КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ТЕРМОВРЕМЕННОГО ИНДИКАТОРА ПАРОВОЙ СТЕРИЛИЗАЦИИ Российский патент 2002 года по МПК A61L2/00 A61L2/16 

Изобретение относится к средствам термометрии, а именно к средствам контроля работы паровых стерилизаторов (автоклавов), и может быть использовано при изготовлении химических термовременных индикаторов, предназначенных для контроля процессов стерилизации и дезинфекции, используемых в медицине, ветеринарии, бальнеологии, фармацевтической и пищевой промышленности.

При изготовлении химических термовременных индикаторов для контроля работы автоклавов используются составы, которые под воздействием насыщенного водяного пара при повышенных температурах в результате прохождения химической реакции изменяют свой цвет. Характер изменения цвета индикаторных композиций бывает двух основных типов: постепенное и резкое. Резкое изменение цвета композиций достигается использованием в составе бесцветных активных компонентов и компонента-регистратора. Компонент-регистратор используется для фиксирования изменений в составе композиции, т.е. глубины протекания реакции. Композиции такого типа позволяют создавать химические индикаторы с наиболее высокими техническими характеристиками. (Классы 4-6 по международному стандарту ISO 11140-1, 1995 "Стерилизация медицинской продукции. Химические индикаторы" Часть 1). По стандарту ISO 11140-1 химические индикаторы подразделяются на 6 классов. Индикаторы высших классов (классы 5, 6) должны реагировать на все параметры процесса паровой обработки, а именно - температура, время выдержки и наличие насыщенного водяного пара. Индикаторы 3-6 классов разделяются по температурно-временному интервалу срабатывания (смены цвета), значения которых приведены в табл.1.

Кроме того, индикаторы 6 класса должны обеспечивать возможность контроля целого ряда стерилизационных режимов. По стандарту на паровые стерилизаторы (Европейский стандарт EN285. Стерилизаторы. Паровые стерилизаторы. Большие стерилизаторы. 1995) стерилизацию рекомендовано проводить при следующих режимах: при 121^oС в течение 20 минут, или при 126^oС в течение 10 минут, или при 134^oС в течение 5 минут.

В координатах Ln(t) - 1/Т зависимость логарифма времени срабатывания индикатора от обратной температуры является линейной, если срабатывание индикаторов контролируется одной реакцией. Тангенс угла наклона этой линейной зависимости пропорционален энергии активации реакции срабатывания индикатора. Процесс срабатывания индикатора описывается уравнением Аррениуса
LnK = А - Е_АКТ/RТ (1)
где LnK - натуральный логарифм константы химической реакции, в конкретном случае эту константу можно принять за время срабатывания индикатора; А - константа; Е_AКТ - энергия активации химической реакции; R - газовая постоянная; Т - температура в градусах Кельвина.

Значения параметров перечисленных выше режимов согласно стандарту EN285 на графике Ln(t) - 1/Т не лежат на прямой, соответственно для изготовления индикатора 6 класса на все три режима паровой стерилизации необходимо использовать такую композицию, у которой энергия активации при температурах ниже 126^oС должна быть выше 34 ккал/моль, а при температурах выше 126^oС должна быть ниже 34 ккал/моль. Для изготовления индикатора 6 класса только на два наиболее используемые режима 121^oС - 20 минут и 134^oС - 5 минут можно было бы использовать композицию с постоянной энергией активации процесса срабатывания, равной 35 ккал/ моль.

Наиболее близкой к предлагаемой композиции по технической сущности и достигаемому результату является композиция для термовременного индикатора контроля процессов паровой стерилизации, содержащая смесь органической кислоты и ее соли и компонент-регистратор, представляющий собой рН-индикатор или смесь рН-индикаторов и меняющий свой цвет при переходе из кислой среды в щелочную (патент Великобритании 1415782, кл. G1, 1975). Известная композиция содержит, в частности, 2,4-дигидробензойную кислоту и ее натриевую соль. В качестве компонента-регистратора используется смесь метилового красного и бромтимолового синего.

