Способ лечения детей от 5 до 17 лет с нейрогенной детрузорной гиперактивностью в сочетании с миелодисплазией и гипотонией сосудов Российский патент 2023 года по МПК A61N1/32 A61N5/67 A61B5/05 A61B1/307 A61M5/178 A61K39/08 A61K31/455 A61K31/205 A61K31/201 A61P13/10 

Изобретение относится к области медицины, в частности, к детской хирургии и урологии, и может быть использовано для лечения детей в возрасте от 5 до 17 лет с нейрогенной детрузорной гиперактивностью в сочетании с миелодисплазией.

Нейрогенная детрузорная гиперактивность (НДГ) характеризуется непроизвольным сокращением детрузора во время накопления мочи в мочевом пузыре. В основе данной патологии лежит множество различного вида нарушения функции нервной системы. Наряду с идиопатической детрузорной гиперактивностью НДГ лежит в основе синдрома гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), характеризующегося ургентным мочеиспусканием с наличием или без ургентного недержания мочи, обычно в сочетании с учащенным мочеиспусканием (число мочеиспусканий >8 раз в сутки) и ноктурией (2 ночных пробуждений для мочеиспускания).

Синдром ГМП наблюдают у 50-100 млн. человек в мире. По известным данным, в США диагноз ГМП опережает по частоте сахарный диабет, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, находясь в числе 10 самых распространенных заболеваний.

Уровень техники

Известен способ лечения нейрогенной дисфункции мочевого пузыря с помощью пероральной антихолинергической терапии (патент РФ №2195276). Недостатком данного способа является отсутствие учета периферических холинорецепторов сосудов и отсутствие идентификации влияния антихолинэргических средств к рецепторным участкам ингибиторов кальциевых каналов, имеющих локализацию, в том числе, в стенках внутриорганных сосудов. Также недостатками являются малая эффективность, большая продолжительность лечения, в некоторых случаях требующая постоянного приема препаратов и развитие побочных эффектов.

Известен способ лечения нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, основанный на использовании селективных альфа-адреноблокаторов (патент РФ №2192864). Недостатком данного способа является коррекция только сфинктерного аппарата мочевого пузыря в связи с определенной локализацией альфа-адренорецепторов и длительность лечения.

Известен способ лечения нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, методом биологически обратной связи (патент РФ 2609738), в результате которого воздействие осуществляется только на мышцы тазового дна, отсутствие влияния на детрузор, без коррекции тонуса и снижения внутрипузырной гипертензии.

В качестве наиболее близкого аналога предлагаемого нами способа является способ лечения нейрогенной детрузорной гиперактивности с помощью инъекционного введения раствора ботулинического токсина типа А непосредственно в детрузор (патент РФ №2605624). В то же время данный способ не подразумевает предварительной диагностики ангиологического состояния мочевого пузыря и контроля эффективности лечения после операции. Известно, что состояние кровотока непосредственно влияет на тонус детрузора. Коррекция нарушения кровоснабжения, является одной из важнейших задач для достижения высокой эффективности оперативного вмешательства (хемоденервации).

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в эффективном лечении детей в возрасте от 5 до 17 лет с нейрогенной детрузорной гиперактивностью в сочетании с миелодисплазией за счет проведения подобранного комплексного воздействия в определенной последовательности с определенными сроками воздействия до и после осуществления хемоденервации, обусловленного результатами реопельвиографии, что позволяет предотвратить непредвиденное отсутствие эффективности принятой в этих случаях стандартной терапии, а, следовательно, значительно сократить и сроки лечения.

Технический результат обеспечивается вследствие применения способа лечения детей в возрасте от 5 до 17 лет с нейрогенной детрузорной гиперактивностью в сочетании с миелодисплазией и гипотонией сосудов, выявленной при реопельвиографии (РПеГ), включающий проведение хемоденервации детрузора ботулиническим токсином типа А 100-200 ЕД в 20-30 точек, отличающийся тем, что РПеГ проводят за 3 месяца до проведения хемоденервации детрузора, затем пациенту проводят воздействие низкоинтенсивным лазерным излучением (НИЛИ) путем последовательного воздействия над лонным сращением частотами лазерного обучения, равными 5 Гц при мощности излучения 5 мВт, 50 Гц при мощности излучения 5 мВт и с частотой 1000 Гц при мощности излучения 5 мВт, при этом длительность каждого воздействия составляет 5 секунд, курс - 10 ежедневных сеансов, затем проводят БОС-терапию в режиме Stim Bio, состоящую из перемежающихся фаз расслабления по 8 секунд и фаз стимуляции по 12 секунд силой тока 5 мА и частотой 75 Гц, с пропускной способностью стимула до 500 мс 10 сеансов по 28 минут каждый, через 3 месяца после проведения хемоденервации пациенту вводят пикамилон, L-карнитин, омега-3-ПНЖК и проводят аппаратную БОС-терапию в педиатрическом режиме без стимуляции сеансами по 15 мин, курсом 10 процедур.

