СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬШИХ И МУЛЬТИЦЕНТРИЧНЫХ РЕТИНОБЛАСТОМ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/475 A61K31/655 A61P27/02 

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения больных с большими и мультицентричными формами ретинобластом.

Ретинобластома относится к злокачественным опухолям сетчатки, развивающимся у детей от 0 до 9 лет. При отсутствии лечения заканчивается смертельным исходом в 100% случаев.

В основе заболевания лежат структурные и функциональные изменения гена RB1. Частота ретинобластом за последнее десятилетие увеличилась практически в два раза и составила 1:10000-1:15000 живых новорожденных. Кроме этого, увеличилось количество бинокулярных форм с многофокусным поражением глазного дна. В 60 годы практически единственным методом лечения РБ являлась энуклеация с последующим наружным облучением орбиты. Однако изучение отдаленных результатов лечения показало, что исходом телегамматерапии зачастую становилось развитие вторых и вторичных злокачественных опухолей (Abramson D., et al. //Second nonocular tumors in survivors of bilateral retinoblastoma: a possible age effect on radiation-related risk// Ophthalmology, 1998, Apr., 105 (4), p. 573-579). С целью предотвращения этих тяжелых осложнений и сужения показаний для применения наружного облучения в последние годы стали развиваться различные методы комбинированного органосохранного лечения, включающие брахитерапию, лазеркоагуляцию, криодеструкцию. Наряду с этим начали разрабатываться новые схемы полихимиотерапии (ПХТ).

Полихимиотерапия (ПХТ), как составляющая комбинированного лечения РБ, используется уже на протяжении более двух десятилетий (White L.,// Chemotherapy for retinoblastoma: where do we go from here? A review of published literature and meeting abstracts// Ophthalmic Paediatric.Genet.,1991, Sep., 12 (3), p. 115-130) и за это время доказала свою необходимость и эффективность.

Однако все используемые схемы были направлены на предупреждение генерализации процесса и рецидивов опухоли. В связи с ростом числа детей, страдающих РБ, а также появлением более тяжелых форм, с 1996 года в практику детской офтальмоонкологии стали внедряться препараты, обладающие не только профилактическим действием, но и непосредственно влияющие на опухолевую клетку. К таким препаратам относятся производное платины - карбоплатин, который избирательно действует на ДНК опухолевой клетки, приводя к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот, что вызывает регрессию и разрушение патологической ткани. Комбинация вводимых цитостатиков позволяет расширить возможности применения органосохранного лечения. Однако протоколы ПХТ, методики введения препаратов, а главное, вводимые дозы абсолютно различны. Так Bechrakis N et al (Clinicopathologic features of retinoblastoma after primary chemoredaction// Arch.0phthalmol. l998; 116, July, p.887-893) с целью уменьшения проминенции опухоли вводят карбоплатин вместе с этопозидом, винкристином, циклофосфаном. Суммарные дозы составляют соответственно 20 мг/кг, 30 мг/кг, 15 мг/кг, 80 мг/кг. F.Namouni et al. (High-dose chemotherapy with Carboplatin, Etoposide and cyclophosphamide followed by a haematopoietic stem cell rescue in patients with high-risk retinoblastoma: a SFOP and SFGM study// Eur. J. Cancer; vol. 33, 14, p.2368-2375, 1997) изучал роль комбинации карбоплатин-этопозид-циклофосфан при осложненных формах ретинобластомы и влияние ее на стволовые клетки крови. Оказалось, что высокодозная химиотерапии резко угнетает функции костного мозга, что диктует необходимость переливания крови. Несмотря на это автор применяет от 2 до 7 курсов ПХТ с разовой дозой карбоп-латина от 10 до 18,5 мг/кг, в зависимости от эффективности лечения. Kingston et al (Results of combined chemotherapy for advanced intraocular retinoblastoma// Arch. Ophthalmol.vol.ll4 (Nov.), p. 1339-1343, 1996) также подчеркивают токсичность препаратов, которые оказывают влияние на сердце, почки, печень и другие органы. Однако необходимость сохранения глаза и зрения вынуждает авторов прибегать к этому довольно токсичному методу лечения в условиях многопрофильного стационара.

Ближайшим аналогом предлагаемого способа является способ того же назначения, включающий внутривенное введение карбоплатина, винкристина, этопозида, проводимое раз в три недели, предложенный C. L. Shields et al (Chemoreduction in the initial management of intraocular retinoblastoma// Arch. ophthalmol. , vol. ll4, Nov., p. 1330-1338, 1996). Проводится как минимум 2 курса ПХТ. Суммарная доза препаратов за 1 курс: карбоплатин 18,6 мг/кг, винкристин - 2 мг/кг, этопозид - 10 мг. Необходимо отметить, что этопозид, используемый во всех вышеприведенных схемах в качестве мощного цитостатика, усиливающего действие остальных препаратов, являясь наиболее токсичным из всей группы, в то же время не обладает направленным деструктивным влиянием на первичную опухолевую ткань и не изменяет ее параметры. Таким образом, его применение, особенно с учетом высокой токсичности (подавление гемопоэза, кардиотоксичность, нейротоксичность) не является обязательным.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является уменьшение проминенции опухоли на 58% от исходных цифр, уменьшение основания опухоли в два раза при больших опухолях, причем при мультицентричном поражении удается добиться резорбции одного из очагов, уменьшения основного очага, что создает предпосылки для проведения второго - органосохранного - этапа лечения (криодеструкции, лазеркоагуляции, брахитерапии). Благодаря этому удается сохранить глаз не только как косметический, но и функционирующий орган. Вторым, не менее важным результатом, является уменьшение количества и степени тяжести осложнений, возникающих по ходу полихимиотерапии, обусловленных большими дозами химиопрепаратов.

