СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НИТРОГУАНИДИНА Российский патент 2002 года по МПК C07D213/61 C07D213/89 C07D307/14 C07D277/28 C07D403/06 

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I

в которой
R₁ обозначает водород или С₁-С₄алкил,
R₂ обозначает водород, С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил или остаток -СН₂В,
А обозначает незамещенный либо, в зависимости от возможностей замещения циклической системы, от одно- до пятикратно замещенный заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкокси, галоген-С₁-С₃алкил, C₁-С₃галогеналкокси, циклопропил, галогенциклопропил, С₂-С₃алкенил, С₂-С₃алкинил, С₂-С₃галогеналкенил и С₂-С₃галогеналкинил,
С₁-С₃алкилтио, С₁-С₃галогеналкилтио, аллилокси, пропаргилокси, аллилтио, пропаргилтио, галогеналлилокси, галогеналлилтио, циан и нитро, ароматический или неароматический, моноциклический или бициклический гетероциклический остаток и
В обозначает фенил, 3-пиридил или тиазолил, при определенных условиях, в зависимости от возможностей замещения циклической системы, замещенные одним - тремя заместителями из группы, включающей C₁-С₃алкил, С₁-С₃галогеналкил, циклопропил, галогенциклопропил, С₂-С₃алкенил, С₂-С₃алкинил, C₁-С₃алкокси, С₂-С₃галогеналкенил, С₂-С₃галогеналкинил, С₁-С₃галогеналкокси, С₁-С₃алкилтио, С₁-С₃галогеналкилтио, аллилокси, пропаргилокси, аллилтио, пропаргилтио, галогеналлилокси, галогеналлилтио, галоген, циано и нитро,
и при определенных условиях его возможных E/Z-изомеров, смесей E/Z-изомеров и/или таутомеров, соответственно в свободной форме либо в виде солей, осуществляемому путем гидролиза соединения формулы II

в которой R₁, R₂ и А имеют то же значение, что и указанное для формулы I, a R₃ обозначает незамещенный либо замещенный С₁-С₁₀алкил, С₃-С₆циклоалкил, фенил или бензил. Такой способ отличается тем, что указанную реакцию проводят при значении рН от 8 до 12.

Соединения формулы I могут быть представлены в виде E/Z-изомеров, например, согласно следующим двум изомерным формам

В соответствии с этим под соединениями формулы I ниже имеются в виду также соответствующие E/Z-изомеры, даже если последние особо не указываются в каждом случае.

Соединения формулы I могут быть частично представлены в виде таутомеров, например, согласно следующим формам


В соответствии с этим под соединениями формулы I выше и в последующем имеются в виду также соответствующие таутомеры, даже если последние особо не указываются в каждом случае.

Соединения формулы I, равно как и их возможные E/Z-изомеры и таутомеры, могут быть представлены в виде солей. Соединения формулы I, имеющие по меньшей мере один основный центр, могут образовывать, например, кислотно-аддитивные соли. Такие соли образуются, например, с сильными неорганическими кислотами, в частности с минеральными кислотами, такими, например, как серная кислота, фосфорная кислота или галогенводородная кислота, с сильными органическими карбоновыми кислотами, такими, как необязательно замещенные, например, галогеном, С₁-С₄алканкарбоновые кислоты, например уксусная кислота, такими, как необязательно ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например щавелевая, малоновая, малеиновая, фумаровая или фталевая кислота, такими, как гидроксикарбоновые кислоты, например аскорбиновая, молочная, яблочная, винная или лимонная кислота, или как бензойная кислота, или же с органическими сульфокислотами, такими, как необязательно замещенные, например, галогеном, С₁-С₄алкановые либо арилсульфокислоты, например метановая или п-толуолсульфокислота. Соли соединений формулы I с кислотами указанного типа получают предпочтительно при соответствующей переработке реакционных смесей.

Далее, соединения формулы I, содержащие в своем составе по меньшей мере одну кислотную группу, могут образовывать соли с основаниями. В качестве таких солей с основаниями можно назвать, например, соли металлов, в частности соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли натрия, калия или магния, или соли, образуемые с аммиаком или органическим амином, таким, как морфолин, пиперидин, пирролидин, с моно-, ди- либо три(низш.)алкиламином, например этил-, диэтил-, триэтил- или диметилпропиламином, или с моно-, ди- либо тригидрокси(низш.)алкиламином, например моно-, ди- или триэтаноламином. Кроме того, при определенных условиях могут образовываться соответствующие внутренние соли. Предпочтительны в соответствии с изобретением приемлемые в агрохимии соли. Выше и в последующем под понятием "свободные соединения формулы I, соответственно их соли" имеются в виду также соответствующие соли и свободные соединения формулы I. Сказанное в равной степени относится и к E/Z-изомерам и таутомерам соединений формулы I и их солей. Предпочтительной является свободная форма.

