Способ получения гетероциклических карбоксамидов Советский патент 1990 года по МПК C07D209/22 A61K31/04 A61K31/416 A61K31/4184 A61P11/06 A61P25/00 A61P29/00 A61P37/08 C07D231/56 

Изобретение относится к новым производньм гетероциклических карбоксамидов, которые могут быть использованы при лечении заболеваний с участием лейкотриенов, например аллергических нарушений, таких как астма, воспалительные заболевания, состояния эндотоксического или травматического шока.

Цель изобретения - синтез новых более активных соединений - антагонистов лейкотриенов ,

Пример 1, (К-циклопентилметилкарбамоил)-3-С2-(N-метилкарбамоил)-этилЗиндол-1-илметил 4-3-метоксибензойная кислота.

Смесь 4-Сб-(Ы-циклопентилметил- карбамоил)-3-(2-метоксикарбонилэтил)

индол-1-илметилЗ-3 метоксибензойной кислоты (0,3 г) и 4-(диметиламино)пиридина (0,07 г) объединяют в. емкости под давлением вместе с конденсированным метиламином (75 мл). Эту смесь перемешивают в течение 24 ч. Затем амину дают испариться. Остаток растворяют в воде и подкисляют 10%-ной (об./обо) хлористоводородной кислотой о Юбразовавшийся осадок собирают посредством фильтрации и промьшают водой.

Получают 0,26 г (89%) целевого соединения в виде белого порошка, т„ пло 274-275 С.

Вь числено, %: С 66,13; Н 7,15; К 8,15.

Но о

Найдено, %: С 67,83; Н 6,75; N 8,46о

Исходный материал готовят следугощим образом.

а)о Раствор метилового эфира 4-метил-3-нитробензойной кислоты (4,46 г) в 23 мл Ы,Ы-диметилформамида обрабатьгоают диметилацеталем N,N-димeтилформамида (8,18 г) и нагревают при в течение 2 ч. Растворитель вьтаривают и остаток растирают с эфиром.

Получают метиловый эфир Е- 4-С2-(диметиламино)винил j-3-нитробензойной кислоты (5,58 г, 98%) в виде красного порошка

ШР (80 МГц, дейтерохлороформ), ч, на млн: 2,98 (с«, 6Н, N (метил)) 5,90 (до, Ш, CRN); 7,14 (д„, 1Н, СНрНЮ; 7,45 (дс, 1Н, ); 7,90 (дво До, 1Н, ); 8,47 (д„, 1Н, ).

б). Раствор метилового эФира 2-(диметш1амино)винил J-3-нитробензойной кислоты (5,58 г) в 100 мл тетрагидрофурана гидрируют при давлении 3,45 бар в присутствии J 0%-ного (масса/масса) палладия на угле (1,1 г) в течение 35 миНо Катализатор удаляют посредством фильтрации через диатомит, фильтрат выпаривают. Остаток растворяют к этилацетате. Полученный раствор последовательно промьшают 10%-ной (об./об„) хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, затем сушат сульфатом магния и выпаривают.

Получают метиловьй эфир индол-6-карбоновой. кислоты (3,32 г, 85%) в виде белого твердого вещес.тва.

ЯМ (80 МГц, дейтерохлороформ); ч. на млн: 3,92 (с.,, ЗН, ОСИ ); 6,57 (м; 1Н,. Н -нндол), 7,32 (т., Ш, Н -индол); 7,10 (до, 1Н, Н -индол); 7,87 (д.До, 1Н, Н -индол); 8,16 (шир Со, 1Н, Н -индол).

в). Раствор метилового эфира индол-6-карбоновой кислоты (11,0 г) в смеси 150 мл тетрагидрофурана, 150 мл метанола и 63 мл воды обрабатывают 15,8 г моногидрата гидроксида лития. Смесь перемешивают при 60 С в течение 6 ч и затем концентрируют для удаления органических растворителей:, Остаток растворяют в воде, раствор подкисляют 50%-ной (об;/об.) соляной кислотой. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации и сушат.

Получают индол-6-карбоновую кислоту (9,6 г, 95%) в виде коричневатого порошка. То пл. 250-254°С.

ЯМР (80 МГц, дейтерохлороформ), ч.намлн:6,51 (м, 1Н, Н -индол); 8,04 (м, Ш, Н -индол); 11,43 (шир., с., 1Н, Н); 12,42 (шир., с, 1Н, ОН).

г). Раствор 9,41 г индол-6-карбоновой кислоты и 10,6 г 1 ,1-карбонилдиимидазола в 290 мл хлористого метилена нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. Раствор охлаждают и обрабатывают циклопентштметиламино (7,0 г). Эту смесь нагревают до кипения в течение 30 мин. Образовавшийся раствор затем разбавляют хлористым метиленом, последовательно промьшают 10%-ной (об./об.) соляной кислотой, 20%-ным водным раствором гидроксида натрия и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают.