Недостаток данной композиции заключается в том, что при длительном хранении индикаторов на ее основе, обработанных водяным паром (изменивших цвет), наблюдается инверсия цвета. Установлено, что срабатывание данного индикатора происходит в результате разложения дигидроксибензойной кислоты, что приводит к изменению рН, и как следствие наблюдается смена исходного желтого цвета на сине-фиолетовый конечный. Однако разложение этой кислоты является обратимой реакцией, в щелочной среде в процессе длительного хранения возможны обратный синтез кислоты и инверсия цвета - цвет термовременных индикаторов при длительном хранении возвращается к исходному, что не позволяет использовать эти термовременные индикаторы для документирования работы паровых стерилизаторов и архивирования этих документов, т.е. для использования этих индикаторов или их фрагментов в технологических архивируемых документах или рабочих журналах.

Вторым недостатком данной композиции является то, что энергия активации процесса срабатывания индикатора составляет 28 ккал/моль, что соответствует энергии активации процесса термодеструкции дигидробензойной кислоты, и не позволяет изготавливать индикаторы 6 класса на наиболее используемые режимы паровой стерилизации - 121^oС и 20 минут, 134^oС и 5 минут.

Техническим результатом, достигаемым при реализации изобретения, являются обеспечение сохранности конечного цвета композиции в течение длительного времени после паровой обработки и возможность использования одного и того же состава композиции на серию рекомендуемых режимов паровой стерилизации.

Указанный результат достигается за счет того, что заявленная композиция для термовременного индикатора контроля процессов паровой стерилизации, содержащая кислую соль и компонент-регистратор, представляющий собой рН-индикатор или смесь рН-индикаторов и меняющий свой цвет в кислой области, в качестве кислой соли содержит кислонитратный активный компонент, представляющий собой сочетание кислого нитрата (кислоты - окислителя) с нейтрализатором (основанием - восстановителем), при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Кислонитратный активный компонент - 90,0 - 99,9
Компонент-регистратор - 0,1 - 10,0
В качестве кислонитратного активного компонента композиция может содержать азотнокислую аминную соль, сочетающую в себе как кислоту-окислитель, так и основание-восстановитель, либо смесь азотнокислой аминной соли и нейтрализатора при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Азотнокислая аминная соль - 10,0 - 99,8
Нейтрализатор - 80,0 - 0,1
Компонент-регистратор - 0,1 - 10,0
В качестве азотнокислой аминной соли композиция может содержать азотнокислую мочевину или азотнокислый гуанидин. В качестве нейтрализатора композиция может содержать нафтиламинные, фениламинные, фенольные или бисфенольные антиоксиданты или их смесь. В частных случаях композиция в качестве нейтрализатора может содержать мочевину или ее аналоги (тиомочевину, дифенилтиомочевину и др.), или гидрохинон, или сульфид цинка или их смесь. В качестве компонента-регистратора композиция может содержать один из следующих рН-индикаторов или их смесь - бромфеноловый синий, метиловый желтый, метиловый оранжевый, бромхлорфеноловый синий, конго красный, ализариновый красный, бромкрезоловый зеленый, нафтиловый красный. В одном из частных случаев композиция в качестве азотнокислой аминной соли может содержать азотнокислую мочевину, в качестве нейтрализатора - мочевину, а в качестве компонента-регистратора - бромфеноловый синий. В другом частном случае композиция в качестве азотнокислой аминной соли может содержать азотнокислый гуанидин, в качестве нейтрализатора - мочевину, а в качестве компонента-регистратора - бромфеноловый синий.

Сохранность конечного цвета достигается за счет того, что изменение цвета композиции происходит в результате прохождения необратимых реакций: гидролиза кислой мочевины и восстановления нитрат иона до газообразного азота. Возможность использования одного состава композиции на все рекомендованные режимы достигается тем, что предложенная композиция обеспечивает такую температурную зависимость времени срабатывания индикатора, что линия срабатывания индикатора (см. выше, уравнение Аррениуса (1)) проходит через все три основные режимы паровой стерилизации - 121^oС 20 минут, 126^oС 10 минут, 134 С^o 5 минут. Это стало возможным в результате того, что энергия активации реакции Е_АКТ ниже 128^oС составляет 37 ккал/моль, а выше 128^oС составляет 30 ккал/моль.