Использованные в определениях заместителей формул I и II некоторые общие понятия имеют следующие конкретные значения.

Рассматриваемые в качестве возможных заместителей атомы галогена представляют собой как фтор и хлор, так и бром и иод, причем предпочтительны фтор, хлор и бром, а из них особенно хлор. При этом под галогеном подразумевается либо самостоятельный заместитель, либо часть заместителя, как это имеет место в галогеналкиле, галогеналкилтио, галогеналкокси, галогенциклоалкиле, галогеналкениле, галогеналкиниле, галогеналлилокси или галогеналлилтио. Приемлемые в качестве заместителей алкильные, алкилтио-, алкенильные, алкинильные и алкоксильные остатки могут быть прямоцепочечными либо разветвленными. В качестве примеров таких алкилов можно назвать среди прочих метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. В качестве соответствующих алкоксильных остатков можно назвать среди прочих такие, как метокси, этокси, пропокси, изопропокси или бутокси и их изомеры. Алкилтио представляет собой, например, метилтио, этилтио, изопропилтио, пропилтио или изомерные бутилтио. Если используемые в качестве заместителей алкильные, алкоксильные, алкенильные, алкинильные или циклоалкильные группы замещены галогеном, то они могут быть галоидированы только частично или же полностью. При этом для галогена, алкила и алкоксигрупп справедливы указанные выше значения. Примерами алкильных фрагментов этих групп являются от одно- до трехкратно замещенный фтором, хлором и/или бромом метил, как, например, СНF₂ или СF₃; от одно- до пятикратно замещенный фтором, хлором и/или бромом этил, как, например, СН₂СF₃, СF₂СF₃, СF₂СCl₃, CF₂CHCl₂, CF₂СНF₂, СF₂СFCl₃, CF₂СНBr₂, CF₂CHClF, СF₂СНBrF или CClFCHClF; от одно- до семикратно замещенный фтором, хлором и/или бромом пропил либо изопропил, как, например, СН₂СНBrСН₂Br, CF₂СНFСF₃, CH₂CF₂CF₃ или СН(СF₃)₂; от одно- до девятикратно замещенный фтором, хлором и/или бромом бутил либо один из его изомеров, как, например, CF(CF₃)СНFСF₃ или СН₂(СF₂)₂СF₃; 2-хлорциклопропил или 2,2-дифторциклопропил; 2,2-дифторвинил, 2,2-дихлорфинил, 2-хлоралкил, 2,3-дихлорвинил или 2,3-дибромвинил.

В случае замещения названных алкильных, алкоксильных или циклоалкильных групп другими заместителями эти группы могут быть одно- либо многократно замещены одним и тем же или разными заместителями из числа вышеуказанных. Предпочтительно наличие в замещенных группах одного либо еще двух заместителей. Рассматриваемые в качестве заместителей циклоалкильные остатки включают среди прочих, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Алкенильные и алкинильные группы содержат ненасыщенную углерод-углеродную связь. Типичными представителями таких групп являются аллил, металлил или пропаргил, а также винил и этинил. Двойные или тройные связи в аллилокси-, пропаргилокси-, аллилтио- или пропаргилтиогруппах отделены от места соединения с гетероатомом (О или S) предпочтительно насыщенным атомом углерода.

Уже известно, что для получения 1,3-двузамещенных 2-нитрогуанидинов в однозамещенные 2-нитрогуанидины можно вводить еще один заместитель (например, путем алкилирования) (ср. , например, европейские заявки ЕР 0375907, 0376279 и 0383091). Вследствие наличия в используемых при проведении этих реакций в качестве исходного материала однозамещенных 2-нитрогуанидинов трех реакционноспособных атомов водорода предлагавшиеся до настоящего времени реакции замещения такого типа часто протекали неселективно и приводили к образованию нежелательных продуктов замещения. В упомянутых выше европейских заявках описано получение 1,3-двузамещенных 2-нитрогуанидинов, осуществляемое взаимодействием однозамещенных нитроизотиомочевин с первичными аминами при отщеплении меркаптана. Однако получение предлагаемых для использования в известных способах в качестве исходных соединений нитроизотиомочевинных соединений, содержащих уходящие алкилтиогруппы, связано со значительными трудностями.

