ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНО-ЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСТРОФИИ РОГОВИЦЫ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/355 A61K31/375 A61K31/10 A61K9/08 A61F9/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и может быть использовано при лечении больных с эндотелиально-эпителиальной дистрофией роговицы.

Эндотелиально-эпителиальная дистрофия роговицы (ЭЭДР) представляет собой тяжелую патологию органа зрения, главной причиной развития которой является повреждение клеток эндотелия роговицы в результате перенесенных на глазу операций со вскрытием глазного яблока (по поводу катаракты, глаукомы и др.) или значительной травмы роговицы во время прободного ранения глаза. Широко применяемая в офтальмологической практике имплантация искусственных хрусталиков после экстракции катаракты является одним из факторов, увеличивающих частоту ЭЭДР.

ЭЭДР имеет различные стадии своего развития, обычно сопровождается длительным болевым синдромом, светобоязнью, слезотечением, существенно снижает зрение из-за дефектов эпителия роговицы, отека стромы и дистрофического процесса в эндотелии роговицы - основном элементе, несущем ответственность за поддержание нормальной гидратации роговицы.

Известно большое количество работ, посвященных изысканию методов и средств оперативного и консервативного (медикаментозного) лечения ЭЭДР.

Среди методов оперативного лечения известны соскабливание эндотелия, различные виды кератопластики и кератопротезирования, межслойная коллагенопластика, лазерная панкоагуляция роговицы.

В настоящее время среди оперативных методов лечения ЭЭДР известны тотальная задняя криопексия, фототерапевтическая кератэктомия с использованием эксимерного лазера, интраламеллярная кератоинфузия полиакриламидного геля, внутрироговичное введение линзы из сополимера фибрино-нектина и гидрогеля, обработанной раствором глюкозамингликанов.

Однако указанные методы оперативного лечения ЭЭДР не находят широкого применения, так как отличаются малой эффективностью, сложностью процесса, необходимостью привлечения к работе высококвалифицированных специалистов и использования дорогостоящего оборудования, опасностью возникновения послеоперационных осложнений.

К числу широко известных медикаментозных средств относятся глазные капли "Интертоник". Однако используют указанное средство главным образом для фармацевтической защиты трансплантата после кератопластики, лечения кератитов, глубоких эрозий и язв роговицы. При лечении ЭЭДР данные глазные капли из-за их недостаточной эффективности используют только на начальных стадиях (I, II) развития патологического процесса.

Вместе с тем известно, что чрезвычайно важное значение в развитии физиологических и патологических процессов в живом организме имеют процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), протекающие главным образом в липидном биослое клеточных мембран. Развитие процесов ПОЛ зависит от соотношения содержания в организме прооксидантов (активных форм кислорода (АФК) и свободных радикалов (СР)), действие которых на живые клетки сводится исключительно к патогенным эффектам, и антиоксидантов.

Показано, что главное действие прооксидантов сводится к влиянию на скорость протекания биологических процессов в клетке. Наличие прооксидантов в физиологических концентрациях полезно для организма, так как при этом активируются обменные процессы. В очаге же чрезмерного накопления прооксидантов возникает, как правило, "оксидативный стресс".

Установлено, что в очаге "оксидативного стресса" прооксиданты могут вызвать в тканях многочисленные метаболические и структурные изменения, приводящие к:
- образованию перекисей липидов с последующим повреждением клеточных мембран;
- высвобождению из мембран арахноидоновой кислоты (одного из медиаторов воспаления);
- активации пролиферации фибробластов при прободных ранениях глаза, что ведет к витреоретинальной пролиферации, к образованию грубых внутриглазных шварт и возможности отслойки сетчатой оболочки;
- инактивации ингибитора протеаз, который на 90% контролирует протеолитическую активность в тканях и крови, следствием чего является активизация тканевых протеаз;
- активации альдозоредуктазы в клетках и усилению их отека;
- усилению процессов аминокарбонильного взаимодействия между белками и углеводами с образованием нерастворимых комплексов, приводящему к повышению уровня глюкозы в клетках;
- непосредственному модифицированию белковых молекул с приданием им чужеродных антигенных свойств.