6-(№-циклопентилметилкарбамоил)индол (14,4 г, 91%) в виде порошка цвета слоновой кости,т„ пЛо 148150Со

5МР (80 МГц, диметилсульфоксиддейтеро) , ч„ на млн: 3,19 (д.д. , 2Н,. CHjCH NH); 6,46 (шир., д., 1Н, Н -индол); 7,91 (д., 1Н, H-индол); 8,29 (т„,1Н, CHjNH),

д). К,Ы-диметилформамид (20 мл) охлаждают до 0°С в течение 15 мин, нагревают до комнатной температуры и обрабатывают раствором 6-(Ы-цикло пентилметилкарбамоил)индола (14,3 г) в 100 мл диметилформамида. Смесь желтого цвета перемешивают в течение 2 ч и затем подщелачивают до рН 14

посредством добавления льда и 20%-ного (масс/обО водного раствора гидроксида натрия. Смесь в течение 5 мин нагревают до кипения и оставляют охлаждаться Образовавшийся оса док собирают посредством фильтрации и растирают с эфиром. Получают 6-(N-циклоп ентилметилкарбамоил)-3-формилиндол (9,6 г, 60%) в виде коричневатого порошка, т. пл 224-225 С. е), Смесь 6-(N-циклопентилметилкарбамоил) -3-формилиндола (0,92 г), трет-бутилового эфира 4-бромметил-З-метоксибензойной кислоты (1,2 г) и карбоната калия (0,7 г) в 17 мл N,N-димeтилфopмaмидa перемешивают в течение 48 ч в атмосфере азота. Добавляют воду, чтобы выпал осадок, который собирают посредством фильтрации и сушат.

Получают трет-бутиловый эфир (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-3-формилиндол-1-илметилj-3-метоксибензойной кислоты (1,2 г, 71%) в виде порошка цвета слоновой кости, т. пло 134-135 С„

. ж), Раствор трет-бутилового эфира 4.6-(Ы-циклопентилметилкарбамош1)-г-З-формилиндол-1 -илметил j-3-метокси- бензойной кислоты (1,2 г) и метилового эфира (трифенилфосфоранилиден) уксусной кислоты (1,8 г) в 12 мл диоксана кипятят с обратн ьм холодильником в течение 48 ч. Растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (600 мл, элюируя смесью этилацетата - гексана 3:7.

Получают третбутиловый эфир 4-.б- -(N-циклопентнлкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонилвинил) индол-1 -илметил -3-метоксибенэойной кислоты (1,J г, 84%) в виде желтого порошка, т. пл. 163-164°С.

з) . Раствор трет-бутилОвого эфира (Н-циклопентилкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонилвинил)индол-1-илметил) -3-метоксибензойной кислоты (1,11 г) в метаноле (10 мл) обрабатывают 10%-ного (масса/масса) палладия на угле (0,28 г) и встряхивают при давлении (3,45 бар) водорода в течение 24 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации через диэтомид, фильтрат выпаривают.

Получают трет-бутиловый э(Ьир 4-Сб-(Ы-циклопентилметилкарбамоил)-З-(2-метоксикарбонилэтил)индол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты (1,04 г, 94%) в виде серой пены, т. пл. 58-60 С.

и). Раствор трет-бутилового эфира 4-t6-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонш1этил)индол -1-илметилJ-3-метоксибензойной кислоты (1,04 г) в 6 мл диоксана обрабатывают 0,65 мл триэтиламина и 0,8 мл триметилсилилового эфира трифторметансульфокислоты. Раствор перемешивают в течение 24 ч и затем разбавляют водой, получая вязкое масло. Жидкости декантируют. Масло последова5тельно растирают с водой и гексаном. Образовавшееся твердое вещество подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата в гексане.

Получают (Ы-циклопентил0метилкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонил этил) индол-1 -илметил |-3-метокси- бензойную кислоту (0,3 г, 32%) в виде порошка цвета слоновой кости, т. пл. 181-182С,

5

и), Раствор З-метокси-4-метилбензойной кислоты (10,0 г), концентрированной серной кислоты (1 мл) и сконденсированного изобутилена (200 мл) в 200 мл хлористого метиле0на помещают в емкость под давлением и перемешивают в течение 16 ч. Затем емкость открьшают, чтобы вьюус- тить непрореагировавший изобутилен. Оставшуюся жидкость выливают в 150 мл

5 10%-ного (масса/об,) раствора гидроксида натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промьшают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток очи0щают методом флэш-хроматографии на силикагеле (700 мл), элюируя смесью этилацетата и гексана 1:9

Получают 9,1 г (70%) трет-бутилового эфира З-метокси-4-метилбензойfной кислоты в виде бесцветного масла о

ЯМР (80 МГц, дейтерохлороформ), Чл, на млн: 1,6 (с., 9Н,С(СНр,); 2,27 (с., ЗН, метил); 3,86 (с., ЗН,

С ОСИ,); 7,11 (д,, 1Н); 7,49 (М, 2Н).

