КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ОТПУГИВАНИЯ ПАРАЗИТОВ Российский патент 2004 года по МПК A01N43/40 A01N43/42 A01N47/24 A01N47/38 C07D211/22 

Настоящее изобретение прежде всего относится к нетерапевтическому способу отпугивания паразитов, основанному на применении в основном известных соединений формулы (I), представленных ниже. Кроме того, оно относится к отпугивающим паразитов композициям, которые содержат эти соединения в качестве действующего вещества, к соединениям формулы (I), предназначенным для приготовления отпугивающих паразитов композиций, и к применению соединений формулы (I) для защиты от паразитов.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что соединения приведенной ниже формулы (I)

или их кислотно-аддитивные соли, где

R обозначает водород, С₁-С₂₀алкил или -C(O)-R₈, где R₈ обозначает С₁-С₂₀алкил, С₁-С₂₀алкокси, незамещенный фенил или фенил, имеющий один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего С₁-С₃алкил, С₁-С₃галоалкил, С₁-С₃галоалкокси, галоген, циано, гидроксил, алкокси, амино или нитро;

R₁ обозначает водород, С₁-С₂₀алкил, -С(O)-R₃, -C(S)-R₄, C(O)-O-R₅, -C(O)-NH-R₆ или -C(S)-NH-R₇; где R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ независимо друг от друга обозначают С₁-С₁₀алкил, ацетокси, С₁-С₁₀галоалкил, С₁-С₁₀алкокси или С₁-С₁₀галоалкокси, или независимо друг от друга обозначают незамещенный фенил или фенил, имеющий один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего С₁-С₃алкил, С₁-С₃галоалкил, С₁-С₃галоалкокси, галоген, циано, гидроксил, С₁-С₃алкокси, амино, СНО или нитро;

R₂ и R₃ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₃алкил, С₁-С₃галоалкил, С₂-С₃галоалкокси, галоген, циано, гидроксил, амино, арил или нитро;

R_a обозначает водород, незамещенный С₁-С₂₀алкил или С₁-С₂₀алкил, имеющий один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего галоген, циано, гидроксил, алкокси, нитро, фенил, бифенил, бензилокси или феноксифенил, где каждая из фенильной, бифенильной, бензилокси- или феноксифенильной групп в свою очередь имеет один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего С₁-С₃алкил, С₁-С₃галоалкил, C₁-С₃галоалкокси, С₁-С₃алкокси, галоген, циано, гидроксил, амино, арил или нитро; или обозначает С₃-С₈циклоалкил, фенил, бифенил, феноксифенил или гетероциклил, где каждый из указаннных циклических радикалов имеет один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего C₁-С₃алкил, С₂-С₆алкенил, С₁-С₃галоалкил, С₁-С₃галоалкокси, C₁-С₃алкокси, галоген, циано, гидроксил, амино, (С₁-С₃алкил)₂N, ацетил или нитро; или обозначает С₁-С₆алкиленарил, где арильный радикал является незамещенным или имеет один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего С₁-С₃алкил, C₁-С₃галоалкил, C₁-С₃галоалкокси, галоген, циано, гидроксил или нитро; или обозначает С₁-С₂₀алкил, который в зависимости от количества атомов углерода содержит атом кислорода в одном или нескольких положениях; и

R_b обозначает водород, С₁-С₂₀алкил, гетероциклил или арил, где каждый из циклических радикалов имеет один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего С₁-С₃алкил, С₁-С₃галоалкил, С₁-С₃галоалкокси, С₂-С₆алкенил, галоген, циано, гидроксил, С₁-С₃алкокси, амино, (С₁-С₃алкил)₂N или нитро;

обладают выраженной активностью в отношении отпугивания паразитов. Благодаря применению соединений по изобретению можно отпугивать большинство видов паразитов, обитающих на людях, животных, предметах или в определенных местах, при этом многочисленные соединения, подпадающие под объем формулы (I), отличаются тем, что их эффективность сохраняется в течение очень длительного периода времени.

