СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРАКТИВНОСТИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/10 A61K31/138 A61P13/10 

Изобретение относится к области медицины и предназначено для лечения дисфункции мочевого пузыря, обусловленной гиперактивностью детрузора.

Гиперактивность детрузора является частой дисфункцией мочевого пузыря; которая проявляется повышением его сократительной активности и утратой произвольного контроля за мочеиспусканием. Выделяют две формы гиперактивности детрузора - сенсорную (гиперчувствительность мочевого пузыря) и моторную (нестабильность мочевого пузыря) /P. Abrams et al., Neurourol. Urodin. 1988, v.7, pp.403-428/.

Клиническими симптомами гиперактивности детрузора являются учащение мочеиспускания, императивные (повелительные) позывы и иногда ургентное недержание мочи ("синдром императивного мочеиспускания" /A.R. Mundy, T.R. Stephenson. The urgе syndrome. In: Urodynamics. Principles, Practice and Application, ed. Mundy A.R. et al. Edinburgh, 1984, pp.212-218/.

Медикаментозное лечение гиперактивности мочевого пузыря направлено на уменьшение сократительной активности детрузора и увеличение емкости мочевого пузыря путем применения лекарственных средств из следующих групп - антагонисты кальция, ингибиторы простагландинов, трициклические антидепрессанты, а также антихолинергические препараты, которые на сегодняшний день являются основными средствами лечения гиперактивности детрузора.

Известен способ лечения гиперактивности мочевого пузыря путем введения в организм антихолинергического препарата в физиологически приемлемой дозе по заданной схеме, в соответствии с которым в качестве такого препарата используют оксибутинина гидрохлорид в дозе 15 мг в сутки в таблетированной форме.

Эффект известного средства обусловлен блокированием пост-ганглионарных парасимпатических холинорецепторов гладких мышц мочевого пузыря, активация которых вызывает сокращение детрузора, и прямым папавериноподобным антиспастическим действием на мочевой пузырь.

Недостатком известного способа является высокая вероятность появления побочных эффектов (сухость во рту, диарея, тошнота), увеличение количества остаточной мочи, что обусловлено эффектом величины дозы такого средства, который может быть ограничен временем приема препарата /Y.E. Yarker et al. Drugs & Aging. 1995, vol.8, N 3, рр.243-262/.

Известен способ лечения гиперактивности мочевого пузыря в эксперименте /H. Enzelsberger et аl., 1995/ с применением антихолинергического препарата оксибутинина гидрохлорида, согласно которому пациенту в течение 10 дней производили внутрипузырные введения (инстилляции) раствора оксибутинина (20 мг оксибутинина растворяли в 40 мл стерильного физиологического раствора), при этом статистическими методами была доказана эффективность внутрипузырного применения оксибутинина, способствовавшего повышению емкости мочевого пузыря и увеличению его растяжимости за счет воздействия на гладкие мышцы мочевого пузыря при отсутствии местных или общих побочных явлений.

Недостатком известного способа следует считать большие дозы вводимого препарата, затрудненность введения препарата при катетеризации и невозможность удержания пациентами даже незначительного количества жидкости в мочевом пузыре, что существенно снижает эффективность лечения.

Известен способ лечения гиперактивности мочевого пузыря путем введения в организм антихолинергического препарата в физиологически приемлемой дозе и по заданной схеме, в соответствии с которым в мочевой пузырь посредством катетера вводят антихолинергический препарат, содержащий оксибутинин в виде водного раствора /D.L. Weese et al. Intravesical oxybutinin chloride: Experience with 42 patients. Urology, 1993, v.41, N 6, рр.527-530/.

В соответствии со схемой лечения при катетеризации таблетку 5 мг оксибутинина растворяли в 30 мл стерильной воды и вводили раствор внутрипузырно 2-3 раза в день. При реализации известного способа лечение по упомянутой схеме получала группа из 42 больных с диагнозом ургентное недержание мочи вследствие гиперрефлексии или нестабильности детрузора. Все больные ранее безуспешно лечились путем перорального приема антихолинергических препаратов. После лечения в соответствии с известным способом у 55% больных было отмечено исчезновение или значительное ослабление клинических признаков (недержание мочи).

