СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО НЕИНВАЗИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРАКТИВНОСТИ ДЕТРУЗОРА У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ТРАНСУРЕТРАЛЬНОЙ РЕЗЕКЦИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2023 года по МПК A61N2/00 A61N2/08 A61K31/33 A61K31/195 A61P13/00 A61P13/10 

Область техники

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, терапии, функциональной диагностике и физиотерапии, и может быть использовано для комбинированного неинвазивного лечения гиперактивности детрузора у пациентов после перенесенной трансуретральной резекции предстательной железы, в том числе и в отдаленном послеоперационном периоде, когда лекарственная терапия малоэффективна.

Уровень техники

Гиперактивность детрузора (ГД) - это патофизиологическое явление, при котором по данным уродинамического исследования, цистометрии, выявляют непроизвольные сокращения детрузора. Клиническим проявлением гиперактивности детрузора является гиперактивность мочевого пузыря (ГАМП) - синдром, основным проявлением которого является ургентность - жалоба на внезапное, императивное, трудно сдерживаемое желание помочиться (Амдий Р.Э. Экстракорпоральная магнитная стимуляция в урологии. / Амдий Р.Э., Аль-Шукри С.Х., Потапова М.К., Созданов П.В., Кротова Н.О. // Учебное пособие для студентов, клинических ординаторов и аспирантов медицинских ВУЗов, врачей урологов, гинекологов, физиотерапевтов. ФГБОУ ВО «ПСпбГМУ им. Акад. И.П. Павлова» МЗ РФ, Спб, 2022, стр. 10). Международное общество по удержанию мочи определяет ГАМП как симптомокомплекс, включающий в себя ургентное мочеиспускание с учащенными позывами днем и/или ноктурией с недержанием мочи (ГАМП-мокрый) или без него (ГАМП-сухой) в отсутствии инфекции мочевыводящих путей и других выявляемых заболеваний (D'Ancona С. The International Continence Society (ICS) report on the terminology for adult male lower urinary tract and pelvic floor symptoms and dysfunction. / D'Ancona C., Haylen В., Oelke M., Abranches-Monteiro L., Arnold E., Goldman H., Hamid R., Homma Y., Marcelissen Т., Rademakers K., Schizas A., Singla A., Soto I., Tse V., Wachter S., Herschom S. // Neurourol Urodyn. 2019; 38(2): pp. 433-477. doi: 10.1002/nau.23897). Для ургентного недержания мочи характерна потеря мочи при сильном, императивном позыве.

Гиперактивный мочевой пузырь является весьма распространенным заболеванием и оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов и степень медицинской реабилитации после операции (Nunzio С. Beyond antimuscarinics: a review of pharmacological and interventional options for overactive bladder management in men. / Nunzio C., Bruckcr B., Bschleipfer Т., Cornu J.-N., Drake M.J., Fusco F., Gravas S., Oelke M., Peyronnet В., Tutolo M., Koeveringe G., Madersbacher S. // Eur Urol. 2021; 79(4): pp. 492-504. doi: 10.1016/j.eururo.2020.12.032).

Инфравезикальная обструкция при доброкачественной гиперплазии предстательной железы приводит к вторичным изменениям стенки мочевого пузыря, нарушению его функции, снижению чувствительности, гипо - и гиперактивности детрузора. Эти нарушения объясняются гистологическими изменениями в стенке мочевого пузыря (Barbosa J.A.B.A. The obstructed bladder: expression of collagen, matrix metalloproteinases, muscarinic receptors, and angiogenic and neurotrophic factors in patients with benign prostatic hyperplasia. / Barbosa J.A.B.A. Reis S.T., Nunes M., Ferreira Y.A., Leite K.R., Nahas W.C., Srougi M., Antunes A.A. //Urology. 2017; 106, pp. 167-172. doi: 10.1016/j.urology.2017.05.010). При этом гиперактивность детрузора встречается примерно у 45-50% мужчин с инфравезикальной обструкцией и является одной из основных причин симптомов нижних мочевыводящих путей у пожилых мужчин (Knutson Т. ВРН with coexisting overactive bladder dysfunction-an everyday urological dilemma. / Knutson T. Edlund C., Fall M., Dahlstrand C. // Neurourol Urodyn. 2001; 20(3) pp. 237-247. doi: 10.1002/nau.1001).