к). Суспензию трет-бутилового эфира З-метокси-4-метилбензойной кислоты (8,92 г), N-бромсукцинимида (8,57 г) и перекиси бензоила (0,1 г)

5 в четыреххлористом углероде (150 мл) нагревают до кипения и облучают ультрафиолетовой лампой в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной темпеpaтуры суспензию фильтруют, фильтрат выпаривают. Остаток очищают метод ом флэш- хроматографии на силикагела (700 мл), элюируя смесью этилацетата и гексана 5:95р Получают 11,52 г (95%) трет-бутилового эфира 4 броммет1ш-3-метоксибензойной кислоты в виде светло-желтого масла, ЯМР (80 КГц, детейрохлороформ), ч„ на млн: 1,5 (с., 9Н, C())i 3,9 (с., ЗН, ОСИ ); 4,5 (со, 2Н, CHjBr); 7,15 (д„, 1Н); 7,4 (м., 2Н) Пример 2, N-14- 6-(N-циклo пeнтилмeтилкapбaмoил)(N-мeтил карбамоил) этил индол- -илметил 1-3-метоксибензоил |-2-метилбензолсульфонамид. Раствор 4-{б-(Ы-циклопентилметил карбамоил)-3-| 2- (N-мр.тилкарбамоил) этилЗиндол-1-илметилj-3-метоксибензойной кислоты (0,25 г) по примеру 4-(диметиламино)-пиридина (0,07 г), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарб диимидгидрохлорида (0,12 г) и ортотолуолсульфонамида (0,09 г) в 3,0 м хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота в течение 24 ч. Сме разбавляют хлористьм метиленом, про мьюают последовательно 10%-ной (об./об.) соляной кислотой, водой и рассолом и вьшаривают. Полученное твердое вещество цвета слоновой кости очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (10 мл), который элюируют смесью метанол - хлороформ 1: Получают целевое соединение (0,06 г, 17%) в виде пороижа цвета слоновой кости. То пл. . Вычислено, %: С 65,02; Н 6,27; Ы 8,66. -0,1 НгО Найдено, %: С 64,73; Н 6,29; N 8,66. Пример 3„ Трет-бутиловый эфир (2-циановинил)-6-(К-цикло пентилметилкарбамоил) индол-1-илметил }-3-метЬксибензойной кислоты. Аналогично примеру 1, часть (ж), используя цианометилентрифенилфосфо ран вместо метилового эфира (трифенилфосфоранилиден) уксусной кислоты получают целевое соединение в виде желтого твердого вещества ,(78%). ЯМР (частичный 80 МГц, дейтерохлороформ), Чо на млн: 3,41 (д.До, 2Н, 3,93 (с., 2, 1Н, ОСИ, Е-изомер); 3,97 (С, О, 9Н, ОСН,,, Z-изомер); 5,20 (д.. О, ЗН, CHCN, Z-изомер); 5,38 (с., 1, 4Н, АрСН,, Ё-изомер); 5,44 (с.. О, 6Н, АрСН, Z-изомер); 5,74 (д, 0,7 Н, CHCN, Е-изомер); 6,19 (тир, с,, 1Н, NH). Пример 4. (2-Циановинил)-6-(К-циклопентилметилкарбамоил)нндол-1-илметил J-3-метоксибензойная кислота. Аналогично примеру 1, часть (и), исходя из соединения по примеру 3, получают целевое соединение в виде белого порошка (87%), То пл. 277279°С. Вычислено,%: С 70,88; Н 5,95; N 9,18о С,,Н,,МзО. Найдено, %: С 70,68; Н 6,02; N 9,08. Пример 5с N-t4- 3-(2-циaнoвинил)-6-(N-циклопентилметилкарбамоил)индол-1-илметилJ-З-метштоксибензоил |-2-метилбензолсульфонамид„ Аналогично примеру 2 исходя из соединения по примеру 4 получают целевое соединение в виде белого твердого вещества (79%), т пл. 174176 С (разл.). Вычислено, %: С 65,89; Н 5,69; N 9,04. Сз4Ь34 4 4 -0,5 Найдено, %: С 65,62; Н 5,63; N 9,00. Пример 6с. N-) 4-|6-(N-циклoпeнтилмeтшlкapбaмoил)-3-t2-(мopфoIшнoкapбoнил) этил индол-1 -илметил}-3-метоксибензоил)бензолсульфонамид. Аналогично примеру 2 исходя из (Ы-циклопентилметилкарбамоил)7 3-Е2-(морфолинокарбонил)этил}индол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты и фенилсульфонамида получают целевое соединение в виде белого . твердого вещества (69%), т, пл. 244245 С. Вычислено, %: С 64,70; Н 6,16; N 8,16. ,N40,S Найдено, %: С 64,65; Н 6,18; N 7,96. Исходный индол получают следующим образом. Раствор (N-циклoпeнтилмeтилкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонилэтил) индол-1-илметил 3 3-метоксибензойной кислоты (0,68 г) по примеру 1, части (а) - (и), и 4-(диметиламино) пиридина (0,17 г) в морфолине (4 мл) нагревают при в течение 48 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют водой и подкисляют 10%-но (обо/обо) соляной кислотой. Образовавшийся осадок собирают путем фнльт рации и промьюают водой. Продукт очи щают посредством перекристаллизации из этилацетата. Получают 0,31 г (41%) 4-{6-(N-um лопентилметилкарбамоил)(морфолинкарбонил; этил}индол-1-илметилJ-3-метоксибензойной кислоты в виде белого порошка. ЯМР (частичный, 80 МГц, дейтерохлороформ), ч о на млн: 1,2-1,8 (Мо, 9Н, циклопентил); 2,7 (д.