Соединения формулы (I), имеющие по крайней мере один основный центр, могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Они могут быть образованы, например, с сильными неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, например, с перхлорной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, азотистой кислотой, фосфорной кислотой или галогенводородной кислотой, с сильными органическими карбоновыми кислотами, например, с С₁-С₄алканкарбоновыми кислотами, при необходимости замещенными, например, галогеном, например, с уксусной кислотой, с дикарбоновыми кислотами, которые при необходимости являются ненасыщенными, например, с щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой или фталевой кислотой, как правило, с гидроксикарбоновыми кислотами, например, с аскорбиновой, молочной, яблочной, винной или лимонной кислотой, или с бензойной кислотой, или с органическими сульфоновыми кислотами, например, с С₁-С₄алкансульфоновыми или арилсульфоновыми кислотами, при необходимости замещенными, например, галогеном, например, с метансульфоновой или паратолуолсульфоновой кислотой. Предпочтительными солями являются соли, образованные с сильными кислотами, прежде всего с минеральными кислотами, в частности, с галогенводородными кислотами НС1 и НВr.

Если имеются несколько заместителей, то подразумевается, что они одновременно могут быть одинаковыми или различными.

Алкильные группы, указанные в определениях заместителей, в зависимости от количества атомов углерода могут быть с прямой или разветвленной цепью, их примерами являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, гексадецил, октадецил или эйкозил, а также их разветвленные изомеры, например, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил или изогексил. На основе этих алкильных групп могут быть образованы алкокси-, галоалкильные и галоалкоксигруппы.

"Гало" обозначает галоген и обычно обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор, прежде всего хлор, при этом соответствующие заместители могут содержать один или несколько одинаковых или различных атомов галогена.

Галогензамещенные группы, содержащие атомы углерода, такие как галоалкил или галоалкокси, могут быть частично галогенированными или пергалогенированными, при этом в случае, если имеется несколько галогеновых заместителей, они могут быть идентичными или различными. Примерами галоалкила, рассматриваемого в качестве отдельной группы или в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галоалкил, являются метил, замещенный одним-тремя атомами фтора, хлора и/или брома, например, СНF₂ или CF₃; этил, замещенный одним-пятью атомами фтора, хлора и/или брома, например, CH₂CF₃, CF₂CF₃, CF₂CCl₃, CF₂CHCl₂, СF₂СНF₂, CF₂CFCl₂, CF₂CHBr₂, CF₂CHClF, CF₂CHBrF или CC1FCHC1F; пропил или изопропил, замещенный одним-шестью атомами фтора, хлора и/или брома, например, СH₂СНВrСН₂Вr, СF₂СНFСF₃, СH₂СF₂СF₃ или СН(СF₃)₂; и бутил или один из его изомеров, замещенный одним-девятью атомами фтора, хлора и/или брома, например, СF(СF₃)СНFСF₃ или СН₂(СF₂)₂СF₃.

Алкенил, рассматриваемый в качестве отдельной группы или в качестве стректурного элемента других групп и соединений, таких как алкенокси, галоалкенил или галоалкенилокси, в каждом случае в зависимости от конкретного количества атомов углерода в рассматриваемой группе или соединении, имеет либо прямую цепь, например, винил, 1-метилвинил, аллил, 1-бутенил или 2-гексенил, либо разветвленную цепь, например, изопропенил.

Пригодные циклоалкильные заместители содержат 3-8 атомов углерода и представляют собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Соответствующие циклоалкенильные заместители могут моно- или полиненасыщенными, например, циклопентадиенил или циклооктатетраенил. Предпочтительными являются циклопентил и циклогексил.