Трансуретральная резекция предстательной железы является проверенным временем "золотым стандартом" хирургического вмешательства для устранения симптомов нижних мочевыводящих путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, а анализ отдаленных результатов этой операции у данной категории больных доказывает ее высокую эффективность в устранении инфравезикальной обструкции путем резекции аденоматозных узлов (Current Treatment for Benign Prostatic Hyperplasia. / Miemik A., Gratzke C. // Dtsch Arztebl Int. 2020; 117(49). pp. 843-854. doi: 10.3238/arztebl.2020.0843). После оперативного лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у большей части пациентов определяется выраженная положительная динамика, и нарушений мочеиспускания нет.

В то же время у 5%-49% пациентов, перенесших трансуретральную резекцию простаты, сохраняются симптомы нижних мочевыводящих путей. (Campbell R.A. Medication Discontinuation Following Transurethral Prostatectomy: an Unrecognized Effectiveness Measure? / Campbell R.A., Gill B.C. // Current Urology Reports, 2020; 7; 21(12) p. 61. doi: 10.1007/s11934-020-01015-9).

Важную патогенетическую роль в нарушении мочеиспускания после операций на предстательной железе, в том числе и после трансуретральной резекции предстательной железы, играет гиперактивность детрузора, которую выявляют по данным разных исследователей у 9,6%-40% больных с нарушениями мочеиспускания (Liu Н. Modified bladder outlet obstruction index for powerful efficacy prediction of transurethral resection of prostate with benign prostatic hyperplasia. / Liu H., Tian Y., Luo G., Su Z., Ban Y., Wang Z., Sun Z. // BMC Urol. 2021; 21(1). p. 170. doi: 10.1186/s12894-021-00937-x).

Лечение гиперактивности детрузора включает в себя немедикаментозные методы, лекарственную терапию и малоинвазивное хирургическое вмешательство. Вопросы эффективности и безопасности медикаментозного лечения гиперактивности мочевого пузыря широко освещены в литературе и клинических рекомендациях. В то же время количество исследований, посвященных терапии гиперактивности детрузора после операций на предстательной железе, в том числе и после трансуретральной резекции простаты, невелико. Во многих работах, посвященных лечению ГАМП, операции на нижних мочевых путях, являются критерием исключения из исследования (Apostolidis A. Can we create a valid treatment algorithm for patients with drug resistant overactive bladder (OAB) syndrome or detrusor overactivity (DO)? Results from a think tank (ICI-RS 2015). /Apostolidis A., Averbeck M.A., Sahai A., Rahnama'i M.S., Anding R., Robinson D., Gravas S., Dmochowski R. // Neurourol Urodyn 2017; 36(4). p.882-893. doi: 10.1002/nau.23170).

Следует отметить, что подавляющее большинство пациентов с расстройствами мочеиспускания после трансуретральной резекции предстательной железы составляют больные пожилого и старческого возраста, что требует особого подхода при назначении терапии (Ткачева О.Н. Фармакотерапия у лиц пожилого и старческого возраста. / Ткачева О.Н., Недогода С.В., Арутюнов Г.П., Бойцов С.А. и др. // Методическое руководство МЗ РФ. Москва, 2018. Доступно на https://rgnkc.ru/images/metod_materials/Farmakoterapiya_2018.pdf). До 40% от числа всех болезней мужчин данного возраста приходится на доброкачественную гиперплазию предстательной железы, что, несомненно, определяет данное заболевание первоочередной медицинской и социальной проблемой.