д., 2Н, СН 3,15 (т., 2Н, COCHj); 3,2-3,7 (м,, 8Н, морфолино-); 3,92 (с., ЗН, ОСНр 5,35 (с., 2Н, ApCHj); 6,58 (т., 1Н, NK); 7.17 (до, 1Н); 7,9 (с., ЛН, Н -индол). Пример 7. N-|4-t6-(N-циклoпeнтилмeтилкapбaмoил)(мopфoлинoкapбoнил)этил индол-1 -Ш1метил|-3-метоксибензоил |-2-мети л бен золе ульфонамид. Аналогично примеру 2 исходя из 4-{б-(К-циклопентилметилкарбамоил)(морфолинокарбонил)этилjиндол-1-илметил г-3-метоксибензойной кислоты по примеру 6 получают целевое соединение в виде белого порошка (28%), т„ пл. 159-161с. Вычислено, %: С 65,12; Н 6,33; N 7,99. Cj., Найдено, %: С 64,75; Н 6,34; N 7,88. Пример 8 о N-| (N-цикло пентилметилкарбамоил)(пирролидинокарбонил) этил индол-1-илметил -3-метоКсибензоил )-2-метилбензолсуль фонамид. Аналогично примеру 2 исходя из (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-3- f2-(пирролидинкарбоиил) этил }индол-1-илметил -3-метоксибензойнойкислоты получают целевое соединение в виде белого порошка (48%), То пл. 190-191 С. Вычислено, %: С 66,64; Н 6,48; N 8,18. Найдено, %: С 66,44; Н 6,46; N 8,02. Исходный индол готовят следующим образом. Раствор (Н-циклопентилметилкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонилэтил) индол-1-илнетил -3-метоксибензойной кислоты (0,84 г), по примеру 1, части (а)-(и), и 4-(диметиламино) пиридина (0,21 г) в 5 мл пирролидина нагревают при 80°С в течение 48 ч в ат.мосфере азота. Реакционную смесь разбавляют водой и подкисляют 10%-ной (об./об,) соляной кислотой. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации и промывают водой Получают 4- уб-(К-циклопентш1карбамоил)(пирролидинокарбонил) этил}индол-1-илметил -3-метоксибензойную кислоту в виде белого порошка (0,77 г, 85%). 5IMP (частичный, 80 МГц, дейтеродиметилсульфоксид), ч. на млн: 1,12,0(м., 12Н); 2,1 (м., 1Н, NHCH,CH); 3,0 (с., ЗН, ОСН.,); 6,7 (д., 1Н, Ар); 7,3 (с., JH, Н -индол); 8,3 (то, 1Н, NH) . Пример 9. N-I 4-1б-(К-циклопентилметилкарбамоил)(Н,Ы-диметилкарбамоил) пропил индол-1-илметил -3-метоксибензоил1-2-метилбензол-сульфонамид у Аналогично примеру 2 исходя из (Ы-циклопентилметилкарбамоил).-(диметилкарбамоил) .пропил индол-1-илметилj-3-метоксибензойнойкислоты получают целевое соединение в виде желтого порошка (56%), т. пл. 140-143 С. Вычислено, %: С 65,18; Н 6,65; N 8,21. C37H44N40tS - 0,5 Найдено, %: С 65,15; Н 6,65; N 8,11. Исходный материал бьш приготовлен следующим образом а), Раствор трет-бутилового эфира (N-циклопентилметилкарбамоил)-З-формилиндол-1-илметил J-3-метоксибензойной кислоты по примеру 1, часть (е), (2,8 г) и (карбэтоксиэтилиден)трифенш1фосфорана (4,6 г) в 29 мл диоксана кипятят с обратньм холодильником в течение 18 ч,, Выпаривают растворитель. Образовавшийся статок очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (192 мл), элюируют смесью этилацетат - гексан I:4. Получают трет-бутиловьй эфир (N-цикл опентилметилкарбамоил)-3-(2-этоксикарбонилпропенил-1-ил) индол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты (3,3 г, 100%) в виде светложелтого твердого вещества, т„ пл,. 18-120с. ЯМР (80 МГц, дейтерохлороформ), ч. на млн: 2,15 (до, ЗН, ССН)j 3,40 (д.д., 2Н, NHCH ); 5,А2 (с.,,2Н NCH); 6,22 (шир. т., 1Н, NH); 6,78 (д.5 1Н, Ар). б), Раствор трет-бутилового эфира (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-3-(2 Этоксикарбонилпропилиден-1-ил)индол-1-илметил J-3-метоксибёнзой ной ислоты (3,3 г) в метаноле (30мл обрабатьюают 10%-ным (масса/масса) палладием на угле (0,8 г) и встряхивают под давлением водорода 3,46 бар в течение 18 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации через диатомит, фильтрат вьтаривают. Получают трет-бутиловый эфир 4-Q6-(N-циклoпeнтилмeтилкapбaмoил)(2-этоксикарбоншл1ропил) индол-1-илметил J-3-метоксибензойной кислоты (3,3 г, 100%) в виде бесцветного масла. ЯМР (частичный, 80 МГц, дейтерохлороформ) , ч о на млн; 3,40 (то, 2Н, NHCH-J); 3,94 (с,, ЗН, ОСН); 4,10 (кв., 2Н, ОСН); 5,33 (с, 2Н, NCH/j) 6,14 (шир То, 1Н, NH); 6,63 (д, 1Н, Ар); 7,04 (с., Ш, н -индол); 7,85 (шир. с., 1Н, Н -индол). в)о Раствор трет-бутилового эфира (N-циклопентилметилкарбамоил) -3-(2-этоксикарбонилпропил) индол-1-ил1 1етил 3-3-метоксибензойной кислоты (0,75 г) в смеси 3,5 мл тетрагидрофурана, 3,5 мл метанола и 1,3 мл воДы обрабатьшают моногидратом гидроксида лития (0,33 г). Смесь перемешивают при в течение 6 ч и затем концентрируют, чтобы удалить органические растворителио Остаток растворяют в воде, раствор подкисляют 10%-ной (об./об.) соляной кислотой Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации и сушат Получают трет-бутиловый эфир (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-3-(2 карбоксипропил)-индол-1-илметил J-3-метоксибензойной кислоты (0,68 г, 95%) в виде белого порошка т. пло 195-197С„ ЯМР (частичньй, 80 МГц, дейтерохлороформ) ч. на млн: 2,55-3,24 (мо, ЗН, СД,СНСНз); 3,38 (т., 2Н, NHCHj); 3,9Г(с., ЗН, OCHj); 5,24 . (с., 2Н, NCHi); 6,17 (шир. т., 1Н, 1 812 tftl) 6,61 (д„, 1Н, Ар); 7,04 (с., 1Н, Н -индол); 7,85 (шир. с., 1Н, Н -индол)о г). Раствор трет-бутилового эфира (N-циклoпeнтилмeтиякapбaмoил) - -3-(2-кapбoкtипpoпил)индoл-l -илметил J-3-метоксибензойной кислоты (0,96 г) и 1,1-карбонилдиимидазола (0,42 г) в 9 мл хлористого метилена кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. Раствор переносят в атмосфере азота в сосуд под давлением, содержащий 60мл конденсированного диметиламина После запаивания сосуда, смесь нагревают при в течение 90 ч Затем дают амину испариться. Остаток разбавляют водой, подкисляют 50%-ной (об./об,) соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом о Органи-ческий экстракт промьшают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (160 мл), элюируют смесью метанола и хлороформа 1 :9о Получают трет-бутиловый эфир 4-Еб-(Н-циклопентилметшткарбамоил)-3-С2-(К,К-диметилкарбамоил) пропил индол-1-илметип -3-метоксибензойной кислоты (0,53 г, 53%) в виде белой кристаллической пены, т. пл. 7375С„ЯМР (частичньй, 250 МГц, дейтерохлороформ), ч о на млн: 1,18 (до, ЗН, СНСНз); (с., 9Н, С(СНз)з); 2, (мо, Ш, CHjCH); 2,75 (с., ЗН, NCH,,); 2,83 (с., ЗН, NCH); 2,96-3,21 (мо, 2Н5 СН СНСНз); 3,40 (д.д., 2Н, NHCH); 6,17 (шир т, 1Н, NH); 6,60(до, Ш, Ар); 7,0,6 (с., 1Н, Н -индол); 7,86 (шир. с., 1Н, Н -индол). , д). Раствор трет-бутилового эфира 4-{6-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-| 2-(М,К-дйметилкарбамош1) пропил индол-1 -илметил -3-метоксибензойной кислоты (0,53 г) в 3 мл диоксана обра;батьюают 0,31 мл триэтиламина и 0,38 мл триметилсилилового эфира трифтормметинсульфоновой кислоты. Раствор нагревают в атмосфере азота до кипения в течение 30 мин, дают охладиться и затем разбавляют водойi получая осадок, который собирают посредством фильтрации и сушат в вакууме о Получают (N-циклoпeнтилмeтилкapбaмoил)-3-{2-(N,N-димeтилкapбa мoил) пропил -индол-1-илметил)-3-метоксибензойную кислоту (0,33 г, 66%) в виде желтого п.орошка, т. пло 120122С. ЯМР (частичньй, 250 МГц, дейтеродиметилсульфоксид), ч, на млн: 1,04 (до, ЗН, CHCHj); 2,07-2,24 (м., 1Н, CHjCH); 2,7Т (с., ЗН, КСНз); 2,80 (с., ЗН, СНз); 3,93 (с., ЗН, ОСН,); 5,42 (с., 2Н, NCH,); 6,58 (д, Ш, Ар); 7,30 (с„, 1Н, И -индол); 7,40 (до, 1Н, Н -индол); 7,90 (шир, с, 1Н, И-индол); 8,33 (шир. т,, 1Н, NH). Пример 10. (Ы-циклопен тилкарбамоил)-3-(диметилкарбамоилок симетил)индазол-1-илметил 3-метокси бензойная кислота. Гидролизом сложного эфира соглас но примеру 9, часть (в), исходя из метилового эфира (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-3-(диметилкарбам илоксиметил)индазол-1-илметил -3-ме токсибензойной кислоты можно получить целевое соединение в твердом виде. Исходный индазол получают следующим образом, а). К раствору эфира трифторида бора (18 мл) в хлороформе (450 мл, обработан оксидом алюминия) при -15 добавляют раствор 15,1 г З-амино-4-метилбензойной кислоты в 150 мл тетрагидрофурана в течение 15 мин. Образовавшуюся смесь зггтем дополнительно перемешивают 5 мин, К этой смеси добавляют 14 мл трет-бутилнит рита. Реакционную смесь нагревают до 5°С о После перемешивания в течение 1 ч добавляют 49 г ацетата кали и 2,65 г 18-краунэфира-6о Реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и ее перемеши вают в течение 72ч. Реакционную смесь выпаривают и добавляют к ней смесь ацетон - этилацетата 3:7. (500 мл) и 150 мл 1но соляной кисло ты. После перемешивания в течение 2 ч к смеси добавляют 150 мл рассола. Смесь фильтруют. Водный фильтра дважды экстрагируют смесью ацетон - этилацетат 3:7 (по 100 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния и выпаривают. Полу ченный остаток растворяют в горячей уксусной кислоте (250 мл). В него оследовательно добавляют 250 мл насьщенного эфирного раствора НС1 и 250 мл эфира. После охлаждения до омнатной температуры, осадок фильтруют и обрабатывают смесью ацетон этилацетат 3:7 (500 мл) и рассолом (100 мл) в течение I ч. После раздеения фаз, водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты прсмьшают рассолом, сушат с/льфатом магния и выпаривают. Получают 6-1-арбоксиндазол (9,8 г, 57%) в виде коричневого твердого вещества, т. пл. выше 250Со б) о К раствору 4,0 г 6-карбоксииндазола в 14С мл уксусной кислоты добавляют 1,53мл брома. Смесь перемешивают в тешоте в течение 24 ч После добавлеыя 50 мл насыценного гг. fСГ -раствора бисульфита натрия и 100 мл рассола смесь жстрагируют этилацетатом « Органический слой промьшают рассолом, суша сульфатом магния и . выпаривают. Образовавшееся твердое вещество измелнают в порошок и сушат в вакууме,чтобы получить 5,88 г (99%) З-бром-6-арбоксиндазола в виде светло-коричевого твердого вещества, т, пЛо вын 250°С. в). К смеси 184 г З-бром-6-кареюксиндазола, 3,5 г 1-(3-димeтилaминoпpoпил)-3-эилкapбoдиимидгидpoXJ opидa, 3,48 млциклопентилметиламина, 120 мл хлс истого метилена и 40 мл диметилфо;1амида добавляют 5,10 г 4-диметилакнопиридина. После перемешивания в тёение 48 часов реакционную смесь добапяют к 450 мл зтилацета:га, промыают IH, сол;)ной кислотой, 0,5 М pai-BopoM каг боната натрия и рассолом, ;ушат су льфатом магния и выпа.