СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕЧЕБНЫХ КОНТАКТНЫХ ЛИНЗ Российский патент 2001 года по МПК G02C7/04 A61F9/00 

Изобретение относится к способам изготовления лечебных мягких контактных линз (МКЛ), насыщенных антибиотиками, на основе гидрогелей, включающих в состав звенья N-винилпирролидана (N-ВП) и/или 2-гидроксиэтилметакрилата (ГЭМА). Указанные контактные линзы могут использоваться для различных лечебных целей, но особенно они полезны в тех случаях, когда требуется регулируемая скорость выделения антибиотика из линзы.

Известно, что гидрогели на основе N-ВП и ГЭМА способны связывать некоторые антибиотики и другие лекарственные препараты [1, 2]. Однако количество антибиотика, которое может поглотить гидрогель в условиях равновесного насыщения, обычно невелико и составляет 3-5 мг. Данное обстоятельство ограничивает возможность использования контактных линз на основе указанных гидрогелей в качестве лечебных, поскольку антибиотики часто выпускаются промышленностью в виде разбавленных водных растворов, что не позволяет создать необходимую концентрацию препарата в объеме гидрогеля. Кроме того, слабое связывание антибиотика с гидрогелем приводит к его очень быстрому высвобождению из объема гидрогеля при помещении линзы на роговицу глаза, то есть практически отсутствует возможность создания пролонгированного действия антибиотика.

Для улучшения связывания антибиотика с контактной линзой целесообразно в состав гидрогеля ввести функциональные группы, например карбоксильные, способные образовывать с антибиотиками комплексы различного типа или удерживать препараты за счет образования водородных или ионных связей.

В патентах /3, 4/ описано получение гидрогелей для МКЛ сополимеризацией ГЭМА, метакриловой кислоты и других мономеров. Недостатком данных способов является низкое содержание звеньев метакриловой кислоты (0,1 - 2,5%) в получаемых гидрогелях, что уменьшает водосодержание (до 36 - 45%) и снижает их сорбционную активность по отношению к различным лекарственным препаратам.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ обработки (модификации) гидрогеля ГЭМА концентрированными растворами щелочи (30 мас.%) в течение 40 часов при невысоких температурах (2 - 35^oC), взятый в качестве прототипа [5]. Такая обработка приводит к частичному гидролизу звеньев ГЭМА и образованию карбоксильных групп в солевой форме. Основной недостаток указанного способа также заключается в трудности механической обработки материала с высокой гидрофильностью. Водосодержание гидрогелей этого типа достигает 80% (в воде) или 65% (в физиологическом растворе). Существенным недостатком рассматриваемого способа является также необходимость использования растворов щелочи высокой концентрации, что требует особых условий производства.

Целью изобретения является упрощение технологии изготовления лечебных контактных линз, содержащих карбоксильные группы, отличающихся повышенным водосодержанием и способностью поглощать и удерживать повышенные концентрации антибиотиков.

Указанная цель достигается за счет того, что контактные линзы на основе гидрогелей, включающих в состав звенья N-ВП и/или ГЭМА, перед насыщением антибиотиком подвергают обработке разбавленным водным раствором основания при концентрации последнего в растворе 1,0-3,0 мас.% в течение 0,5-6,0 часов при температуре 75-95^oC и последующей отмывке дистиллированной водой в течение 24 часов. Насыщение контактных линз, обработанных основанием, производят из водных растворов антибиотика при температуре 15-25^oC в течение 20-40 минут. Для повышения содержания в контактной линзе антибиотиков из группы аминогликозидов и замедления их высвобождения из объема линзы контактные линзы после обработки основанием подвергают дополнительной обработке 1%-ным водным раствором соляной кислоты.