Технический результат достигается за счет разработанной схемы лечения, включающей внутривенное введение карбоплатина и винкристина 1 раз в три недели. Суммарная доза за 1 курс: 18,6 мг/кг карбоплатина и 0,05 мг/кг винкристина. В зависимости от эффективности лечения проводится от 2 до 6 курсов ПХТ. После 1 курса объем опухоли уменьшается на 25%, следующие курсы при положительном результате проводят до тех пор, пока параметры опухоли (толщина или проминенция опухоли не должна превышать 6 мм, а основание - 10-14 мм) не начинают соответствовать стандартным для проведения 2 этапа, включающего в себя брахитерапию, лазеркоакуляцию, криодеструкцию или комбинацию этих методов. Таким образом, искомая цель достигается несмотря на уменьшение дозировки винкристина в 4 раза и исключения самого токсичного препарата - этопозида.

Клинический пример 1. Больной Б., 1,5 года, поступил в стационар весной 1998 года. Со слов мамы, свечение левого глаза появилось 3 месяца назад. При обследовании под наркозом выявлена бинокулярная форма ретинобластомы. Левый глаз удален из-за полного поражения опухолью. В правом выявлено два очага. Учитывая наличие единственного видящего глаза, проведена комбинированная химиотерапия по разработанному протоколу: раствор карбоплатина в дозе 18,6 мг на кг веса больного и раствор винкристина в дозе 0,05 мг на кг веса больного вводился медленно последовательно внутривенно. Курсы полихимотерапии проводились 1 раз в три недели. На фоне лечения, после 3 курса наблюдалась регрессия очага с 6,5 мм до 2,4 мм. Это позволило провести брахитерапию. Больной находится под постоянным динамическим наблюдением. Из осложнений наблюдалась транзисторная рвота и лейкопения, корригированная диетой. Через три года после начала лечения наблюдается формирование хориоретинальных рубцов, сохраняется предметное зрение на единственном глазу. Психо-физиологическое состояние ребенка соответствует возрастным нормам, ходит в обычный детский сад (см. чертеж).

Клинический пример 2. Больной У., 6 мес., поступил в стационар в связи с появившимся свечением правого глаза. При обследовании под наркозом выявлено тотальное поражение правого глаза и он удален в декабре 1998. При очередном осмотре через три месяца выявлен начальный очаг в верхнем отделе левого глаза. Начата комбинированная химиотерапия по разработанному протоколу: внутривенно последовательно вводился раствор карбоплатина в дозе 18,6 мг на кг веса ребенка и раствор винкристина в дозе 0,05 мг на кг веса больного и через два курса, без дополнительного оперативного вмешательства, сформировался хориоретинальный рубец. Через два года после начала лечения очаговой патологии в левом глазу нет, рецидивов в правую орбиту нет.

Таким образом, предложенный способ лечения ретинобластомы позволяет уменьшить размеры опухоли и провести органосохранное лечение детям с большими и мультицентричными формами опухолей, т.е. той группе больных, которые ранее подвергались бинокулярной энуклеации. Эффект достигается при минимализации дозировки препаратов и исключения из схемы наиболее токсичного из них. Это, в свою очередь, позволяет свести к минимуму возникающие осложнения как непосредственно в момент лечения, так и в отдаленные сроки, сохранить глаз не только как косметический, но и функциональный орган, что очень важно для правильного психоэмоционального развития детей младшего возраста.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано в лечении ретинобластом. Предложено 1 раз в 3 недели внутривенно вводить карбоплатин в дозе 18,6 мг/кг веса и винкристин в дозе 0,05 мг/кг веса, всего проводят от 2 до 6 курсов лечения, достигая полной резорбции очага или уменьшения проминенции опухоли до 6 мм и основания опухоли до 10-14 мм. Способ позволяет сократить частоту и степень осложнений за счет сокращения как количества, так и дозировок вводимых химиопрепаратов. 1 ил.

Способ лечения больших и мультицентричных ретинобластом, включающий внутривенное введение цитостатиков 1 раз в 3 недели с последующим локальным воздействием на опухолевый очаг, отличающийся тем, что используют внутривенное введение карбоплатина в дозе 18,6 мг/кг веса и винкристина в дозе 0,05 мг/кг веса, всего проводят от 2 до 6 курсов лечения, достигая полной резорбции очага или уменьшения проминенции опухоли до 6 мм и основания опухоли до 10-14 мм.