Далее, в ЕР-А 0483062 описывается способ получения соединений формулы I, где гидролизуют соединение приведенной выше формулы II. Согласно примерам, представленным в этой публикации, гидролиз необходимо проводить в кислых условиях. Какие-либо примеры, подтверждающие возможность осуществления гидролиза в основных условиях, в данной публикации совершенно отсутствуют.

Таким образом, можно констатировать, что описанные выше способы получения соединений формулы I не отвечают требованиям касательно чистоты и выхода продуктов, а это обусловливает необходимость разработки более совершенных способов получения указанных соединений из получаемых простым путем исходных соединений.

Неожиданным образом было установлено, что предлагаемый в настоящем изобретении способ удовлетворяет этим требованиям.

Способ гидролиза согласно изобретению осуществляют при значении рН 8-12, прежде всего 8-10 и также предпочтительно 7-10, при нормальном давлении и при температуре в интервале от 0 до 120^oС, предпочтительно от 20 до 80^oС. Реакцию предпочтительно проводить в инертном по отношению к компонентам растворителе либо разбавителе. В качестве растворителей особенно пригодны спирты, такие, как метанол, этанол, пропанол и изопропанол, а также в определенных случаях вода. Другими пригодными для использования в этих целях растворителями являются, например, простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран и диоксан, равно как и иные растворители, не оказывающие отрицательного воздействия на реакцию. Все растворители могут использоваться также в виде их смесей. Предпочтительно гидролизуют соединение формулы II в водной среде либо в смеси воды со спиртом. В качестве основания для осуществления способа по изобретению пригодны предпочтительно гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов, такие, как NaOH и КОН; карбонаты, такие, как Nа₂СО₃, NаНСО₃, К₂СО₃; фосфаты, такие, как Na₃PO₄, Na₂HPO₄; алкоголяты, такие, как метанолят натрия, этанолят натрия и К-трет-бутанолят; органические амины, такие, как морфолин, пиперидин, пирролидин, моно- ди- либо три(низш. )алкиламин, например этил-, диэтил-, триэтил или диметилпропиламин, или моно-, ди- либо тригидрокси(низш.)алкиламин, например моно-, ди- либо триэтаноламин, или диалкиланилин, как, например, N,N-диметил- либо N,N-диэтиланилин, а также соли органических кислот, в частности ацетат натрия, ацетат калия или бензоат натрия, или же смеси указанных веществ, как, например, буферные растворы ацетатов или фосфатов.

Предлагаемый в изобретении способ предназначен предпочтительно для получения соединений формулы I, где гетероциклический остаток А является ненасыщенным и связан в качестве звена цикла через атом углерода с основной частью. К особенно предпочтительным остаткам А относятся пиридил, тиазолил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, N-оксидопиридинио, оксазолил, изоксазолил, тиенил, морфолинил, пиперидинил, пиридинил и пиразинил; прежде всего пиридил, тиазолил, тетрагидрофуранил и N-оксидопиридинио, особенно 3-пиридил, 2-галогенпирид-5-ил, 2,3-дигалогенпирид-5-ил, 2-галогентиазол-5-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 5-метилтетрагидрофуран-3-ил, 1-оксопирид-3-ил, 1-оксо-2-галогенпирид-5-ил и 1-оксо-2,3-дигалогенпирид-5-ил.

Также предпочтительно гетероциклы А несут от одного до трех заместителей из группы, включающей галоген, С₁-С₃алкил, С₁-С₃галогеналкил и C₁-С₃галогеналкокси, содержащие каждый соответственно 1-7 атомов галогена, и C₁-С₃алкокси.

К предпочтительно получаемым согласно изобретению соединениям формулы I относятся далее таковые, в которых остаток В представляет собой фенил, пиридил или тиазолил, которые могут быть незамещенными либо замещенными одним-двумя остатками из группы, включающей галоген, С₁-С₃алкил, С₁-С₃галогеналкил, а также C₁-С₃галогеналкокси, содержащими каждый соответственно 1-7 атомов галогена, и C₁-С₃алкокси.