Указанная обработка приводит к увеличению водосодержания в гидрогеле до 83% в воде и 76% в физиологическом растворе. Повышенное водосодержание контактных линз и наличие функциональных групп обеспечивает повышенную сорбционную активность антибиотиков, особенно из группы аминогликозидов. Еще в большей степени сорбционная активность антибиотиков этого типа увеличивается после дополнительной обработки контактных линз раствором соляной кислоты. После такой обработки водосодержание контактных линз в воде снижается до 30-39%, сорбционная активность аминогликозидов возрастает за счет образования ионных связей между гидрогелем и антибиотиком. Следует отметить, что после насыщения линзы аминогликозидом ее высокое водосодержание восстанавливается.

Высокое водосодержание линз, изготовленных по предлагаемому способу, способствует не только повышению в линзе содержания антибиотика, но также улучшает ее газопроницаемость и значительно увеличивает ее диаметр. Все эти факторы усиливают лечебный эффект контактной линзы.

Кинетика выделения антибиотика из лечебной контактной линзы, изготовленной в соответствии с предлагаемым способом, характеризуется тремя этапами. На первом этапе происходит быстрое выделение части антибиотика из контактной линзы. Продолжительность этого этапа составляет 1-3 мин. Второй этап характеризуется умеренной скоростью выделения антибиотика из контактной линзы и продолжается в течение 5-10 часов. На третьем этапе скорость выделения антибиотика резко снижается и продолжительность этапа составляет несколько суток.

Установленный характер выделения антибиотика из лечебной контактной линзы обеспечивает регулируемый режим введения лечебного препарата в глаз человека. Выбор режима зависит от конкретных лечебных целей. Если требуется быстрое введение антибиотика, то лечебную контактную линзу сразу после извлечения из раствора антибиотика помещают на роговицу глаза. Если создание высоких локальных концентраций антибиотика нежелательно, то перед помещением линзы на роговицу глаза ее опускают в физиологический раствор для удаления быстро выделяющейся части антибиотика. В последнем случае имеет место пролонгированное действие препарата.

Для изготовления лечебных контактных линз по предлагаемому способу можно использовать любые коммерческие доступные контактные линзы из гидрогелей, полученных на основе N-ВП и/или ГЭМА, например линз фирмы Wesley&Jessen (США) марки Dura Soft 3, линз марки Cristal Vision 38 компании Skorus (Великобритания-Россия) и других. В качестве оснований, применяемых для обработки контрактных линз, могут использоваться гидроксиды щелочных металлов, например NaOH, KOH, карбонаты (Na₂CO₃, K₂CO₃) и другие.

В предлагаемом изобретении рассматриваются антибиотики, которые наиболее широко применяются в фармакотерапии глазных болезней. Они относятся к группе аминогликозидов и могут использоваться как в аминной, так и в солевой форме (в виде сульфатов).

Определение характеристик лечебных контактных линз производили по следующим методикам.

Водосодержание (C) линз определяли гравиметрическим методом и рассчитывали по формуле

где W₀ - масса сухой линзы, мг;
W - масса набухшей линзы в воде или в физиологическом растворе, мг.

Массу сухой линзы определяли после ее высушивания при температуре 70^oC. Взвешивание линз (и сухих, и влажных) производили в закрытом бюксе. Перед взвешиванием влажных линз предварительно удаляли воду с их поверхности фильтровальной бумагой.

Массу антибиотика (K_А), поглощенного контактной линзой, определяли также гравиметрическим методом
K_А = W_А - W₀,
где W_А - масса сухой линзы, содержащей поглощенный антибиотик, мг;
W₀ - масса сухой линзы, мг.

Перед высушиванием линзы с поглощенным антибиотиком ее после извлечения из раствора препарата быстро ополаскивали водой для удаления капель раствора антибиотика, находящихся на поверхности линзы.