В аэробных биологических системах с неизбежностью, в той или иной мере, всегда выполняются условия для поддержания радикальных окислительных процессов, имеющих указанное важное значение в сохранении структурно-функционального гомеостаза. Удержание реакций ПОЛ на стационарном (а не постоянно возрастающем) физиологическом уровне осуществляется различными механизмами антиоксидантной защиты. Несостоятельность антирадикальной и антиперекисной защиты - важный патогенетический фактор многих патологических состояний, в том числе и ЭЭДР.

Таким образом, наблюдаемое в организме свободнорадикальное окисление сдерживается антиоксидантами, которые, превращая радикалы в малоактивные соединения, прерывают цепные реакции и тем самым исключают или снижают негативное воздействие прооксидантов на физиологические процессы.

В связи с вышесказанным известны попытки применения при лечении ЭЭДР таких антиоксидантов, как витамин Е (10%-ный масляный раствор), тауфон (4%-ный раствор), эрисод (0,2%-ный раствор в каплях). Однако лечение указанными средствами, относящимися к числу антиоксидантов, в виде монотерапии ограничено из-за их чрезвычайно низкой эффективности.

Наиболее близким по составу и механизму действия является средство - витамин Е, принятое в качестве прототипа [1].

Целью изобретения является изыскание высокоэффективного средства для лечения различных стадий эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы.

Указанная цель достигается за счет применения глазных капель, в состав которых входит комплекс из антиоксидантных препаратов, включающий акцепторы свободных радикалов (витамин Е, аскорбиновая кислота, диметилсульфоксид, спирт этиловый), восстанавливающие их тиолы (унитиол) и блокаторы инициации свободнорадикальных процесов (мочевая кислота, аллопуринол, цинка сульфат, селенит натрия).

Указанное положительное воздействие комплекса антиоксидантных препаратов можно объяснить следующим образом.

Витамин Е представляет собой жирорастворимое вещество, способное проявлять свойства антиоксиданта только в липидной среде, в то время как образование свободных радикалов и наблюдаемые в связи с этим патологические изменения происходят в липидной и водной средах. При растворении витамина Е в альбумине достигается возможность смешивания его с водорастворимыми препаратами.

α - токоферол (витамин Е) более эффективно защищает биосубстраты от окисления только в комплексе с водорастворимыми антиоксидантами, в частности витамином С, который выполняет роль ловушки гидрофильных свободных радикалов (гипогалоидов (ClO^- и другие), Н₂О₂, RО₂ ^., НО^.).

Кроме того, аскорбиновая кислота восстанавливает α - токоферольный радикал и возвращает ему антирадикальные свойства, одновременно обеспечивая выведение радикалов из гидрофобной фазы липидного биослоя в водную фазу.

Необратимое разрушение аскорбиновой кислоты тормозится под влиянием унитиола и мочевой кислоты.

Этиловый спирт в небольшом количестве также является антиоксидантом и связывает радикалы ОН^..

Особое значение в разработанном комплексе имеют низкомолекулярные тиолы, в частности унитиол, который формирует окислительно-восстановительную систему, восстанавливающую окисленные формы липофильных и гидрофильных акцепторов свободных радикалов. Кроме того, добавление в состав комплекса унитиола стабилизирует ферментные антиоксиданты (супероксиддесмутазу, каталазу, глутатион - S-трансферазу и другие).

В присутствии металлов переменной валентности аскорбиновая кислота и другие биосубстраты становятся мощными прооксидантами (свободными радикалами). Этому препятствуют мочевая кислота, которая связывает свободные металлы переменной валентности, и цинк, стабилизирующий структуру их электронных оболочек.

Введенный в комплекс селенит натрия необходим для стабилизации металлов переменной валентности и селен-зависимой глутатион-пероксидазы.

Аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу, чем препятствует выработке супероксидного анион-радикала. Диметилсульфоксид является растворителем аллопуринола, а также акцептором ОН^. и радикалов.

Возможность достижения цели изобретения доказывается следующими примерами.

Пример 1. Приготовление глазных капель.

В помещении стерильного бокса с соблюдением требований асептики и антисептики в химически чистом стерильном стакане смешивали навески цинка сульфата в количестве 6,0 мг, мочевой кислоты - 20 мг, селенита натрия - 0,3 мг. Постепенно приливали бидистиллированную воду в количестве 10 мл, перемешивали компоненты стерильной стеклянной палочкой до полного их растворения.