Среди получаемых согласно изобретению соединений формулы I следует выделить такие, в которых R₁ обозначает водород, R₂ обозначает водород, метил, этил или циклопропил, а A обозначает пиридил, 1-оксопиридил, тетрагидрофуранил, тиазолил либо пиридил, 1-оксидопиридинио, тетрагидрофуранил или тиазолил, замещенные соответственно одним - тремя заместителями из группы, включающей галоген, C₁-С₃алкил, C₁-С₃галогеналкил, а также С₁-С₃галогеналкокси, содержащими каждый соответственно 1-7 атомов галогена, и C₁-С₃алкокси. В этом отношении интерес представляет также получение таких соединений формулы I, в которых
а) R₁ обозначает водород;
б) R₂ обозначает водород, C₁-С₃алкил или циклопропил и прежде всего метил;
в) А обозначает 2-хлорпирид-5-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 5-метилтетрагидрофуран-3-ил или 2-хлортиазол-5-ил;
г) R₃ обозначает С₁-С₃алкил, циклопропил, циклогексил, фенил или бензил.

В формуле II в качестве заместителей для остатка R₃ приемлемы в первую очередь галоген, С₁-С₄алкил, галоген-С₁-С₄алкил, нитро, С₁-С₄алкокси и галоген-C₁-С₄алкокси.

Получаемые согласно изобретению соединения формулы I наряду с хорошей совместимостью у теплокровных, рыб и растений представляют собой ценные действующие вещества для борьбы с вредителями. Прежде всего соединения формулы I могут применяться для борьбы с насекомыми и паукообразными, являющимися вредителями полезных и декоративных растений в сельском хозяйстве, прежде всего в хлопководстве, овощеводстве и плодоводстве, в лесоводстве, для защиты запасов и материалов, а также для целей ветеринарно-санитарной службы, прежде всего по защите домашних и полезных животных. Соединения формулы I эффективны в первую очередь при их применении против сосущих насекомых-вредителей растений и прежде всего против тлей (Aphiden) и цикад. Обладающие пестицидным действием замещенные 2-нитрогуанидины того же типа, что и получаемые согласно настоящему изобретению, описаны, например, в европейских заявках ЕР 376279, 375907 и 383091.

Используемые в способе по изобретению исходные соединения, соответственно исходные продукты формулы II, частично известны или же могут быть получены по известным методам. Если они являются новыми, они также являются объектом изобретения. Речь при этом идет прежде всего о соединениях формулы Iiа

в которой
R₁, R₂ и R₃ имеют значения, указанные для формулы I,
R₄ обозначает галоген, С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкокси, галоген-C₁-С₃алкил, C₁-С₃галогеналкокси, циклопропил, галогенциклопропил, С₂-С₃алкенил, С₂-С₃алкинил, С₂-С₃галогеналкенил и С₂-С₃галогеналкинил, С₁-С₃алкилтио, С₁-С₃галогеналкилтио, аллилокси, пропаргилокси, аллилтио, пропаргилтио, галогеналлилокси, галогеналлилтио, циан и нитро, предпочтительно C₁-С₃алкил,
n обозначает 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1,
и при определенных условиях об их возможных E/Z-изомерах, смесях E/Zизомеров и/или таутомерах, соответственно в свободной форме либо в виде солей.

Примеры по получению
Пример 1: Получение 1-(2-хлорпирид-5-илметил)-2-нитро-3-метилгуанидина
Смесь из 1,5 г 1-(2-хлорпирид-5-илметил)-2-нитроимино-3-метил-5-н-пропил-1,3,5-триазациклогексана, 0,5 г твердого гидрокарбоната натрия, 20 мл метанола и 10 мл воды перемешивают в течение 24 ч при 50^oС. Затем реакционную смесь упаривают и остаток очищают на силикагеле, используя в качестве элюентов дихлорметан/метанол в соотношении 95:5. Таким путем получают указанное в заголовке соединение с температурой плавления 149-151^oС (соединение 2.2).