В контексте настоящего описания арил обозначает фенил или нафтил, прежде всего фенил. Указанные арильные группы могут быть незамещенными или иметь один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего С₁-С₃алкил, С₁-С₃галоалкил, С₁-С₃алкокси, С₁-С₃галоалкокси, галоген, циано, гидроксил, амино или нитро, при этом в случае нескольких заместителей они не обязательно должны быть идентичными; напротив, могут присутствовать смешанные заместители.

В контексте настоящего изобретения понятие "гетероциклил" обозначает алифатические или ароматические, а также сконденсированные с бензольным кольцом циклические радикалы, содержащие по крайней мере один атом кислорода, серы или азота. Предпочтительными являются 5- и 6-членные гетероциклы. Обычно гетероцикл содержит заместители, например, диоксоланил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, пиррил, фурил, тиенил, имидазолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиррил, тетрагидропиранил, дигидрофурил, дигидропиранил, бензофурил, бензотиенил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, оксазолинил, оксазолидинил, индолил, имидазолинил, имидазолидинил и диоксанил. Предпочтительными являются незамещенные гетероциклы или несущие один или два атома галогена, в данном случае галоген обозначает фтор, хлор или бром, но прежде всего хлор. Среди этих гетероциклильных радикалов следует особо отметить пирролидинил, пиперидинил, пиридил, пиррил, фурил, тиенил, тетрагидрофурил, бензофурил и бензотиенил.

Предпочтительная подгруппа соединений формулы (I) состоит из соединений, где

R обозначает водород или С₁-С₆алкил;

R₁ обозначает водород, C₁-С₆алкил, -С(O)-R₃ или -C(S)-R₄; где R₃ и R₄ независимо друг от друга обозначают С₁-С₃алкил, ацетокси, С₁-С₃галоалкил или независимо друг от друга обозначают незамещенный фенил или фенил, имеющий один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего С₁-С₃алкил, С₁-С₃галоалкил или галоген;

R₂ и R₃ независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₃алкил;

R_a обозначает водород, С₅-С₂₀алкил, С₃-С₈циклоалкил или фенил, где каждый из циклических радикалов является незамещенным или имеет один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего C₁-С₃алкил, С₁-С₃галоалкил, С₁-С₃алкокси, галоген, амино, (С₁-С₃алкил)₂N или ацетил; и

R_b обозначает водород, незамещенный фенил или фенил, имеющий один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего С₁-С₃алкил, С₁-С₃галоалкил, C₁-С₃алкокси, галоген, амино или (С₁-С₃алкил)₂N; включая их кислотно-аддитивные соли.