Детям до 10 лет пикамилон вводят в дозе 0,20 мг × 2 р/д, детям старше 10 лет 0,50 мг × 2 р/д.

Детям от 3 до 6 лет L-карнитин вводят в дозе 100 мг × 3 р/д, детям от 6 до 12 лет - 200 мг × 3 р/д, детям старше 12 лет - 300 мг × 3 р/д.

Омега-3-ПНЖК детям до 10 лет вводят в дозе 300 мг × 1 р/д, детям старше 10 лет в дозе 600 мг × 1 р/д.

При проведении теплолечения осуществляют воздействие посредством аппликации на область мочевого пузыря грелки t°C +50°С.

Заявленный способ обязательно включает в себя проведение реопельвиографии (РПеГ) для оценки состояния кровоснабжения мочевого пузыря. Ранее было выявлено, что у детей с нейрогенным неадаптированным арефлекторным мочевым пузырем имеется дефицит кровоснабжения детрузора, что делает его резистентным к любым холинолитикам. РПеГ дает информацию о сроках и необходимости проведения хемоденервации детрузора и консервативной поддерживающей терапии в период после хемоденервации.

Проводится оно с целью определения кровенаполнения в бассейне переднего отдела малого таза, в частности, мочевого пузыря. Метод основан на изменении импеданса тканей при пропускании через них электрического тока высокой частоты. Важнейшими показателями РПеГ являются: амплитуда систолической волны (норма: 0,025-0,035 Ом), скорость быстрого наполнения (норма: 0,4-0,7 Ом/с) и скорость медленного наполнения (норма: 0,2-0,3 Ом/с). При показателях, выходящих за референсные значения, регистрируются различные варианты нарушения кровотока мочевого пузыря. Чаще всего при хронической ишемии и связанной с ней перестройкой стенки сосудов, регистрируется патологическая гипотония сосудов, говорящая о хронической ишемии мочевого пузыря. И, приблизительно, у 30% детей с нейрогенным арефлекторным мочевым пузырем отмечается спазм сосудов в бассейне передних отделов малого таза.

Контрольное проведение РПеГ через 3 месяца после операции позволяет адекватно оценить терапию, повысить длительность стабилизации тонуса детрузора и эффективность хемоденервации.

Осуществление изобретения

Проводят обследование, которое включает в себя базовые методы: уродинамические (ретроградная цистометрия, профилометрия уретры, урофлоуметрия), рентгенологические (цистография, внутривенная урография) и обязательно реопельвиографию (РПеГ) для оценки состояния кровоснабжения мочевого пузыря.

При выявлении по результатам РПеГ гипотонии сосудов: проводят воздействие посредством низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) путем последовательного воздействия над лонным сращением частотами лазерного обучения, равными 5 Гц при мощности излучения 5 мВт, 50 Гц при мощности излучения 5 мВт и с частотой 1000 Гц при мощности излучения 5 мВт. Длительность каждого воздействия составляет 5 секунд. На курс требуется 10 ежедневных сеансов.

После этого проводят БОС-терапию в режиме Stim Bio, которая состоит из перемежающихся фаз расслабления по 8 секунд и фаз стимуляции по 12 секунд, силой тока 5 мА и частотой 75 Гц, с пропускной способностью стимула до 500 мс. Проводят 10 сеансов по 28 минут каждый.

Хемоденервацию детрузора проводят не ранее, чем через 3 месяца после воздействия НИЛИ в связи с его активным воздействием на эритроциты, что способствует связыванию гемоглобина с кислородом и истинной оксигенации, которая способствует кровенасыщению и, соответственно, усилению кровотечения во время операции.