Пример 2: Получение 1-(2-хлортиазол-5-илметил)-2-нитро-3-метилгуанидина
Смесь из 1,5 г 1-(2-хлортиазол-5-илметил)-2-нитроимино-3,5-диметил-1,3,5-триазациклогексана, 0,3 г NаНСО₃, 20 мл метанола и 20 мл воды перемешивают в течение 16 ч при 50^oС. Затем реакционную смесь сливают на 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и водную фазу отделяют. Органическую фазу упаривают и остаток очищают на силикагеле, используя в качестве элюентов дихлорметан/метанол в соотношении 95:5. Таким путем получают указанное в заголовке соединение с температурой плавления 167-169^oС (соединение 2.45).

Пример 3: Получение 1-(2-хлорпиридил-5-илметил)-2-нитрогуанидина
Смесь из 1,5 г 1-(2-хлорпиридил-5-илметил)-2-нитроимино-5-н-пропил-1,3,5-триазациклогексана, 0,77 г NaHCO₃, 20 мл метанола и 10 мл воды перемешивают в течение 21 ч при 50^oС. Затем реакционную смесь сливают на 100 мл этилового эфира уксусной кислоты, водную фазу отделяют, а органическую фазу промывают водой. В завершение органическую фазу упаривают и остаток очищают на силикагеле, используя в качестве элюентов дихлорметан/метанол в соотношении 10:1.

Таким путем получают указанное в заголовке соединение с температурой плавления 195-197^oС (соединение 2.1).

По технологии, аналогично описанной в примерах 1-3, могут быть получены также следующие соединения формулы I, представленные в табл. 2. Сокращенное название "ц-пропил" обозначает циклопропил.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) путем гидролиза соединения формулы (II). Способ отличается тем, что реакцию проводят при значении рН 8-12. Этот способ позволяет получить соединения формулы (1) с более высокой чистотой и с более высоким выходом. 6 з. п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ получения соединения формулы I

в которой R₁ обозначает водород или С₁-С₄алкил;
R₂ обозначает водород, С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил или остаток -СН₂В;
А обозначает незамещенный либо в зависимости от возможностей замещения циклической системы от одно- до пятикратно замещенный заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкокси, галоген -С₁-С₃алкил, С₁-С₃галогеналкокси, циклопропил, галогенциклопропил, С₂-С₃алкенил, С₂-С₃алкинил, С₂-С₃галогеналкенил и С₂-С₃галогеналкинил,
С₁-С₃алкилтио, С₁-С₃галогеналкилтио, аллилокси, пропаргилокси, аллилтио, пропаргилтио, галогеналлилокси, галогеналлилтио, циан и нитро, ароматический или неароматический, моноциклический или бициклический гетероциклический остаток;
В обозначает фенил, 3-пиридил или тиазолил, при определенных условиях в зависимости от возможностей замещения циклической системы замещенные одним - тремя заместителями из группы, включающей С₁-С₃алкил, C₁-С₃галогеналкил, циклопропил, галогенциклопропил, С₂-С₃алкенил, С₂-С₃алкинил, С₁-С₃алкокси, С₂-С₃галогеналкенил, С₂-С₃галогеналкинил, С₁-С₃галогеналкокси, С₁-С₃алкилтио, C₁-С₃галогеналкилтио, аллилокси, пропаргилокси, аллилтио, пропаргилтио, галогеналлилокси, галогеналлилтио, галоген, циано и нитро;
и при определенных условиях его возможных E/Z-изомеров, смесей E/Z-изомеров и/или таутомеров, соответственно в свободной форме либо в виде солей, осуществляемый путем гидролиза соединения формулы II

в которой R₁, R₂ и А имеют то же значение, что и указанное для формулы I;
R₃ обозначает незамещенный либо замещенный С₁-С₁₀алкил, С₃-С₆циклоалкил, фенил или бензил,
отличающийся тем, что реакцию проводят при значении рН = 8 - 12. 2. Способ по п. 1 получения соединения формулы I в свободной форме. 3. Способ по п. 1 получения соединения формулы I, в которой R₁ обозначает водород. 4. Способ по п. 1 получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает водород, С₁-С₃алкил или циклопропил. 5. Способ по п. 1 получения соединения формулы I из соединения формулы II, в которой R₃ обозначает C₁-С₃алкил, циклопропил, циклогексил, фенил или бензил. 6. Способ по п. 1 получения соединения формулы I, в которой А обозначает 2-хлорпирид-5-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 5-метилтетрагидрофуран-3-ил или 2-хлортиазол-5-ил. 7. Способ по любому из пп. 1-6 получения соединения формулы 1, отличающийся тем, что его проводят в воде, спирте либо в смеси воды со спиртом.