риБают Оста|,ок подвергают флэш-xpoмaтoгpaиprJgддJда на 175 г силикагеля, последовательно элюируют xjiOpF,,, метиленом (350 мл) и смесью этн- цетат - хлористый метилен 15:85. получают 3,6 г (72%) З-бром-6- (N-цик.Qпeнтилмeтил карбамоил)индазола в твердого вещества светло-красной цвета. То пл. 119-125°С. г) , Смесь 60%-ной. дисперсии гидрита натрия (13 мг) промьшают петролейным эфиром и добавляют 0,75 мл диметилформамида. Эту смесь охлаждают до 0°С. В RSe добавляют раствор 107 мг З-бром-6-(N-циклопен тилметилкарбамоил)индазола в 0,75 мл диме тилформамида. После перемешивания в течение 30 мин добавляют метиловый эфир 4-бромометил 3-метоксибензойной кислоты (95 мг), Спустя 15 мин перемешивания при , смеси дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч. В нее добавляют 40 мл этилацетата. Раствор промьшают рассолом, водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают Остаток подвергают флэш-хроматографированию на 1 ог силикагеля, который элюируют смесью этилацетат - хлористый метилек 5:95 Получают метиловый эфир 4-(3-бром -6(N-циклопентилметилкарбамоил)ин- дазол 1-илметил)-3-метоксибенэойной кислоты (136 мг, 82%) в виде белого твердого вещества, т. пл, 161-162,5 Вычислено, %: С 57,49; Н 5,42; N 8,38. .j-,BrN304 Найдено, %: С 57,53; Н 5,29; N 8,28, д) о К раствору бромида цинка (6л75 г, высушен при 180°С, давлении 67 Па 2ч) в 90: мл тетрагидрофурака при добавляют 25 мл Ш раствора зинилмагнийбромида в эфире Реакционн то смесь переме01ивают 15 ми прм комнатной температуре до добавления 83 мг дихлор р , 1 -бис-(дифенилфосфино)ферроцен) палладия}(11), Реакционную смесь ;нагревают 120 ч при 45°С. После пё;ремешивания смеси в течение 48 и 84, в нее вводят допол нительные порции палладиевого реаге та (по 183 мг)« Реакционную смесь о лаждают до и Добавляют 50 мл 1н соляной кислоты Н 250 мл этилацетат Смесь перемешива.ют 15 мин, после че го еа фильтруют; через диатомит вмес те с промьшнымц порциями этилацетата о Органический слой промьюают водой и рассолом, сушат сульфатом маг ния и выпаривают. Остаток подвергают флэш-хрома ографированию на 200 силикагеля, Эитюируют хлористым мети леном (800 мл), смесью этилацетат хлористый метилен 2,5:97,5 (500 мл) и смесью эчилацетат - хлористый метилен 5:95, получая твердое веществ После перекристаллизации его и хлористого метилена и петролейного эфира получают метиловый эфир 4-L6-(И-циклопентилметилкарбамоил)-3-)и нилиНдазол-1-илметил J-3-метоксибензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (944 мг, 42%), т, пл. 138-140 С, повторно отверждается и повторно плавится при 168170,0°С. Масс-спектр (химическая ионизация)48 (М+Н), е), Раствор метилового эфира (К-циклопентилметилкарбамоил)-З-винилиндазол-1-илметил -З-метоксибензойной кислоты (700 мг) в смеси хлористого метилена и метанола 1:1 (30 мл) при озонируют в течение 25 мин. Избыток озона удаляют посредством пропускания кислорода через реакционную смесь в течение . Добавляют боргндрид натрия (100 мг). Смеси дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч смесь охлаждают до ОС, прерьшают реакцию добавлением 1н, соляной кислоты и экстрагируют смесь этилацетатом (100 мл). Органический слой, содержащий нерастворимый осадок, концентрируют приблизительно до 50 мл и фильтруют. Твердое вещество растирают в порошок в вакууме над гидроксидом калия в течение 18ч, Получают метиловый эфир (N-циклопентилметилкарбамоил)-3-гидроксиметилиндазол-1-илметил3-3-метоксибензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (569 мг, 81%), т. пл, 187-187,5°С, Масс-спектр (химическая ионизация) : 452 (М+Н), ж). К суспензии 60%-ной дисперсии гидрида натрия (13 мг, промыта петролейным эфиром) в тетрагидрофуране (1 мл) при добавляют раствор метилового эфира (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-3-гидроксиметилиндазол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты (151 мг) в смеси диметилформамид - тетрагидрофуран 7:1 (8 мл). После перемешивания в течение 45 мин добавляют 0,033 мл диметилкарбамоилхлорида, Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, дают ей нагреться до комнатной температуры. Спустя 3 ч добавляют 1н, соляную кислоту. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промьшают рассолом и сушат сульфатом магния. После вьшаривания и очистки методом флэш-хроматографии на 15 г силикагеля, элюируемого смесью этилацетат - хлористьй метилен 2:8, получают метиловый эфир (Ы-циклоГ1ентилметилкарбамоил)-3-(диметилкарбамоилоксиметил) индазол-1-илметил -3-метоксибенэойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (40 мг 23%) .