Однако, несмотря на безопасность и эффективность внутрипузырного способа введения препарата, подтвержденного рядом других исследований /Weil A. et al. , Clinical significance of urethral instability. Obstet Gynecol, 1986, N 68, р. 106; Greenfield S.P., Fera M., Urodynamic evaluation of the patient with imperforate anus. J.Urol., 1991, N 146, р.539; Madersbacher H., Jilg G. , Control of detrusor hyperreflexia by the intravesical administration of oxybutynin hydrochloride. Paraplegia, 1991, N 29, p.84/, известный способ не свободен от недостатка, каким является кратковременность воздействия препарата на гладкие мышцы (стенки), что обусловлено низкой способностью больных к удержанию мочи, а следовательно, и быстрый вывод препарата из организма, что в целом снижает эффективность лечения и увеличивает его сроки, причем многократность катетеризации отрицательно сказывается на субъективных ощущениях пациентов и усложняет процедуру лечения.

Известный способ лечения гиперактивности мочевого пузыря путем инстилляции антихолинэргического препарата, содержащего оксибутинина гидрохлорид в физиологически приемлемой дозе, по заданной схеме выбран в качестве наиболее близкого аналога заявлямого изобретения.

Задача изобретения заключается в повышении эффективности лечения за счет пролонгации действия лечебного средства и усиления его воздействия на гладкую мускулатуру мочевого пузыря.

Задача решена тем, что в известном способе лечения гиперактивности мочевого пузыря путем инстилляции антихолинэнергического препарата, содержащего оксибутинина гидрохлорид в физиологически приемлемой дозе, в соответствии с изобретением используют антихолинэргический препарат, содержащий дополнительно димексид и водный раствор поливинилового спирта при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Оксибутинина гидрохлорид - 0,020-0,025
Димексид - 20,0-25,0
Поливиниловый спирт - 5,0-15,0
Вода - Остальное
причем упомянутый препарат вводят в форме раствора стандартным объемом 20 мл однократно через день до исчезновения клинических признаков заболевания.

Технический результат изобретения заключается в использовании препарата, в котором действие лечебного компонента - оксибутинина гидрохлорида потенциируется свойствами димексида, который усиливает и обеспечивает более глубокое проникновение лечебного компонента в ткани через трансэпителиальные барьеры. При этом водный раствор поливинилового спирта (ПВС) служит стабилизирующим агентом, в который встраиваются молекулы лечебного и потенциирующего компонентов, за счет чего увеличивается длительность контакта лечебного препарата со слизистой мочевого пузыря. Такое сочетание свойств компонентов препарата приводит к более медленному выведению его из организма и позволяет уменьшить эффективные количества основного действующего вещества - оксибутинина гидрохлорида, контролировать и ускорять ход излечения, снизив до минимума риск побочного воздействия.

Компоненты, входящие в состав антихолинэргического препарата, используемого в заявляемом способе, применяются в качестве лекарственных средств или входят в состав различных лекарственных форм и препаратов.

Оксибутинина гидрохлорид (син. Оксибутинин, Дриптан) -4-диэтилоамино-2-бутинил-фенил-циклогексан гликолят - сложный эфир третичного амина с антихолинергическими и папавериноподобными спазмолитическими свойствами, который по основному механизму действия является ингибитором ацетилхолина на рецепторах постсинаптических мембран гладкой мускулатуры, блокирующим взаимодействие ацетилхолина с мускариновыми холинорецепторами, чем ингибирует ответ, вызванный постганглионарной парасимпатической активацией блуждающего нерва. Препарат снижает тонус гладкой мускулатуры мочевого пузыря как вследствие антихолинергического действия, так и за счет прямого антиспастического действия.

Димексид (диметилсульфооксид, ДМСО) - препарат, проявляющий противовоспалительные и аналгетические свойства, обладает умеренным антисептическим и фибринолитическим эффектом, а также усиливает проникновение через кожу и слизистую ряда лекарственных веществ. Будучи ингибитором холинестеразы способен оказывать расслабляющее действие на гладкую мускулатуру.

