2,5 месяцев под наркозом произведено внутрипеченочное введение 96% этанола в разные сегменты в дозах - 3, 5, 7, 10 мл.

После фиксации некроза (через 10 мин от введения) печень помещена на лоток и в местах инъекций этанола произведено рассечение печеночной ткани.

Некроз на разрезе серого цвета, с четкими границами, неправильной формы ближе к шаровидной.

Далее некротические участки печени иссечены и помещены в градуированную емкость для определения их объема. Объем некротических участков в зависимости от количества введенного этанола составил:
3 мл - 4,2 см
5 мл - 7,0 см
7 мл - 9,8 см
10 мл - 14 см
На основании этих данных вычислен коэффициент К зависимости между количеством введенного этанола и объемом некроза
К=V_{некроза}/V_{этанола}=1,4
Выведены две формулы и построены два графика зависимости между:
1. Количеством введенного этанола и объемом некроза:

где К=1,4
2. Представив, что V_{некроза}=V_шара=4/3πТ³, и подставив данное выражение в формулу 1, отсюда формула будет иметь следующий вид:
V_{этанола (вмл)}=4,3πт³/К
где К=1,4;
π=3,14
r - радиус некроза в см.

Экстраполируя, что в опухолевой ткани те же объемы этанола будут занимать те же объемы некроза, что и в печеночной ткани, и зная диаметр опухоли, мы можем рассчитать необходимое для введения количество 96% этанола для достижения некроза всего объема опухоли.

Формулы расчета необходимого количества этанола для конкретного объема и размера опухоли будут выглядеть следующим образом:
Формула 1 зависимости между количеством введенного этанола и объемом опухоли:

где К=1,4.

Данная формула удобна в применении при наличии ультразвуковой диагностической техники, в функции которой входит вычисление объема лоцируемого образования.

На основании данной формулы построена таблица 1 и график (фиг.1) зависимости между объемом опухоли и необходимым количеством вводимого этанола 96% концентрации.

Формула 2 зависимости между необходимым количеством вводимого этанола и диаметром опухоли
V_{этанола(вмл)}=[4/3π(d/2)³]/К;
где К=1,4:
π=3,14
d=2r - диаметр опухоли в см.

Если в формулу 2 подставить все заранее известные коэффициенты, то в упрощенном варианте данная формула будет выглядеть следующим образом:
V_{этанола (вмл)}=0,37d³
d - диаметр опухоли в см.

На основании данной формулы построена таблица 2 и график (фиг.2) зависимости между диаметром опухоли и необходимым количеством вводимого этанола 96% концентрации.

Пример конкретного выполнения "Способа определения дозы этанола в эксперименте для инъекционной терапии опухолей печени"
Больная (ист. болезни N2080/ж, 1925г.р., поступила в отделение превентивной онкологии, лапароскопической и общей хирургии 26.02.98 с диагнозом: Очаговое образование печени невыясненной этиологии.

При поступлении больная предъявляла жалобы на слабость, тянущие боли в правом подреберье, анемию (Нв - 90 г/л).

При УЗИ 26.02.98 определялось наличие очагового образования в IV сегменте печени повышенной эхогенности, гетерогенной структуры 3,2 см в диаметре с четким гипоэхогенным контуром (фиг.3).

4.03.98 Биопсия образования печени под УЗ-контролем.

Гистологический анализ 507996 от 8.03.98: Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР).

Цитологический анализ 3945 от 4.03.98. Обнаружены группы клеток ГЦР.

6.03.98 по экспериментально выведенной формуле V=0,37d³, зная диаметр опухоли (3,2см), вычислили должный объем вводимого этанола, равный 12,12мл.

Под УЗ-контролем произведено интраопухолевое введение 13 мл этанола.