Известен способ первой линии терапии гиперактивности детрузора у пациентов после перенесенной трансуретральной резекции простаты. Согласно клиническим рекомендациям, назначается препарат из группы М-холинолитиков солифенацин в дозе 5-10 мг однократно в сутки, имеющий большое количество побочных эффектов и противопоказаний к приему (закрытоугольная форма глаукомы, запоры и т.д.). Препарат из группы бета3-адреномиметиков мирабегрон не имеет вышеуказанных противопоказаний. Препарат назначается в дозе 50 мг однократно утром, запивая небольшим количеством воды (Раснер П.И. Российские клинические рекомендации. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. / Раснер П.И., Сивков А.В., Харчилава P.P. // Общероссийская общественная организация "Российское Общество Урологов". Москва, 2022 г. Доступно на https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/6_1).

При неэффективности указанной выше медикаментозной терапии, один из вариантов дальнейшего лечения - совместное назначение холинолитиков и мирабегрона. Но особенности контингента пациентов (пожилой и старческий возраст, когнитивные нарушения, сопутствующая терапия и риск полипрагмазии) не позволяют назначать комбинацию холинолитиков и мирабегрона с должным уровнем безопасности и комплаентностью пациентов (Ткачева ОН. Российские клинические рекомендации «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста». / Ткачева О.Н., Яхно Н.Н., Незнанов Н.Г., Левин О.С. и др. // Общественная организация "Российское общество психиатров", общероссийская общественная организация «Российская ассоциация геронтологов и гериатров». Москва 2020. Доступно на https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/617_1#doc_a1).

Другой вариант лечения - использование экстракорпоральной магнитной стимуляции нервно-мышечного аппарата тазового дна и органов малого таза. При применении экстракорпоральной магнитной стимуляции вовлекаются другие, по сравнению с медикаментозной терапией, механизмы лечения гиперактивности детрузора. Воздействие низких частот переменного магнитного поля (5-10 Гц) на пудендальный нерв вызывает возбуждение его афферентных волокон, снижение тонуса центров мочеиспускания и торможение активности эфферентных парасимпатических путей, одновременно возрастает симпатическая активность эфферентного пути гипогастрального нерва. Указанные выше процессы приводят к торможению непрозвольных сокращений детрузора. Другой механизм действия экстракорпоральной магнитной стимуляции обусловлен стимуляцией крестцовых нервов и активацией тормозного межнейронного рефлекса. При этом ингибируется активность нервных волокон типа С, влияющих на повышение тонуса мочевого пузыря (Амдий Р.Э. Экстракорпоральная магнитная стимуляция в урологии. / Амдий Р.Э., Аль-Шукри С.Х., Кузьмин И.В., Макеев В.А., Созданов П.В. // Урологические ведомости. 2021. Т. 11. №4. С. 345-353. DOI: httpsr//doi.org/10.17816/uroved84474). Данный метод зарекомендовал себя как неинвазивный, безболезненный и имеющий малое число осложнений, но зачастую использование только лишь магнитной стимуляции бывает недостаточно для достижения поставленной цели и данный метод эффективен при постоянном его использовании (Hoscan М.В. Extracorporeal magnetic innervation for the treatment of stress urinary incontinence: results of two-year follow-up./ Hoscan M.B., Dilmen C., Perk H., Soyupek S., Armagan A., Tukel O., Ekinci M. // Urol Int. - 2008. - 81 (2). - P. 167-172. doi: 10.1159/000144055).

Когда консервативная терапия ГАМП неэффективна применяют интрадетрузорное введение ботулотоксина типа А. Метод ботулинотерапии имеет высокую эффективность, но является инвазивным и сопряжен с рисками осложнений, которые могут значительно снизить уровень качества жизни пациентов (Пушкарь Д.Ю. Экстракорпоральная магнитная стимуляция нервно-мышечного аппарата тазового дна в урологической практике: учебное пособие / Пушкарь Д.Ю., Куликов А.Г., Касян Г.Р., Куприянов Ю.А., Ромих В.В., Захарченко А.В., Воронина Д.Д., Ярустовская О.В., Зайцева Т.Н. //ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования". - М.: ФГБОУ ДПО РМАНПО, 2017. - 22 с.). К тому же основной недостаток данного метода лечения - временность его эффекта - в среднем около 3-6 месяцев, с необходимостью последующего повторного введения препарата (Walker N.F. Onabotulinumtoxin A injections in men with refractory idiopathic detrusor overactivity / Walker N.F., Syed O., Malde S., Taylor C., Sahai A. // Urology. - 2018. - 4295(18). - doi: 10.1016/j.urology.2018.09.016).