Через 3 месяца после проведения хемоденервации вводят пикамилон в дозах, указанных выше, L-карнитин детям от 3 до 6 лет вводят в дозе 100 мг × 3 р/д, детям от 6 до 12 лет - 200 мг × 3 р/д, детям старше 12 лет - 300 мг × 3 р/д. Также вводят омега-3-ПНЖК детям до 10 лет в дозе 300 мг × 1 р/д, детям старше 10 лет в дозе 600 мг × 1 р/д.

Проводят аппаратную БОС-терапию для сохранения нормотензии детрузора путем активации тазовых рефлексов в педиатрическом режиме без стимуляции сеансами по 15 мин, курсом 10 процедур.

Нами обследовано и пролечено 32 ребенка. У 20 детей в 1-ой группе при внутрипузырной гипертензии по данным цистометрии ≥15 см.вод.ст. и гипертонусе детрузора выше 1,0 мм/мл по данным цистометрии, снижения максимального внутриуретрального давления ниже 70 см.вод.ст. по данным профилометрии и инконтиненции в виде парадоксальной ишурии малого объема, снижающей качество жизни ребенка по параметру физической активности и социализации, в первую очередь регулируется режим опорожнения мочевого пузыря. По данным РПеГ выявлена гипотония сосудов в виде изменения скорости быстрого наполнения более 0,7 Ом\с, скорости медленного наполнения более 0,3 Ом\с и амплитуды систолической волны более 0,035 Ом.

Для стимуляции гипотоничных сосудов, снабжающих регион мочевого пузыря, проводили воздействие посредством низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) путем последовательного воздействия над лонным сращением частотами лазерного обучения, равными 5 Гц при мощности излучения 5 мВт, 50 Гц при мощности излучения 5 мВт и с частотой 1000 Гц при мощности излучения 5 мВт, при этом длительность каждого воздействия составляет 5 секунд, курс - 10 ежедневных сеансов, затем проводят БОС-терапию в режиме Stim Bio, состоящую из перемежающихся фаз расслабления по 8 секунд и фаз стимуляции по 12 секунд силой тока 5 мА и частотой 75 Гц, с пропускной способностью стимула до 500 мс 10 сеансов по 28 минут каждый.

У 12 детей 2-ой группы при парадоксальной ишурии малого объема, внутрипузырной гипертензии ≥15 см вд.ст. и снижения сфинктерной активности ниже 70 мм.вд.ст., зарегистрирована гипертония сосудов. В этой связи, при выявлении амплитуды систолической волны ниже 0,035 Ом, скорости быстрого наполнения ниже 0,7 Ом/с и медленного наполнения ниже 0,3 Ом/с вместе с регуляцией режима опорожнения мочевого пузыря проводят курс теплолечения на эту область до 10 ежедневных сеансов с миорелаксирующей целью.

Детрузор-стабилизирующая терапия М-холинолитиком оксибутинином проводится в сочетании с пикамилоном сроком на 3 месяца для повышения энергетического потенциала гладкомышечной клетки АТФ. Оксибутинина хлорид оказывает прямое спазмолитическое действие и подавляет мускариновое действие ацетилхолина на гладкую мускулатуру. Он проявляет 1/5 антихолинергической активности атропина на детрузор, но в 4-10 раз больше спазмолитической активности, что требует длительного применения для достижения терапевтического эффекта. Блокирующие эффекты не проявляются в скелетных нервно-мышечных соединениях или вегетативных ганглиях (антиникотиновые эффекты).

Также пациентам проводили курс введения L-карнитина, при этом от 3 до 6 лет L-карнитин вводят в дозе 100 мг 3 р/д, детям от 6 до 12 лет - 200 мг 3 р/д, детям старше 12 лет - 300 мг 3 р/д. Кроме того, вводят омега-3-ПНЖК: детям до 10 лет в дозе 300 мг 1 р/д, детям старше 10 лет в дозе 600 мг 1 р/д.