Второе поступление через 3 месяца (25.05.98)
При УЗИ 25.05.98 определялось наличие очагового образования в IV сегменте печени выражено неоднородной эхоструктуры с включением кальцинатов без четких контуров 3,3 см в диаметре (фиг.4). Должный объем вводимого этанола составлял 13,29 мл.

28.05.98 Биопсия образования печени под УЗ-контролем, интраопухолевое введение 14 мл этанола.

Гистологический анализ 517223 от 4.06.98: Мелкие фрагменты печеночной ткани. В гепатоцитах зернистая дистрофия, очаговые инфильтраты в портальных трактах, фиброзная ткань, инфильтрированная лимфогистиоцитарными элементами, очаговые кровоизлияния. Опухолевых клеток не выявлено.

Цитологический анализ 4567 от 28.05.98. Обнаружены группы крупноядерных печеночных клеток.

Третье поступление через 8 месяцев (16.11.98).

16.11.98. УЗИ: Участок печени пониженной эхогенности в IV сегменте 3,3 см в диаметре без четких контуров (рис.5). Вычислили должный объем вводимого этанола, равный 13,29 мл.

19.11.98 Биопсия образования печени. Произведено интраопухолевое введение 14 мл этанола.

Цитологический анализ 5274 от 19.11.98. Обнаружены группы крупных атипичных клеток.

Гистологический анализ 524436 от 25.11.98. В гепатоцитах - зернистая дистрофия, в портальных трактах развитие плотной волокнистой фиброзной ткани. Опухолевых клеток не выявлено.

Четвертое поступление через 2,5 года (2.06.2000).

При поступлении больная жалоб не предъявляет, ведет активный образ жизни.

2.06.2000. УЗИ: Участок печени в IV сегменте выражено неоднородной эхоструктуры 4,3 см в диаметре без четких контуров (фиг.6). 17.03.99 Биопсия образования печени.

Ц.А. Кровь. Единичные клетки типа печеночных
Г. А. В гепатоцитах - зернистая дистрофия, мелкие очаговые инфильтраты в портальных трактах. Опухолевых клеток не выявлено.

Технико-экономическая эффективность "Способа определения дозы этанола в эксперименте для инъекционной терапии опухолей печени" заключается в том, что определена зависимость между необходимым количеством вводимого этанола и объемом и диаметром опухоли для локальной инъекционной терапии злокачественных первичных и метастатических опухолей печени. Результаты экспериментального исследования, приведенные в таблицах 1 и 2 и графиках на фигурах 1 и 2, позволяют выбрать оптимальные дозы этанола для инъекционной терапии опухолей печени путем экстраполяции этих данных на объем и диаметр опухолей, поражающих ткань печени человека, определяемых при сонографическом исследовании.

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и может быть использовано для определения необходимого количества вводимого этанола. В разные сегменты печени живого беспородного поросенка вводят 96% этанол в дозах 3, 5, 7, 10 мл, определяют коэффициент К=1,4, соотношения объема некроза ткани печени живого поросенка к дозе введенного этанола, экстраполируют коэффициент К на объем и диаметр опухолевой ткани печени человека, которые диагностируют сонографическим исследованием, и определяют необходимое количество вводимого этанола в зависимости от объема и диаметра опухоли печени человека к коэффициенту К. Способ обеспечивает повышение точности определения дозы этанола для инъекционной терапии опухолей печени. 6 ил., 2 табл.

Способ определения дозы этанола в эксперименте для инъекционной терапии опухолей печени, включающей экспериментальное исследование на животном, отличающийся тем, что в разные сегменты печени живого беспородного поросенка вводят 96% этанол в дозах 3, 5, 7, 10 мл, определяют коэффициент К=1,4, соотношения объема некроза ткани печени живого поросенка к дозе введенного этанола, экстраполируют коэффициент К на объем и диаметр опухолевой ткани печени человека, которые диагностируют сонографическим исследованием, и определяют необходимое количество вводимого этанола в зависимости от объема и диаметра опухоли печени человека к коэффициенту К.