Исходные и конечные цвета некоторых индикаторов приведены в табл.2. В этой таблице также показано, что, добавляя в композицию инертные пигменты и красители (не меняющие цвет при срабатывании индикатора), можно получать разные исходные и конечные цвета.

Изменение содержания компонент-регистратора в композиции практически не сказывается на температурно-временных характеристиках индикатора.

Так, увеличение этого содержания от 0,1 до 10 мас.% приводит к увеличению времени срабатывания индикатора при 120^oС от 25 минут до 25 минут 15 секунд. Указанное выше содержание компонента-регистратора определяется необходимостью четкой фиксации момента (факта) цветового перехода. При содержании данного компонента в смеси менее 0,1 мас.% полученные индикаторы имеют блеклые ненасыщенные цвета, выше 10 мас.% - очень большая интенсивность цвета, что ухудшает контрастность цветового перехода.

В качестве азотнокислой аминной соли может быть использована азотнокислая мочевина (NH₂)₂COHNО₃, азотнокислый гуанидин (NH₂)₂CNHHNО₃. В качестве нейтрализатора могут быть использованы мочевина NH₂CONH₂, и ее аналоги (тиомочевина NH₂CSNH₂, дифенилтиомочевина С₆Н₅NНСSNНС₆H₅ и др.), сульфид цинка ZnS, гидрохинон С₆Н₄(ОН)₂, нафтиламинные (фенилнафтиламин С₁₆Н₁₃N, гидроксифенилнафтиламин C₁₆H₁₃NO, и др.), фениламинные (дифениламин C₁₂H₁₁N, диалкилдифениламин C₁₂H₉N(R)₂, где R= C₇H₁₅ - C₉H₁₉, гидроксидифениламин C₁₂H₁₁NO и др. ), фенольные (метол NH₂C₆H₄ОH, ди-трет-бутил-4-винилфенол C₁₆H₂₄О и др), бисфенольные (метиленбис(6-трет-бутил-4-метилфенол) С₂₅Н₃₆О₂, метиленбис(4,6-диметилфенол) C₁₇H₂₀О₂ и др.) антиоксиданты, используемые в полимерных композициях в качестве антиозонатов.

Изменением соотношения азотнокислой соли и нейтрализатора достигается разное время срабатывания индикаторов. Например, в частном случае при использовании азотнокислой мочевины без компонента-нейтрализатора время срабатывания при 120^oС составляет 25 минут, при добавлении гидрохинона время срабатывания уменьшается (табл. 3):
Действие индикатора основано на реакции взаимодействия компонентов композиции с горячим водяным паром, в результате которой происходит нейтрализация кислоты и изменение цвета рН-индикатора. Процесс протекает в два этапа, на 1-ом этапе происходит гидролиз азотнокислой мочевины (или гуанидина):
NH₂CONH₂•HNO₃ + H₂O --> НNО₃ + 2NH₃ + СО₂ (1)
На втором этапе происходит нейтрализация кислоты, которая протекает двумя путями:
кислотно-основная реакция
HNO₃ + NH₃ --> NH₄NO₃ (2)
окислительно-восстановительная реакция
НNО₃ + NН₃ --> N₂ + Н₂О + 2OН^- (3)
При температуре ниже 126^oС преобладающей реакцией является кислотно-основное взаимодействие (2) с энергией активации 37,5 ккал/моль, а при температурах выше 126^oС - окислительно-восстановительная реакция (3) с энергией активации 30 ккал/моль.

При использовании в составе композиции кислонитратного активного компонента с мочевиной и его аналогами они также вступают в реакцию с водяным паром. К реакции (1) добавляется реакция (4)
NH₂CONH₂ + Н₂О --> 2NН₃ + СО₂ (4)
При добавлении в композицию в качестве нейтрализатора антиоксидантов (HR) нейтрализация кислоты происходит за счет дополнительной окислительно-восстановительной реакции ее разрушения (5):
2НNО₃ + 5HR --> N₂ + Н₂О + 5ROH (5)
Все соединения, используемые в составе композиции в качестве нейтрализатора - мочевина и ее аналоги, антиоксиданты (метол, гидрохинон и др.), восстановители (сульфид цинка), вступая в реакцию с кислотой, приводят к ее нейтрализации, что уменьшает время срабатывания индикатора.