Клинический пример

Девочка 11 лет поступила в отделение урологии-андрологии №1 ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского с жалобами на недержание мочи, энурез, рецидивирующее течение инфекции мочевыводящих путей. Из анамнеза известно, что ребенок прооперирован в периоде новорожденности по поводу спинномозговой грыжи пояснично-крестцового отдела. Нарушения мочеиспускания беспокоят с раннего возраста, рецидивирующее течение ИМП. Неоднократно проходила обследование и лечение в стационаре. Ребенок был переведен на периодическую катетеризацию мочевого пузыря через каждые 3 часа, в течение долгого времени получает антихолинергическую терапию (оксибутинин) и регулярные курсы физиотерапевтического лечения (токи надтональной частоты, квантовая терапия низкоинтенсивным лазерным излучением, магнитотерапия). Проводимая терапия оказалась малоэффективной. Осмотр при поступлении в отделение урологии-андрологии №1 ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского: состояние средней тяжести. Телосложение нормостеническое. Вес: 31 кг. Кожные покровы бледно-розовые, чистые от сыпи. Органы дыхания и сердечно-сосудистой системы - без особенностей. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации, безболезненный во всех отделах. Стул регулярный, 1 раз в день, оформленный, отмечается склонность к запорам. Печень по краю реберной дуги. Состояние мочевыделительной системы: периодическая катетеризация мочевого пузыря каждые 3 часа. Позыва на мочеиспускание нет. Дневник опорожнений мочевого пузыря: 09:00 - 120 мл., 12:00 - 90 мл., 15:00 - 110 мл., 18:00 - 70 мл., 21:00 - 80 мл., 00:00 - 40 мл. За день отмечалось 4 эпизода недержания общим объемом 410 мл., энурез 4-5 раз в неделю объемом до 320 мл (объем дневного и ночного недержания родители измеряют путем взвешивания адсорбирующего белья, в котором находится ребенок). По дневнику ребенок за сутки выпивает 1700 мл. жидкости. При проведении ретроградной цистометрии выявлена внутрипузырная гипертензия до 183 мм. вод. ст., гипертонус детрузора до 4.05 мм/мл. и снижение адаптации детрузора до 39%. По данным РПеГ отмечается гипотония сосудов (что свидетельствует о хронической ишемии): амплитуда систолической волны 0,078 Ом, скорость быстрого наполнения 0,9 Ом/с и скорость медленного наполнения 1,2 Ом/с.

По результатам клинического и инструментального обследования у ребенка выявлен нейрогенный арефлекторный гипертоничный мочевой пузырь со сфинктерной недостаточностью и миелодисплазия. После обследования, постановки диагноза и формулировки показаний к оперативному вмешательству, за 3 месяца до хемоденервации была проведена подготовка заявленным способом с последующим проведением хемоденервации детрузора ботулиническим токсином типа А - 200 ЕД в 30 вколов.

Через 3 месяца после хемоденервации детрузора ребенку повторно проводилась РПеГ, на которой показатели приближались к нормативным: амплитуда систолической волны 0,041 Ом, скорость быстрого наполнения 0,81 Ом/с и скорость медленного наполнения 0,6 Ом/с. Была проведена поддерживающая терапия, направленная на коррекцию ишемии детрузора и нормализацию кровообращения: никотиноил гамма-аминомасляная кислота (пикамилон) в дозе 0,50 мг. × 2 р/д, левокарнитин 200 мг. × 3 р/д, омега-3-ПНЖК 600 мг × 1 р/д и БОС-терапия в педиатрическом режиме по 15 минут (курс 10 процедур). При контрольном обследовании через 6 месяцев после операции отмечается нормализация кровообращения по РПеГ: амплитуда систолической волны 0,029 Ом, скорость быстрого наполнения 0,53 Ом/с и скорость медленного наполнения 0,25 Ом/с. Также отмечался выраженный клинический эффект, проявляющийся в улучшении континенции (недержание стало практически незначительным - до 50 мл. в день, недержание мочи во время сна 1 раз в неделю) и увеличении эффективного объема мочевого пузыря. Следствием вышеперечисленного является значительное улучшение качества жизни ребенка в виде социальной и физической активности, перевод на очное посещение школы.

Таким образом, оперативное вмешательство в виде хемоденервации детрузора у больных с неадаптированным арефлекторным нейрогенным мочевым пузырем при миелодисплазии с выраженным ангиологическим дефицитом, следует выполнять с поддерживающей вазоактивной и метаболической терапией, назначаемой в зависимости от состояния внутриорганного кровотока.

Использованная литература

• Вишневский Е.Л. Синдром гиперактивного мочевого пузыря у детей. Вопросы современной педиатрии: 6(2), 63-70, 2007 г.

• Гусева Н.Б. Дифференциальная диагностика дисфункций мочевого пузыря у больных с миелодисплазией и обоснование применения пикамилона в их лечении, 1998 г.