Ампулы 5%-ного раствора унитиола по 5 мл (производство ICN Октябрь) и 5%-ного раствора аскорбиновой кислоты (производство ICN Октябрь) обрабатывали снаружи 96^o этиловым спиртом, вскрывали и одноразовым инсулиновым шприцом отбирали по 0,25 мл и 0,5 мл препаратов соответственно. Официнальные растворы последовательно вводили в ранее приготовленный раствор антиоксидантов. К смеси добавляли 0,2 мл 96^o этилового спирта.

Отдельно готовили навеску субстанции аллопуринола в количестве 7 мг и в стерильной стеклянной емкости смешивали с 1 мл неразведенного димексида (диметилсульфоксида) (производство АО Татхимфармпрепараты) до полного растворения порошка. Раствор аллопуринола в димексиде добавляли к смеси антиоксидантов.

После обработки этиловым спиртом вскрывали ампулу 10%-ного масляного раствора α-токоферола ацетата (витамина Е) объемом 1 мл (производство ICN Октябрь) и растворяли ее содержимое в 2 мл 20%-ного раствора альбумина. Полученный раствор смешивали с ранее приготовленной композицией антиоксидантов.

Смесь растворенных компонентов сливали в стерильную стеклянную химическую мерную колбу. Объем содержимого доводили до 20 мл путем добавления воды для инъекций. Смесь встряхивали и хорошо перемешивали. Полученный раствор фильтровали и фасовали в стерильные флаконы по 5 мл. Флаконы укупоривали стерильными резиновыми пробками.

Пример 2. Применение глазных капель при лечении ЭЭДР.

Глазные капли применяли при лечении 14 пациентов с отечной формой ЭЭДР. Из них 8 человек имели III буллезную стадию (тотальную) ЭЭДР. Причиной развития ЭЭДР в 6 случаях явилась экстракция катаракты с установкой искусственной оптической линзы (ИОЛ), в 3 случаях - экстракция катаракты без установки ИОД в 4 наблюдениях - различные антиглаукоматозные операции, и только у 1 больного отмечена первичная ЭЭДР без видимой причины. Возраст больных составлял: от 50 до 60 лет - 7 человек, от 60 до 70 лет - 5 человек, остальные больные (2 человека) были старше 70 лет.

У всех пациентов отмечали роговичный синдром (боль, светобоязнь, слезотечение) разной степени выраженности. Длительность заболевания составила: до 6 месяцев - 1 человек, до 1 года - 1 человек, более 3 лет - 5 человек, более 5 лет - 4 человека, до 10 лет - 2 человека, более 10 лет - 1 человек. Следовательно, большинство больных страдало от указанного заболевания более трех лет. Острота зрения у больных равнялась: движению руки у лица у 6 человек, 0,01-0,03 у 3 человек, 0,04-0,06 у 3 человек, 0,07-0,1 у 2 человек.

Приготовленные глазные капли закапывали больным в коньюнктивальную полость пораженного глаза по 2 капли 6 раз в день в течение 2-4 недель до полной эпителизации роговицы и купирования роговичного синдрома.

Все больные находились под постоянным наблюдением с офтальмологическим осмотром через 1 сутки, 3 суток, 1 неделю и далее с интервалом в 1 неделю.

В процессе наблюдения регистрировали:
- степень роговичного синдрома (боль, светобоязнь, слезотечение);
- остроту зрения;
- протяженность дефектов эпителия роговицы;
- величину и число пузырей;
- степень отека стромы;
- врастание сосудов в роговицу.

Осмотр проводили с помощью щелевой лампы после закапывания в глаз раствора флюоресцеина натрия. Наблюдаемые изменения оценивали в баллах и путем зарисовок.

Эффективность воздействия применяемых глазных капель и средства-прототипа при лечении ЭЭДР оценивали по степени эпителизации роговицы и остроте зрения в конце лечения.

Результаты, полученные при лечении больных глазными каплями и средством-прототипом в течение двух недель, представлены в табл. 1 и 2.