Масс-спектр (химическая ионизация) : 523 (М+Н) .

Полученные вещества могут быть полезны при лечении заболеваний с участием лейкотриенов, например аллергических легочных нарушений, таких как астма, сенная лихорадка и аллергический ринит, и некоторых воспалительных заболеваний, таких как бронхит, эктопическая и атоническая экземы, псориаз, а также вазоспастического сердечно-сосудистого заболевания и состояния эндотоксического или травматического шока.

Предлагаемые соединения являются сильными актогонистами лейкотриенов и могут быть использованы в качестве фармакологических стандартов для развития и стандартизации новых моделей и анализов заболеваний, при разработке новых терапевтических агентов для лечения заболеваний с участием лейкотриенов. Соединения применяются в комплексе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в зависимости от способа назначения, например в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий для перорального назначения: в форме свеч для ректального назначенния; в форме стерильных растворов или суспензий дпя назначения посредством внутривенной или внутримьш1ечной инъекции или вливания; в виде аэрозолей или распыленных растворов или суспензий для ингаляции; в форме порошков вместе с фармацевтически приемлемым инертным твердым разбавителем, таким как лактоза, для назначения посредством вдувания.

Перорально принимают таблетки или капсулы, содержащие до 250 мг (и обычно от 5 до 100 мг) исследуемого соединения; для внутривенной или внутримьш1ечной инъекции или вливания используют стерильный раствор или суспензию, содержащую до 10 мас,% (от 0,05 до 5 мас,%) соединения.

Доза вещества варьируется в зав.и- симости от способа назначения и сложности состояния, а также весЬ и

возраста лечащегося пациента и может составлять, например, назначаться теплокровным животным (таким как человек) таким от 0,05 до 25 мг/кг (0,5 до 10 мг/кг).

Свойства исследуемых соединенийантагонистов лейкотриенов могут быть продемонстрированы вне организма при использовании стандартного препара0та трахеальной полосы морской свинки. Полосы трахеальной ткани составляют в группы по восемь, причем четыре из них используют в качестве контроя носитель - диметилсульфоксид, а

5 четыре други:х обрабатьгоают испытуемыми соединениями. Все полосы подвергают воздействию лейкатриена Е (ЛТЕ в концентрации 8-1 моль/л с последующим периодом уравновеши0вания в течение 50 мин и записью от- клика-ЛТЕц. в концентрации 8-10 моль/л способен вызвать сокращения, равные приблизительно 70-80% от максимального эффекта агониста в этой ткани.

5 Лейкртриен ЛТЕ промывают в течение 40-45 мин, процесс повторяют дважды, чтобы убедиться в воспроизводимости отклика. Вместо ЛТЕ можно использовать лейкотриен С (ЛТС) или Д

0 (ЛТД).

По установлении воспроизводимости отклика ткани, к четырем растворам в бане добавля от испытуемые вещества, после чего следует 40545-минутный период промывки. После 10 мин выдержки с испытуемым соединением или носителем добавляют 8 -И) моль/л ЛТЕ, ЛТД или ЛТС и записывают отклик. Процент ингибиро0вания I испытуемым веществом или процент изменения по сравнению с контролем носителя, рассчитьшают для каждой ткани по следующему уравнению:

. (X )

5

-(%),

т «.