Сочетание свойств оксибутинина гидрохлорида и димексида обусловлено взаимодействием протонированной формы оксибутинина и биполярными ионами димексида с образованием ионных связей в комплексе. При этом образовавшийся комплекс взаимодействует с макромолекулой ПВС за счет образования водородных связей между гидроксильными группами молекул, а также за счет водородных связей между оксогруппой в составе сложноэфирной группировки молекулы оксибутинина и гидроксильных групп молекулы ПВС. Компоненты входят в состав препарата без разрушения их активных центров и без изменения нативной структуры, причем взаимодействия, возникающие между макромолекулами ПВС и комплексом оксибутинин-димексид, относятся к слабым, что обеспечивает постепенное высвобождение комплекса. Димексид, обладая выраженными пенетрационными свойствами, усиливает проникновение оксибутинина гидрохлорида через слизистую мочевого пузыря, чем обеспечивает достижение оптимальной концентрации в тканях органа-мишени.

Иммобилизация молекул оксибутинина гидрохлорида и димексида в пространственной полимерной матрице позволяет пролонгировать действия препарата, как показали опыты, на срок до 48 часов. Следует отметить, что при пероральном приеме лечебного средства его максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1-1,5 часа, период полувыведения составляет 3-5 часов, причем эти показатели сильно варьируются в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов, а процессы метаболизма в печени могут приводить к появлению побочных эффектов - сухость во рту и, реже, тошнота, рвота. Поэтому с учетом особенностей механизма действия и процессов метаболизма местное (внутрипузырное) введение препарата через день оказывается перспективным.

Способ осуществляют следующим образом. Приготавливают препарат для инстилляции пациента стандартным объемом 20 мл, для чего расчетное количество оксибутинина гидрохлорида, полученных измельчением соответствующего числа таблетки дриптана (препарат фирмы Furnier, Франция), растворяют в смеси ПВС с водой, а затем в раствор добавляют расчетное количество димексида и хорошо перемешивают. Инстилляции производят через день, однократно, после опорожнения мочевого пузыря больного. В ходе лечения проводят уродинамические исследования (цистометрию) и на основе данных цистометрии продолжают лечение до нормализации показателей.

Лечение гиперактивности мочевого пузыря в соответствии с заявляемым способом проведено в группе больных из 27 человек (19 женщин и 8 мужчин) в возрасте от 28 до 72 лет, страдавших моторной формой гиперактивности мочевого пузыря (нестабильности детрузора), доказанной уродинамически. Пациентам был назначен курс из 10 инстилляций через день.

Для каждого больного на каждый сеанс инстилляций готовили препарат стандартного объема 20 мл, для чего измельчали 1 таблетку дриптана (5 г оксибутинина гидрохлорида), растворяли ее в смеси 2 г ПВС и 13 мл воды, в которую далее добавляли 5 г димексида, что соответствует следующему содержанию компонентов в растворе, мас.%: оксибутинина гидрохлорида - 0,025, димексида - 25 и ПВС - 10. Состав хорошо перемешивали и вводили больному через катетер после опорожнения мочевого пузыря.

Контроль эффективности воздействия лечебного препарата проводили по показателям цистометрии, а именно по максимальной функциональной емкости мочевого пузыря, объему его наполнения, амплитуде первого и максимального непроизвольного (нестабильного) сокращения мочевого пузыря. После контроля показателей оценивали наличие побочных эффектов терапии. До начала и после окончания лечения у каждого больного оценивали количество случаев мочеиспускания и неудержания мочи за сутки.

Результаты лечения в соответствии с заявляемым способом приведены в таблице.

У отдельных больных лечебный эффект стал проявляться уже на 4-5-ый день после начала применения лечебного препарата, субъективно как снижение частоты мочеиспускания, а большинство больных в группе отметили это уже к 8-10-му дню с начала лечения, эффект носил стойкий характер. Индивидуальная динамика выздоровления пациентов различалась в пределах указанной в таблице погрешности измерений показателей, что может быть связано с особенностями конституции больного, наличием сопутствующих заболеваний и т.п.