Как видно, в случае применения глазных капель (комплекса антиоксидантов) в течение двух недель, полная эпителизация наступила в 11 случаях из 14.

Таким образом, в случае применения глазных капель полная эпителизация наблюдалась у 79% больных, частичная - у 7%, не наступила - у 14%. В случае применения только витамина Е указанные показатели составили соответственно 25,0%, 8,3%, 66,7%. Эффективность глазных капель (комплекса антиоксидантных препаратов) в 3 раза превышает эффективность средства-прототипа и позволяет добиться полного восстановления дефектов эпителия.

У всех наблюдаемых больных после применения глазных капель (комплекса антиоксидантов) в течение двух недель исчезли полностью признаки роговичного синдрома (боль, светобоязнь, слезотечение).

Из представленных в табл. 2 данных видно, что в случае использования созданных глазных капель зрение улучшилось у троих больных: у двоих (14,3%) на 0,01-0,03, у одного (7,1%) на 0,04-0,06. При использовании средства-прототипа зрение улучшилось на 0,01-0,03 у 3 человек (25,0%). Учитывая низкую исходную остроту зрения у всех больных с ЭЭДР, наблюдаемое повышение остроты зрения следует оценивать как удовлетворительный результат. Таким образом, в случае применения созданных глазных капель острота зрения у больных с ЭЭДР не ухудшалась.

При длительном использовании глазных капель побочных эффектов, а также токсических и аллергических реакций не выявлено.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию "новизна", так как впервые доказана эффективность действия комплекса антиоксидантных препаратов при фармакологической коррекции "оксидативного стресса" в патологическом очаге, изыскан состав глазных капель для лечения больных с различными стадиями эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию "изобретательский уровень", так как в имеющейся информации нет сведений, из которых был бы очевиден набор из антиоксидантных препаратов и принцип их сочетания, применение которых позволяет более эффективно лечить такие тяжелые хронические заболевания органа зрения, как ЭЭДР.

Соответствие критерию "пригодность для промышленного применения" доказывается результатами приведенных исследований и опробования при лечении 14 больных с различными стадиями ЭЭДР, из которых видно, что глазные капли могут широко применяться в клинической практике, поскольку они эффективнее в 3 раза по сравнению со средством-прототипом, просты в применении, легко приготавливаются из доступных официальных препаратов.

Источник информации
1. Морозов В.И., Яковлев А.А. Справочник "Фармакотерапия глазных болезней". Раздел: дистрофия роговицы. - М., 1998. - С. 332.

Изобретение относится к области медицины. Наблюдаемое в живых организмах свободно-радикальное окисление, ответственное за возникновение патологических состояний, сдерживается антиоксидантами, которые, превращая радикалы в малоактивные соединения, прерывают цепные реакции и тем исключают или снижают негативное воздействие проксидантов на физиологические процессы. Глазные капли, в состав которых входит комплекс из 9 антиоксидантных препаратов: унитиол, цинка сульфат аскорбиновая кислота, витамин Е в 20%-ном растворе альбумина, мочевая кислота, аллопуринол, диметилсульфоксид, этиловый спирт 96^o, селенит натрия, позволяют решать эту проблему. Глазные капли при лечении различных стадий эпдетелиально-эпитемиальной дистрофии более полно и быстро позволяют восстановить дефект эпителия, купировать признаки роговичного синдрома (боль, светобоязнь, слезотечение), повысить остроту зрения. 2 табл.

Глазные капли для лечения эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы, содержащие витамин Е, отличающиеся тем, что дополнительно содержат унитиол, цинка сульфат, аскорбиновую кислоту, мочевую кислоту, аллопуринол, диметилсульфоксид, этиловый спирт, селенит натрия, при следующем содержании компонентов в 20 мл раствора:
Унитол (5%-ный раствор) - 0,25 мл
Цинка сульфат - 6,0 мг
Аскорбиновая кислота (5%-ный раствор) - 0,5 мл
Витамин Е - 100 мг
Мочевая кислота - 20 мг
Аллопуринол - 7 мг
Диметилсульфоксид - 1 мл
Этиловый спирт 96^o - 0,2 мл
Селенит натрия - 0,3 мг
Вода - Остальноеп