При изготовлении химического термовременного индикатора настоящая композиция вводится в состав носителя (пористой подложки, например фильтровальной бумаги) пропиткой из водного раствора либо наносится на носитель или подложку поливом, печатью и т. д. в виде смеси композиции и полимерного связующего. В качестве связующего можно использовать растворы простых и сложных полиэфиров - эфиры целлюлозы, эфиры поливинилового спирта, эфиры малоновой кислоты, поливиниловый спирт, поливинилхлорид, поливинилпирролидон, полистирол и т.д., в качестве растворителя - воду, спирты и эфиры, алифатические, ароматические и хлорированные углеводороды и т.д. Для улучшения технологических свойств в состав связки допускается введение эмульгаторов, пеногасителей, загустителей (например, инертных белых или бесцветных оксидов металлов, силикатов и солей металлов), стабилизаторов. Для придания разных цветов исходному индикаторному пятну в состав можно ввести инертные органические и неорганические пигменты, такие как родамин - придает розово-красный цвет, или малахитовый зеленый - придает зеленый оттенок, или железная охра - придает красно-коричневый оттенок.

Соотношение масс связующего и композиции не сказывается на параметрах срабатывания индикатора и определяется технологией введения композиции в состав носителя.

Наиболее практичным является нанесение композиции обычной типографской печатью на полимерную подложку в виде пятен, узоров или надписей. В качестве полимерной подложки могут использоваться пленки из полиолефиновых, полиэфирных, полиамидных, хлорорганических и фторорганических полимеров. Для предотвращения от механических повреждений, от вымывания горячим паром и защиты стерилизуемых изделий от загрязнения красителем после сушки композиции индикаторная метка покрывается прозрачной полимерной пленкой вышеперечисленных составов.

Пример 1.

Смесь 100 г (95,2 мас.%) азотнокислого гуанидина, 5 г (4,8 мас.%) бромкрезолового зеленого тщательно измельчается и перемешивается. Для придания зеленого цвета добавляется 0,01 г малахитового зеленого. В полученную порошкообразную массу добавляется 200 г 5 мас.%-ного водного раствора поливинилпирролидона. Полученным раствором зеленого цвета пропитывается пористая фильтровальная бумага, сушится и с двух сторон закрывается полиамидной пленкой.

При выдержке термовременного индикатора в паровом стерилизаторе при 121^oС изменение исходного салатового цвета на темно-синий происходит за 31 минуту, при 126^oС - за 15 минут, при 134^oС - за 7 минут. При тех же температурно-временных значениях в сухом воздухе индикатор не меняет цвета.

Индикаторы, обработанные в паровом стерилизаторе, как поменявшие цвет, так и не поменявшие цвет, в течение длительного хранения (более 5 лет) сохраняют свои цвета, что позволяет использовать индикаторы для документирования.

Пример 2.

Смесь 100 г (91 мас.%) азотнокислой мочевины, 10 г (9 мас.%) бромфенолового синего тщательно измельчается и перемешивается. В полученную порошкообразную массу добавляется 100 г 5 мас.%-ного водного раствора канифольного эфира малоновой кислоты, все тщательно перетирается в краскотерке до гомогенной однородной пасты. Полученную краску наносят методом типографской печати на полимерную подложку, сушат и сверху заклеивают полимерной пленкой, стойкой к горячему водяному пару.

При выдержке термовременного индикатора в паровом стерилизаторе при 130^oС изменение исходного желтого цвета на темно-синий происходит за 10 минут: 8 минут - желтый цвет, 9 минут - желтый, 10 минут - темно-сине-фиолетовый, 30 минут - темно-сине-фиолетовый. При тех же температурно-временных значениях в сухом воздухе индикатор не меняет цвета.