где X - увеличение напряжения предшествующего отклика, мг; Y увеличение напряжения в присутствии вещества, мго Средний процент изменения для контроля.носителя и испытуемого соединения рассчитьшают и оценивают на значимость различий с помощью критерия Стьюдента, t - тест для непарных данных. Ткани, подвергнутые возействию испытуемых веществ, испытывают повторно для получения от19кликов на ЛТЕ ЛТД и ЛТС с после дующим АЗ-минутным периодом промьюкИо Есть способность ткани к отклику равна таковой при предшествующая во действии испытуемого вещества, то проводят дополнительные исследовани Если же способность к отклику не во станавливается после операции промывки, то ткань выбрасьшают. При всех определениях присутствует ингибитор циклооксигеназы - индометацик, в концентрации 5-10 моль/л. Испытуемые вещества демонстрируют статистически значимую активност в качестве антагонистов ЛТС, ЛТД И/И.ГШ ЛТЕ/( в приведенных выше ис.пытаниях при концентрации около 0 моль/л или гораздо меньше. Селективность действия этих ве.ществ как антагонистов лейкотриенов по сравнению с неспецифичным депрес сантом гладкой мускулатуры, может быть показана посредством проведени описанного испытания вне организма с использованием неспецифического спазмогена - хлорида бария при концентрации 1,5 ммоль/л, в присутствии индометацина в концентрации 5-10 моль/л, Активность в качестве антагониста лейкотриена также может быть про демонстрирована в организме лабораторных животных, например при стандартном аэрозольном испытании на морской свинке, в котором морским свинкам предварительно задают дозу испытуемого вещества (обычно между 15 мин и 1 ч) до аэрозольного заражения лейкотриеном ЛТД, (начина с 3 мл раствора) 30 мг/мл, причем действие испытуемого вещества за среднее время инициированного лейкотриеном изменения характера дыхания (такое как начало одьшпси) запи- сьшают и сопоставляют с дыханием контрольных морских свинок, не получивших дозу вещества. Испытуемые вещества значительно увеличивают время до начала изменений дыхания, вызванных лейкотриеном после их перорального или внутривенного назначения, или путем ингаляции при дозе около 100 мг/кг или гораздо меньше, без какого-либо показания на неприятные побочные действия при несколько увеличенной минимальной зффективной дозе. Например, соединени по примеру 8 является эффективные 8 для перорального назначения при дозе 2 ммоль/кг, причем для него не наблюдается признаков явной токсичности после перорального назначения дозы 30 ммоль/кг. Известное соединение: R , - Н, R циклопентилметил, R j - Н, R метоксигруппа. Ну - фенил, обеспечивает ингибирование на 46% сокращения, вызванного лейкотриеном Е при концентрации его 100 нМ. Предлагаемые соединения имеют высокую активность при более низкой концентрации 1-10 нМ и являются антагонистами лей котриена, что подтверждается следующими данными по ингибированию активности против ЛТЕ4(см. таблицу). Полученные соединения малотоксичны. Формула изобретения Способ получения гетероциклических карбоксамидов общей формулы OONHSOqiR водород; - (Сз-с,) циклоалкил - С -С -алRJ - L-P; L-C - Сд-алкилен или вини Р -()-алкилкарбамоил, ди(С|-С)-алкилкарбамоил, цианогруппа, морфолинокарбонил или . пирролидивов;арбонил; R (,)-алкокси;

R - незамещенный фенил или фенил, имеющий (С,-С4)-алкильный заместитель;А - СН или N,

отличающийся тем, что соединение формулы

где R,-R4 имеют указанные значения;

М - карбоксигруппа,

подвергают взаимодействию с сульфонамидом формулы

т 2

в присутствии дегидратирующего средства.

Приоритет по признакам:

15.0А,86 при R - водород, Rj (Сз-С)-циклоалкш1, - алкил,

RS L Д С -Сз-алкилен или винилен; Р - (С -С алкилкарбамоил,. ди()алкилкарбамоил, циано, морфолинокарбонил, R (С,-С4.)алкокси, незамещенньй фенил или фенил,

имеющий (Ст-С4)-алкильньй заместитель, А - СН или N.

15.10.86 при Р - пирролидинокарбонил.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы I @ где R 1-H

R 2-C 3-C 8-циклоалкил-C 1-C 6-алкил

R 3-L-P, при L-C 2-C 3-алкилен или винилен, P-C 1-C 4-алкилкарбамоил, ди(C 1-C 4)-алкилкарбамоил, CN, морфолинокарбонил, пирролидинокарбонил

R 4-C 1-C 4-алкокси

R 5-фенил, фенил-C 1-C 4-алкил

A=-CH- или -N=, которые могут быть использованы в медицине для лечения заболеваний, при которых вовлекаются лейкотриены, например аллергические нарушения. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л II и III в присутствии дегидратирующего средства. Новые соединения @ малотоксичны и проявляют активность при концентрациях 1-10 нмоль [против 100 нмоль в известном случае], где M-карбоксигруппа

R 1-R 5 указаны выше. 1 табл.