Наряду с улучшением субъективных показателей клинического течения гиперактивности мочевого пузыря выявлена положительная динамика объективных показателей.

Отмечено значительное снижение частоты мочеиспускания за сутки, а также частоты ургентного недержания мочи (с 33,3% больных до лечения до 11,1% после него). Одновременно увеличилась емкость мочевого пузыря без снижения его эвакуаторной способности.

После окончания курса из 10 инстилляций 5 (18,5%) больных отметили полное исчезновение симптомов нарушения мочеиспускания, 20 (74,1%) больных отметили улучшение состояния здоровья, а 2 (7,4%) указали на отсутствие изменений в симптоматике заболевания.

Показатели цистометрии, полученные через две недели после начала лечения, при статистическом анализе практически совпадают, не имея значимых различий, с данными, полученными после окончания лечения через 3 месяца (см. таблицу), что говорит о его высокой эффективности и стойкости лечебного эффекта.

Побочные эффекты и осложнения, связанные с катетеризацией мочевого пузыря, отсутствовали.

Исследование влияния изменения концентрации компонентов препарата показало, что при уменьшении содержания оксибутинина гидрохлорида ниже 0,020 мас. % снижается выраженность лечебного эффекта, увеличиваются сроки излечения, в то время как увеличение его содержания выше 0,025 мас.% не приводит к заметному повышению эффекта по сравнению с описанным выше примером применения препарата на группе больных и поэтому не рекомендуется.

При изменении содержания димексида в составе препарата ниже 20,0 мас.% минимальные сроки субъективного улучшения состояния больных сдвигались с 4-5 дней до 6-7 дней, что свидетельствует о снижении уровня потенциирующего действия на оксибутинина гидрохлорид, а увеличение его содержания свыше 25,0 мас.% не приводило к заметному сокращению сроков излечения.

При изменении содержании ПВС ниже 5,0 мас.% минимальный срок улучшения состояния больных также сдвигался в сторону его увеличения до 6-7 дней, что может быть связано с ослаблением стабилизирующих свойств данного компонента в препарате и быстрым выведением комплекса оксибутинин-димексид из организма пациента, что сокращает лечебное воздействие. Увеличение содержания ПВС свыше 15,0 мас.% приводило к получению жидкого гелеобразного раствора, который, обладая высокой адгезией к слизистой, при введении его в общем объеме 20 мл, видимо, не приводил к равномерному орошению слизистой мочевого пузыря, что снижало эффективность лечебных процедур и увеличивало сроки улучшения состояния больных до 6-7 дней от начала применения лечебного препарата.

Таким образом, заявляемый способ может быть эффективно использован для лечения гиперактивности мочевого пузыря. Использование в способе препарата пролонгированного и усиленного действия позволяет снизить фармацевтически приемлемую дозу оксибутинина гидрохлорида, сократить сроки лечения и по показателям динамики выздоровления существенно уменьшить частоту инстилляций (до одной в два дня).

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению дисфункции мочевого пузыря, обусловленной гиперактивностью детрузора. Способ представляет собой инстилляцию антихолинэргического препарата, содержащего оксибутинина гидрохлорид в физиологически приемлемой дозе, отличающийся тем, что используют антихолинэргический препарат, содержащий дополнительно димексид и водный раствор поливинилового спирта, причем упомянутый препарат вводят в форме раствора стандартным объемом 20 мл однократно через день до исчезновения клинических признаков заболевания. Предложенный способ позволяет повысить эффективность лечения за счет улучшения трансэпителиального проникновения оксибутинина через слизистую мочевого пузыря. 1 табл.

Способ лечения гиперактивности мочевого пузыря путем инстилляции антихолинэргического препарата, содержащего оксибутинина гидрохлорид в физиологически приемлемой дозе, отличающийся тем, что используют антихолинэргический препарат, содержащий дополнительно димексид и водный раствор поливинилового спирта при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Оксибутинита гидрохлорид - 0,020-0,025
Димексид - 20,0-25,0
Поливиниловый спирт - 5,0-15,0
Вода - Остальное
причем упомянутый препарат вводят в форме раствора стандартным объемом 20 мл однократно через день до исчезновения клинических признаков заболевания.