Кинетику выделения аминогликозида из контактной линзы, насыщенной антибиотиком, в физиологический раствор изучали путем определения концентрации аминогликозида в растворе через различные промежутки времени. Контактную линзу извлекали из водного раствора аминогликозида, быстро ополаскивали водой и помещали в 20 мл физиологического раствора. Через определенное время в раствор вводили 2 капли индикатора (бромфенолового синего) и производили титрование 0,01 н. раствором HCl. Количество антибиотика (K_r, мг), выделившегося из линзы в раствор, рассчитывали по формуле

где V - количество 0,01 н. раствора HCl, пошедшее на титрование, мл;
M - молекулярная масса аминогликозида;
n - количество аминогрупп в молекуле аминогликозида;
a - коэффициент пропорциональности, равный 10^-2, мг/мл.

Возможность достижения цели изобретения доказывается следующими примерами.

Пример 1.

4 линзы типа Dura Soft 3 (гидрогель на основе сополимера N-ВП и 2-ГЭМА) поместили в 100 мл 1%-ного раствора NaOH, нагретого до 95^oC, и выдерживали при этой температуре при периодическом помешивании раствора в течение 30 мин.

После этого линзы извлекали из раствора щелочи, несколько раз ополаскивали дистиллированной водой и затем оставляли на 24 часа в 100 мл дистиллированной воды. После этого определяли водосодержание линз. Перед определением водосодержания в физиологическом растворе линзы выдерживали в данном растворе не менее 15 часов. Одновременно определяли водосодержание в линзах, не подвергнутых щелочной обработке. Результаты представлены в табл. 1.

Пример 2.

Обработку линз Dura Soft. 3 проводили так же, как и в примере 1, но время выдержки в щелочном растворе увеличили до 100 мин. Результаты представлены в табл. 1.

Пример 3.

Обработку линз Dura Soft 3 проводили так же, как и в примере 1, но время выдержки в щелочном растворе увеличили до 160 мин. Результаты представлены в табл. 1.

Пример 4.

Обработку линз Dura Soft 3 проводили так же, как и в примере 1, но время выдержки в щелочном растворе увеличили до 220 мин. Результаты представлены в табл. 1.

Пример 5.

Обработку линз Dura Soft 3 проводили так же, как и в примере 1, но время выдержки в щелочном растворе увеличили до 290 мин. Результаты представлены в табл. 1.

Пример 6.

Обработку линз Dura Soft 3 проводили так же, как и в примере 1, но время выдержки в щелочном растворе увеличили до 360 мин. Результаты представлены в табл. 1.

Пример 7.

2 линзы, обработанные по примеру 6, помещали на 40 мин в 10 мл раствора сульфата канамицина с концентрацией 7,99 мас.% при температуре 15-25^oC. Затем линзы извлекали из раствора сульфата канамицина, быстро ополаскивали дистиллированной водой и определяли количество канамицина, поглощенного одной линзой. Результаты представлены в табл. 2.

Пример 8.

2 линзы, обработанные по примеру 6, насыщали антибиотиком так же, как в примере 7, но вместо сульфата канамицина использовали канамицин (в аминной форме) при концентрации в растворе 3,72 мас.%. Результаты представлены в табл. 2.

Пример 9 (контрольный).

Насыщение канамицином производили так же, как в примере 7, но использовали необработанные линзы. Результаты представлены в табл. 2.

Пример 10.

Обработку линз Dura Soft 3 проводили так же, как и в примере 6, но для обработки использовали 2%-ный раствор NaOH. Данные по величине водосодержания представлены в табл. 1.

Пример 11.

4 линзы, обработанные по примеру 6, поместили при температуре 15^oC в 100 мл 1%-ного раствора HCl и выдержали в этом растворе в течение 10 часов. Затем линзы извлекли из раствора, несколько раз ополоснули дистиллированной водой и оставили в 100 мл дистиллированной воды на 24 часа. Данные по величине водосодержания представлены в табл. 1.

Затем 2 линзы насытили сульфатом канамицина так же, как описано в примере 7. Результаты представлены в табл. 2.

Пример 12.