Ближайшим аналогом изобретения является способ комбинированного неинвазивного лечения недержания мочи у пациентов после радикальной простатэктомии (Способ комбинированного неинвазивного лечения недержания мочи у пациентов после радикальной простатэктомии. // Ромих В.В., Захарченко А.В., Борисенко Л.Ю. и соавт. - патент на изобретение RU №2708490 С2, A61N 1/36 (2006.01), опубликовано: 09.12.2019, бюл. №34). Пациенту с диагностированным недержанием мочи после перенесенной радикальной простатэктомии назначают солифенацин 5 мг ежедневно внутрь в течение 1 месяца совместно с одновременным выполнением 10 курсов БОС-терапии (терапия с биологической обратной связью). Во время данной процедуры человек располагается в положении полулежа на кресле, устанавливаются активные наружные электроды справа и слева на перианальную область для регистрации электромиографической активности мышц тазового дна. На кожу передней брюшной стенки устанавливают 2 наружных электрода для регистрации внутрибрюшного давления и 2 электрода на область гребня тазовых костей. Первый этап - тестовая электростимуляция в течение 7-10 минут с целью "опознавания" необходимой группы мышц на комфортной для пациента силе тока и частоте стимуляции, которые подбирают индивидуально в зависимости от болевого порога каждого пациента. Затем сеанс биологической обратной связи проводят в течение 20 минут в режиме, направленном на сокращение мышц тазового дна. В это же время пациент смотрит на компьютер и согласно видеоряду, представляемому им, выполняет сокращения и расслабления мышц тазового дна. При этом мышцы передней брюшной стенки должны быть интактны.

Однако недостатком данного изобретения является необходимость установки активных наружных электродов на перианальную область с обеих сторон для регистрации активности мышц тазового дна, а также электродов на переднюю брюшную стенку и на область гребня тазовых костей. Данные действия предполагают необходимость раздевать пациента, что в свою очередь приводит к дискомфорту и может сопровождаться психо-эмоциональным напряжением. Помимо указанного, пациенту необходимо совершать сокращения и расслабления мышц тазового дна, согласно видеоряду, представленному компьютером, что не может быть использовано у пациентов с деменцией или другими возрастными изменениями центральной нервной системы.

Люди пожилого и старческого возрастов с ГД подвержены повышенному риску падений, по причине необходимости чаще посещать туалет, особенно в ночные часы. При этом падения являются причиной 90% переломов бедра и пятой по частоте причиной смерти среди пожилых людей (Jayadevappa R. / Association between overactive bladder treatment and falls among older adults. Jayadevappa R. Chhatre S., Newman D.K., Schwartz J.S., Wein A.J. // Neurourology and Urodynamics. 2018; 1-7. https://doi.org/10.1002/nau.23719). Успешное и эффективное лечение гиперактивности детрузора может снизить этот риск и улучшить качество и продолжительность жизни.

В связи с этим возникает актуальная проблема разработки оптимального неинвазивного метода лечения гиперактивности детрузора у пациентов после перенесенной трансуретральной резекции предстательной железы, в том числе и в отдаленном послеоперационном периоде, что связано как с клиническими, так и с медико-экономическими аспектами.

Задачей изобретения является разработка новейшего и современного способа лечения гиперактивности детрузора у пациентов после перенесенной трансуретральной резекции предстательной железы, в том числе и в отдаленном послеоперационном периоде с учетом возрастных особенностей организма.