• Медведев Ю.В., Толстой А.Д. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма. Москва, 2000 г.

• Гаткин Е.Я. Применение лазерной фотостимуляции в детской хирургии (экспериментально-клиническое исследование), 2009 г.

• Ершов И.Н., Лучкина Е.В., Покровский М.В., Покровская Т.Г. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов ламотриджина, пикамилона и вальпроатов при экспериментальной эндотелиальной дисфункции. Кубанский научный медицинский вестник. №3 (108). 2009. с. 50-53.

• Gray S.L., Anderson M.L., Dublin S. et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia. A prospective cohort study. JAMA Intern Med. 2015; 175(3): 401-407.

Изобретение относится к медицине, в частности к детской хирургии и урологии. Осуществляют проведение хемоденервации детрузора ботулиническим токсином типа А 100-200 ЕД в 20-30 точек. При этом реопельвиографию проводят за 3 месяца до проведения хемоденервации детрузора. Затем пациенту проводят воздействие низкоинтенсивным лазерным излучением (НИЛИ) путем последовательного воздействия над лонным сращением частотами лазерного обучения, равными 5 Гц при мощности излучения 5 мВт, 50 Гц при мощности излучения 5 мВт и с частотой 1000 Гц при мощности излучения 5 мВт. При этом длительность каждого воздействия составляет 5 секунд, курс - 10 ежедневных сеансов. Затем проводят БОС-терапию в режиме Stim Bio, состоящую из перемежающихся фаз расслабления по 8 секунд и фаз стимуляции по 12 секунд силой тока 5 мА и частотой 75 Гц, с пропускной способностью стимула до 500 мс 10 сеансов по 28 минут каждый, через 3 месяца после проведения хемоденервации пациенту вводят пикамилон, L-карнитин, омега-3-ПНЖК и проводят аппаратную БОС-терапию в педиатрическом режиме без стимуляции сеансами по 15 мин, курсом 10 процедур. Способ обеспечивает эффективное лечение данной категории детей за счет проведения подобранного комплексного воздействия в определенной последовательности с определенными сроками воздействия до и после осуществления хемоденервации, обусловленного результатами реопельвиографии, что позволяет предотвратить непредвиденное отсутствие эффективности принятой в этих случаях стандартной терапии, а следовательно, значительно сократить и сроки лечения. 4 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ лечения детей в возрасте от 5 до 17 лет с нейрогенной детрузорной гиперактивностью в сочетании с миелодисплазией и гипотонией сосудов, выявленной при реопельвиографии (РПеГ), включающий проведение хемоденервации детрузора ботулиническим токсином типа А 100-200 ЕД в 20-30 точек, отличающийся тем, что РПеГ проводят за 3 месяца до проведения хемоденервации детрузора, затем пациенту проводят воздействие низкоинтенсивным лазерным излучением (НИЛИ) путем последовательного воздействия над лонным сращением частотами лазерного обучения, равными 5 Гц при мощности излучения 5 мВт, 50 Гц при мощности излучения 5 мВт и с частотой 1000 Гц при мощности излучения 5 мВт, при этом длительность каждого воздействия составляет 5 секунд, курс - 10 ежедневных сеансов, затем проводят БОС-терапию в режиме Stim Bio, состоящую из перемежающихся фаз расслабления по 8 секунд и фаз стимуляции по 12 секунд силой тока 5 мА и частотой 75 Гц, с пропускной способностью стимула до 500 мс 10 сеансов по 28 минут каждый, через 3 месяца после проведения хемоденервации пациенту вводят пикамилон, L-карнитин, омега-3-ПНЖК и проводят аппаратную БОС-терапию в педиатрическом режиме без стимуляции сеансами по 15 мин, курсом 10 процедур.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что детям до 10 лет пикамилон вводят в дозе 0,20 мг 2 р/д, детям старше 10 лет - 0,50 мг 2 р/д.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что детям от 3 до 6 лет L-карнитин вводят в дозе 100 мг 3 р/д, детям от 6 до 12 лет - 200 мг 3 р/д, детям старше 12 лет - 300 мг 3 р/д.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что омега-3-ПНЖК вводят детям до 10 лет в дозе 300 мг 1 р/д, детям старше 10 лет - в дозе 600 мг 1 р/д.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при проведении теплолечения осуществляют воздействие посредством аппликации на область мочевого пузыря грелки t°C +50°С.