2 линзы, обработанные по примеру 11, насытили канамицином так же, как описано в примере 7, но канамицин использовали в аминной форме при концентрации раствора 4,69 мас.%. Результаты представлены в табл. 2.

Пример 13.

Обработку линз Dura Soft 3 проводили так же, как и в примере 6, но для обработки использовали 3%-ный раствор NaOH. Данные по величине водосодержания представлены в табл. 1.

Пример 14.

4 линзы, обработанные по примеру 6, подвергли обработке раствором HCl, как описано в примере 11, и насытили канамицином, как описано в примере 12. Результаты представлены в табл. 2.

Пример 15.

2 линзы, насыщенные канамицином по примеру 8, поместили в 20 мл физиологического раствора и через определенные промежутки времени определяли количество канамицина, выделившегося в раствор. Результаты представлены в табл. 3.

Пример 16.

2 линзы, насыщенные канамицином по примеру 14, поместили в 20 мл физиологического раствора и через определенные промежутки времени определяли количество канамицина, выделившегося в раствор. Результаты представлены в табл. 4.

Пример 17.

Обработку линз фирмы Dura Soft 3 проводят, как в примере 6, но обработку проводят при температуре 75^oC. Результаты приведены в таблице 1.

Пример 18.

Обработку линз фирмы Dura Soft 3 проводят, как в примере 13, но обработку проводят при температуре 75^oC. Результаты приведены в таблице 1.

Пример 19.

Обработку линз фирмы Dura Soft 3 проводят, как в примере 6, но обработку проводят при температуре 15^oC. Результаты приведены в таблице 1.

Таким образом, приведенные примеры показывают, что при обработке линз марки Dura Soft 3 1%-ным раствором NaOH при температуре 95^oC с увеличением времени обработки от 0,5 до 6,0 часов наблюдается увеличение водосодержания в воде и в физиологическом растворе соответственно в 1,25 и 1,52 раза, а по сравнению с исходным состоянием (38%) - в 1,53 и 1,68 раз. Увеличение концентрации раствора NaOH до 2 и 3%, времени выдержки - от 0,5 до 6 часов, температуры - от 75 до 95^oC обеспечивают получение аналогичных результатов.

Обработка указанных линз 1%-ным раствором NaOH в течение 360 минут при температуре 15^oC приводит к снижению водосодержания в воде до величины 39,3%, соответствующей практически исходному состоянию.

Количество антибиотика, поглощенного одной линзой, возрастает с 3,1 до 5,3 мг при насыщении линз канамицином (в аминной форме) при концентраций его в растворе 3,72 мас.%. При отсутствии предварительной обработки линз раствором NaOH количество антибиотика, поглощенного одной линзой, в 3,88 раз ниже (0,8 мг вместо 3,1 мг).

Дополнительная обработка линз 1%-ным раствором HCl при температуре 15^oC в течение 10 часов способствует изменению количества поглощенного антибиотика, а именно: снижению в 1,29 раз (с 3,1 до 2,4 мг) при насыщении сульфатом канамицина и увеличению в 1,72 раз (с 5,3 до 9,1 мг) при насыщении канамицином (в аминной форме).

Количество антибиотика, поглощенного одной линзой при насыщении ее канамицином (в аминной форме), зависит от концентрации раствора канамицина и составляет 6.4 и 9,1 мг соответственно при изменении концентрации с 3,72 до 4,69 мас.%.