Раскрытие технического решения

Технический результат изобретения заключается в повышении эффективности лечении гиперактивности детрузора у пациентов после перенесенной трансуретральной резекции предстательной в отдаленном послеоперационном периоде, с учетом возрастных и когнитивных особенностей организма, снижении дискомфорта и психо-эмоционального напряжения в процессе лечения (проведения процедуры), а также в обеспечении лечения пациентов с деменцией или другими возрастными изменениями центральной нервной системы за счет комбинированного воздействия на предполагаемые звенья патогенеза данной патологии, вследствие обеспечения улучшения проводимости по нервным структурам, что обусловлено проведением экстракорпоральной магнитной периферической стимуляцией, а также одновременного терапевтического воздействия на рецепторы в стенке мочевого пузыря, а также отсутствие внутриполостных и нательных датчиков.

Технический результат достигается тем, что предложен способ комбинированного неинвазивного лечения гиперактивности детрузора у пациентов после трансуретральной резекции предстательной железы, включающий пероральный прием Мирабегрона в дозе 50 мг в сутки в течение 1 месяца, причем одновременно с приемом Мирабегрона, проводят экстракорпоральную магнитную стимуляцию нервно-мышечного аппарата тазового дна и органов малого таза на аппарате для экстракорпоральной магнитной симуляции с частотой импульсов не менее 10 Гц, силой магнитного поля 0,5 Тесла, при этом экстракорпоральную магнитную стимуляцию проводят 3 раза в неделю, а курс лечения составляет 10-12 процедур.

Осуществление технического решения

Способ осуществляют следующим образом.

Пациенту с диагностированной по урофлоуметрии гиперактивностью детрузора, возникшей после перенесенной трансуретральной резекции предстательной железы, назначают мирабегрон 50 мг в сутки в течение 1 месяца с одновременным выполнением 10-12 процедур экстракорпоральной магнитной стимуляции.

При этом экстракорпоральную магнитную стимуляцию выполняют следующим образом. Пациент располагается в специальном кресле, в положении сидя. На аппарате экстракорпоральной магнитной стимуляции устанавливается программа для лечения ургентного недержания мочи - «Императивное недержание». Частота воздействия составляет 10 Герц, сила магнитного поля 0,5 Тесла, продолжительность 20 мин. Рекомендуется начинать процедуры с 70% мощности, затем повышать мощность до 100% от возможной. Основной критерий - отсутствие дискомфорта и боли при проведении процедуры.

Основной принцип терапии заключается в воздействии на спинальные центры мочеиспускания посредством активации периферических ветвей тазового, гипогастрального, и особенно, пудендального нервов, а также воздействия мирабегрона на β₃-адренорецепторы, расположенные в стенке мочевого пузыря, что улучшает его резервуарную функцию, угнетает ургентные позывы и устраненяет поллакиурию, в целом приводя к значительному улучшению общего состояния пациента.

Клинический пример выполнения предлагаемого способа.

Пациент П., 1956 г.р, поступил с диагнозом: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы 2 стадии, состояние после трансуретральной резекции простаты от 09.2020 года. После выполнения комплексного уродинамического исследования, по результатам которого была выявлена гиперактивность детрузора, назначена первая линия терапии мирабегроном 50 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии составила 1 месяц. Перед назначением терапии был предоставлен дневник мочеиспусканий и анкета IPSS (International Prostate Symptom Score, Международная система суммарной оценки заболеваний предстательной железы). Через месяц оценивались субъективные показатели на фоне терапии, показатели дневника мочеиспусканий и шкалы IPSS.

Такие показатели как субъективная оценка эффективности лечения пациентом, данные шкалы IPSS (снижение балла симптоматики и/или балла оценки качества жизни более чем на 30% после терапии), дневника мочеиспускания (снижение частоты мочеиспускания и/или императивных позывов/ургентного недержания мочи более чем на 30% после лечения) были критериями для определения результата лечения.

В данном случае, посредством оценки вышеуказанных показателей, сделан вывод о том, что лекарственная терапия неэффективна: данные показателей после лечения не изменились по сравнению с началом лечения (таблица 1).