Индикаторы, обработанные в паровом стерилизаторе, как поменявшие цвет, так и не поменявшие цвет, в течение длительного хранения (более 5 лет) сохраняют свои цвета, что позволяет использовать эти индикаторы для документирования.

Пример 3.

100 г (78,1 мас.%) азотнокислый гуанидин, 20 г (15,6 мас.%) мочевина, 8 г (6,3 мас. %) бромфенолового синего индикатора отвешивается на весах. Все тщательно перемешивается и измельчается, добавляется 1 г родамина. В полученную смесь добавляется в качестве связки 100 г 10 мас.%-ного раствора поливинилбутираля в бутаноле, в качестве стабилизатора 3 г полиэтиленоксида, в качестве загустителя 50 г диоксида титана. Полученная краска тщательно перетирается в краскотерке и наносится в виде пятен методом типографской печати на полиамидную пленку, сушится и заклеивается полимерной пленкой, стойкой к водяному пару и высокой температуре.

При выдержке термовременного индикатора в паровом стерилизаторе при 121^oС изменение исходного розового цвета на черный с фиолетовым оттенком происходит за 15 минут, при 126^oС - за 8 минут, при 134^oС - за 3 минуты. При тех же температурно-временных значениях обработка сухим воздухом не приводит к изменению цвета.

Индикаторы, обработанные в паровом стерилизаторе, как поменявшие цвет, так и не поменявшие цвет, в течение длительного хранения (более 5 лет) сохраняют цвета, что позволяет использовать индикаторы для документирования.

Пример 4.

18 г (18 мас.%) азотнокислой мочевины, 72 г (72 мас.%) мочевины, 10 г (10 мас.%) бромфенолового синего. Все тщательно перемешивается. В полученную смесь добавляется 5 мас.%-ный водный раствор канифольного эфира малоновой кислоты, в качестве загустителя берется титанат бария. Полученная краска наносится на пленку из полиэтилентерефталата и заклеивается полимерной пленкой с липким слоем, стойкой к водяному пару и высокой температуре.

При выдержке индикатора под давлением насыщенных паров в диапазоне температур 100-140^oC и в горячей воде при температурах 75-100^oС наблюдается смена исходного розово-красного цвета на конечный черный с фиолетовым оттенком. Временные значения достижения конечного цвета приведены в табл.4.

Воздействие сухого воздуха при тех же температурно-временных значениях не приводит к изменению цвета.

Индикаторы, как поменявшие цвет, так и не поменявшие цвет, в течение длительного хранения (более 5 лет) сохраняют свои цвета, что позволяет использовать индикаторы для документирования.

Пример 5
80 г (80 мас.%) азотнокислой мочевины, 10 г (10 мас.%) метиленбис(6-трет-бутил-4-метилфенол) СН₂(С₆Н₂)₂С₂(СН₃)₈(ОН)₂ (бисфенольный антиоксидант), 10 г (10 мас.%) бромфенолового синего. Все тщательно перемешивается. В полученную смесь добавляется 100 г 60 мас.%-ного раствора полистирола в тетралине, тщательно растирается в краскотерке до гомогенного состояния. Полученная краска наносится на полиэфирную пленку методом типографской печати, сушится и ламинируется полиамидной пленкой.

При выдержке химического индикатора под давлением насыщенных паров в диапазоне температур 118-150^oС наблюдается смена исходного желтого цвета на сине-фиолетовый. Причем цвет от исходного к конечному меняется в интервале 1 минуты, Временные значения достижения конечного цвета приведены в табл.5.

Температурная зависимость времени достижения конечного цвета имеет перегиб при 126 - 128^oС, что позволяет один и тот же индикатор применить на все стандартные режимы паровой стерилизации - 121^oС и 20 минут, 126^oС и 10 минут, 134^oС и 5 минут. Энергия активации срабатывания индикатора при температурах стерилизации ниже 126^oС составляет 37,5 ккал/моль, при температурах выше 128^oС энергия активации составляет 30 ккал/моль.

Воздействие сухого воздуха при тех же температурно-временных значениях не приводит к изменению цвета индикатора.