Дополнительная обработка линз раствором соляной кислоты способствует увеличению содержания антибиотика в одной линзе при насыщении канамицином в иминной форме (с 5,3 до 6,4 мг) и более медленному высвобождению его при выдержке в физиологическом растворе. Так, линзы, прошедшие только модификацию раствором NaOH и имеющие исходное содержание канамицина 5,3 мг, выделяют 40,1 и 42,1% антибиотика в течение первых 5 и 10 мин. Через сутки из линз, пришедших модификацию по указанному режиму, выделится 59,4% содержащегося в них антибиотика. После дополнительной обработки линз раствором HCl в первые 5 и 10 минут из них выделяется соответственно 28,0 и 31,9% антибиотика, а через 20 часов - 44,7%.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию "новизна", т.к. авторами предполагаемого изобретения впервые предложен способ модификации мягких контактных линз, обеспечивающий увеличение их сорбционной активности по отношению к антибиотикам за счет одновременного действия двух факторов: увеличения водосодержадия и возникновения функциональных групп, усиливающих связывание и удерживание антибиотика гидрогелем. Последний фактор обеспечивает также пролонгированный эффект лечебного действия контактной линзы.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию "изобретательский уровень", т.к. в нем не используются известные технические решения. По сравнению с известным способом-прототипом обработки гидрогеля в предлагаемом способе используются низкоконцентрированные растворы щелочных агентов, а продолжительность обработки снижена в 6-80 раз. Кроме того, использование способа-прототипа для изготовления контактных линз методом механической обработки (точения) крайне затруднительно из-за высокой гидрофильности модифицированного полимера (водосодержание 80%).

Соответствие критерию "пригодность для промышленного применения" доказывается результатами приведенных исследований, из которых видно, что изобретение может широко применяться в клинической практике, поскольку технология обработки очень проста и может быть реализована в любой клинике специалистами, не имеющими специальной химико-технологической подготовки, при использовании любых коммерческих доступных контактных линз из гидрогелей, полученных на основе N-ВП и/или ГЭМА (линз фирмы Wesley&Jessen марки Dura Soft 3, линз марки Cristal Vision 38 компании Skorus и других).

Литература
1. Busin M., Spitzuas М. Sustained gentamycin release by presoaked medicated bandage contact lenses // Ophthalmology. - 1988. - Vol. 95, N 6. - P. 796-798.

2. Сидельковская Ф.П. Применение сополимеров N-винилпирромидона // Химия N-винилпирромидона и его сополимеров. - М., 1969. - С. 41-46.

3. Pat. 530070 Nith, Appl. 77 02. Soft contact lenses.

4. Pat. 4045547 USA, A 61 K 9/70. Fabrication of soft contact lens / L. B. Albert R., G. William R. (USA) Sl. 424-28.

5. Патент 256607 ЧССР.

Изобретение относится к области офтальмологии, а именно к способам изготовления лечебных контактных линз. Техническим результатом изобретения является упрощение технологии изготовления лечебных контактных линз, способных поглощать и удерживать повышенные концентрации антибиотиков. Это достигается за счет того, что контактные линзы перед насыщением антибиотиком подвергают обработке разбавленным водным раствором основания в течение 0,5 - 6,0 ч при температуре 75 - 95° и последующей отмывке дистиллированной водой в течение 24 ч. Далее насыщение производят из водных растворов антибиотика при температуре 15 - 25^o в течение 20 - 40 мин. 1 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Способ изготовления лечебных контактных линз на основе гидрогелей, содержащих звенья N-винилпирролидона и/или 2-гидроксилэтилметакрилата, с регулируемой скоростью выделения антибиотика, заключающийся в обработке линзы раствором щелочи, отмывке в дистиллированной воде и последующем насыщении антибиотиком, отличающийся тем, что обработку проводят в разбавленном водном растворе основания при концентрации его в растворе 1,0 - 3,0 мас.% в течение 0,5 - 6,0 ч при температуре 75 - 95°С с последующей отмывкой в дистиллированной воде в течение 24 ч, а насыщение антибиотиком производят из его водных растворов при температуре 15 - 25^oC в течение 20 - 40 мин и концентрации антибиотика в растворе 3,5 - 8,0 мас.%. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что контактные линзы перед насыщением антибиотиком, выбранным из группы аминогликозидов в аминной форме, дополнительно обрабатывают 1%-ным раствором соляной кислоты при температуре 15 - 25°С в течение 10 ч с последующей отмывкой дистиллированной водой в течение 24 ч.