В этом случае пациенту назначена комбинированная терапия мирабегроном 50 мг 1 раз в сутки в течение 1 месяца и экстракорпоральная магнитная стимуляция на специальном аппарате для экстракорпоральной магнитной стимуляции "Авантрон" ("Реабилитационные Технологии", РФ) (Золотов Т.Ю. / Система экстракорпоральной магнитной стимуляции нервно - мышечного аппарата тазового дна «Авантрон Про». Золотов Т.Ю., Вилков Е.В., Емельянов А.В. // Руководство по эксплуатации. ММЦМ.941569.200 РЭ, Нижний Новгород, 2020 г., 98 с. ) всего 12 процедур, по 3 процедуры в неделю. Пациент принимал положение сидя на кресле, далее устанавливалась программа для лечения ургентного недержания мочи - «Императивное недержание». Частота воздействия составляла 10 Герц, сила магнитного поля 0,5 Тесла, продолжительность 20 мин.

Через 1 месяц выявлено значительное улучшение показателей (таблица 1).

Нежелательных побочных явлений и негативного влияния на опорожнение мочевого пузыря выявлено не было. Терапия переносилась хорошо.

Анализ и синтез мировой литературы, опыта лечения данной патологии и результатов исследований в разных странах Мира позволяет подтвердить факт, что 10-12 процедур экстракорпоральной магнитной стимуляции вполне достаточно для достижения адекватного терапевтического эффекта (Yokoyama Т. / Comparative study of effects of extracorporeal magnetic innervation versus electrical stimulation for urinary incontinence after radical prostatectomy. Yokoyama Т., Nishiguchi J., Watanabe Т., Nose H., Nozaki K., Fujita O., Inoue M, Kumon H. // Urology. 2004; 63 (2): 264-267).

Таким образом, на фоне лечения данным способом качество жизни вследствие расстройств мочеиспускания стало лучше: балл оценки качества жизни уменьшился, частота дневного и ночного мочеиспускания, а также частота ургентных позывов, согласно данным дневника мочеиспускания, достоверно снизилась.

К экономическим и одновременно клиническим преимуществам метода относится отсутствие необходимости использовать внутриполостные датчики или другие устройства, снижение медико-экономических затрат: безопасность, эффективность, сокращение времени лечения пациента, снижение потребности в лекарственных препаратах, вероятности развития межлекарственных взаимодействий и полипрагмазии, возможность лечения в амбулаторных условиях, получение более благоприятного функционального результата и улучшение качества жизни.

Заявленный способ терапии прост в применении и может быть использован в широкой повседневной практике не только врача уролога, но и врачей других специальностей.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, терапии, функциональной диагностике и физиотерапии, и может быть использовано для комбинированного неинвазивного лечения гиперактивности детрузора у пациентов после перенесенной трансуретральной резекции предстательной железы. Осуществляют пероральный прием Мирабегрона в дозе 50 мг в сутки в течение 1 месяца. Одновременно с приемом Мирабегрона, проводят экстракорпоральную магнитную стимуляцию нервно-мышечного аппарата тазового дна и органов малого таза на аппарате для экстракорпоральной магнитной симуляции с частотой импульсов не менее 10 Гц, силой магнитного поля 0,5 Тл. При этом экстракорпоральную магнитную стимуляцию проводят 3 раза в неделю. Курс лечения составляет 10-12 процедур. Способ обеспечивает повышении эффективности лечении гиперактивности детрузора. 1 табл., 1 пр.

Способ комбинированного неинвазивного лечения гиперактивности детрузора у пациентов после трансуретральной резекции предстательной железы, включающий пероральный прием Мирабегрона в дозе 50 мг в сутки в течение 1 месяца, отличающийся тем, что одновременно с приемом Мирабегрона, проводят экстракорпоральную магнитную стимуляцию нервно-мышечного аппарата тазового дна и органов малого таза на аппарате для экстракорпоральной магнитной симуляции с частотой импульсов не менее 10 Гц, силой магнитного поля 0,5 Тл, при этом экстракорпоральную магнитную стимуляцию проводят 3 раза в неделю, а курс лечения составляет 10-12 процедур.