Индикаторы, обработанные в паровом стерилизаторе, как поменявшие цвет, так и не поменявшие цвет, в течение длительного хранения (более 5 лет) сохраняют свои цвета, что позволяет использовать эти индикаторы для документирования.

Таким образом, предложенные композиции в зависимости от соотношения компонентов позволяют изготовить индикаторы в широком диапазоне температур срабатывания от 75^oС до 150^oС и в интервале времени срабатывания от нескольких секунд до 10 часов.

Изобретение относится к области медицины. Изобретение характеризуется тем, что композиция содержит кислонитратный активный компонент, представляющий собой сочетание кислого нитрата (кислоты-окислителя) с нейтрализатором (основанием-восстановителем) и компонент-регистратор, представляющий собой рН-индикатор или смесь рН-индикаторов и меняющий свой цвет в кислой области, при следующем соотношении компонентов, мас.%: кислонитратный активный компонент 90,0-99,9, компонент-регистратор 0,1-10,0. В качестве кислонитратного активного компонента композиция может содержать азотнокислую аминную соль, сочетающую в себе как кислоту-окислитель, так и основание-восстановитель, либо смесь азотнокислой аминной соли и нейтрализатора при следующем соотношении компонентов, мас.%: азотнокислая аминная соль 10,0-99,8, нейтрализатор 80,0-0,1, компонент-регистратор 0,1-10,0. В качестве азотнокислой аминной соли композиция может содержать азотнокислую мочевину или азотнокислый гуанидин. В качестве нейтрализатора композиция может содержать нафтиламинные, фениламинные, фенольные или бисфенольные антиоксиданты или их смесь, мочевину или ее аналоги (тиомочевину, дифенилтиомочевину и др). Изобретение обеспечивает сохранность конечного цвета композиции в течение длительного времени после стерилизации. 10 з.п.ф-лы, 5 табл.

1. Композиция для термовременного индикатора контроля процессов паровой стерилизации, содержащая кислую соль и компонент-регистратор, представляющий собой рН-индикатор или смесь рН-индикаторов и меняющий свой цвет в кислой области, отличающаяся тем, что в качестве кислой соли содержит кислонитратный активный компонент, представляющий собой сочетание кислого нитрата (кислоты-окислителя) с нейтрализатором (основанием-восстановителем), при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Кислонитратный активный компонент - 90,0-99,9
Компонент-регистратор - 0,1-10,0
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве кислонитратного активного компонента содержит азотнокислую аминную соль, сочетающую в себе как кислоту-окислитель, так и основание-восстановитель. 3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве кислонитратного активного компонента содержит смесь азотнокислой аминной соли и нейтрализатора при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Азотнокислая аминная соль - 10,0-99,8
Нейтрализатор - 80,0-0,1
Компонент-регистратор - 0,1-10,0
4. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве азотнокислой аминной соли содержит азотнокислую мочевину или азотнокислый гуанидин. 5. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве нейтрализатора содержит нафтиламинные, фениламинные, фенольные или бисфенольные антиоксиданты или их смесь. 6. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве нейтрализатора содержит мочевину или ее аналоги (тиомочевину, дифенилтиомочевину и др. ), или гидрохинон, или сульфид цинка или их смесь. 7. Композиция по пп. 1-3, отличающаяся тем, что в качестве компонента-регистратора содержит один из следующих рН-индикаторов или их смесь - бромфеноловый синий, метиловый желтый, метиловый оранжевый, бромхлорфеноловый синий, конго красный, ализариновый красный, бромкрезоловый зеленый, нафтиловый красный. 8. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве азотнокислой аминной соли содержит азотнокислую мочевину, в качестве компонента-регистратора - бромфеноловый синий. 9. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве азотнокислой аминной соли содержит азотнокислую мочевину, в качестве нейтрализатора - мочевину, а в качестве компонента-регистратора - бромфеноловый синий. 10. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве азотнокислой аминной соли содержит азотнокислый гуанидин, в качестве компонента-регистратора - бранфеноловый синий. 11. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве азотнокислой аминной соли содержит азотнокислый гуанидин, в качестве нейтрализатора - мочевину, а в качестве компонента-регистратора - бромфеноловый синий.