В объеме формулы (I) наиболее предпочтительными соединениями являются соединения, где R обозначает водород, и остальные заместители имеют значения, указанные выше для формулы (I), а также их кислотно-аддитивные соли. Еще одна подгруппа соединений, которые являются предпочтительными благодаря их выраженной активности, состоит из соединений формулы (I), где R₁ обозначает -С(O)-R₃, где R₃ обозначает незамещенный фенил или фенил, имеющий один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего С₁-С₃алкил, прежде всего метил, этил или изопропил, и остальные заместители имеют значения, указанные выше для формулы (I), а также их кислотно-аддитивные соли. Также представляют интерес соединения формулы (I), где R₂ и R₃ независимо друг от друга обозначают водород или метил и остальные заместители имеют значения, указанные выше для формулы (I), а также их кислотно-аддитивные соли. Среди вышеуказанных соединений формулы (I) наиболее предпочтительными являются соединения, где R_a обозначает С₅-С₂₀алкил, бензоилоксиметил, 2,3-дигидробензо(b)фуррил-2, незамещенный фенил или фенил, имеющий один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего C₁-С₃алкил, метокси или хлор; включая их кислотно-аддитивные соли, и наиболее характерными являются соединения, в которых R_a обозначает С₇-С₂₀алкил с прямой цепью; включая их кислотно-аддитивные соли. Действующие вещества в свободной форме являются существенно более предпочтительными по сравнению с кислотно-аддитивными солями. Каждый представитель из группы перечисленных ниже отдельных соединений является особенно предпочтительным благодаря его выраженной активности, соединения, отмеченные звездочкой, являются новыми и являются составной частью настоящего изобретения: 2-[н-(1-гидроксигексил)]пиперидин*, 2-[н-(1-гидроксигептил)]пиперидин*, 2-[н-(1-гидроксиоктил)]пиперидин*, 2- [н-(1-гидроксинонил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксидецил)]пиперидин, 2- [н-(1-гидроксиундецил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксидодецил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидрокситридецил)]пиперидин, 2- [н-(1-гидрокситетрадецил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксипентадецил)] пиперидин, 2-[н-(1-гидроксигексадецил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксигептадецил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксиоктадецил)] пиперидин, 2-[н-(1-гидроксинонадецил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксиэйкозил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксиенэйкозил)]пиперидин, 2- [(1-циклопентил)(1-гидрокси)метил]пиперидин, 2-[(1-фенил)(1-гидрокси)метил]-4-трет-бутилпиперидин, 2-[(1-фенил)(1-гидрокси) метил]пиперидин, N-метил-2-[(1-фенил)(1-гидрокси)метил]пиперидин, 2- [(1-дифенил)(1-гидрокси)метил]пиперидин, 2-[(1-фенил)(1-[2,3-дигидробензо(b)фуррил](1-гидрокси)метил]пиперидин, N-метил-2-[(1- [4-метилфенил])(1-гидрокси)метил]пиперидин, 2-[(1-[4-метилфенил]) (1-гидрокси)метил]пиперидин, 2-[(1-[4-изопропилфенил])(1-гидрокси) метил]пиперидин, N-метил-2-[(1-[4-изопропилфенил])(1-гидрокси) метил]пиперидин, 2-[(1-[4-метоксифенил])(1-гидрокси)метил] пиперидин, 2-[(1-[бензилоксиметил])(1-гидрокси)метил]пиперидин, 2- [(1-тиенил)(1-гидрокси)метил]пиперидин, 6,6-диметил-2-[(1-[4-хлорфенил])(1-гидрокси)метил]пиперидин, N-ацетил-2-[(1-гидрокси)(1-ундецил)]пиперидин* или N-этоксикарбонил-2-[(1-гидрокси)(1-ундецил)] пиперидин*.

В Chemical Abstracts, том 107, №23, 7 декабря 1987 г., Колумбус, шт. Огайо, США; реферат №215128 описан среди других соединений дезоксинойримицин в качестве репеллента, обладающего слабой активностью в отношении определенных видов насекомых-вредителей растений. В GB-A 2071653 описаны соединения, имеющие структурное сходство с соединениями формулы I по настоящему изобретению. Они могут применяться в морской и пресной воде для уменьшения роста водорослей, усоногих раков или грибов. В ЕР 0281908 описано применение определенных производных α,ω-аминоспиртов, например, некоторых пиперидинов, в качестве репеллентов для насекомых и клещей.

В контексте настоящего изобретения понятие "паразит" относится прежде всего к насекомым, паутинным клещам и паразитиформным клещам. Они включают насекомых из отрядов: Lepidoptera, Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera и Hymenoptera. Кроме того, следует отметить таких паразитов, которые причиняют неприятности людям и животным и несут патогены, например, мух, таких как Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucillia cuprina, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomia chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, Stomoxys calcitrans, Haemotobia irritans и мелких двукрылых насекомых (Nematocera), например, из отрядов Culicidae, Simuliidae, Psychodidae, а также кровососущих паразитов, например, блох, таких как Ctenocephalides felis и Ctenocephalides canis (кошачьи и собачьи блохи), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Dermatophilus penetrans, вшей, таких как Damalina ovis, Pediculus humanis, жалящих мух и слепней (Tabanidae), Haematopota spp., таких как Haematopota pluvialis, Tabanidea spp., таких как Tabanus nigrovittatus, Chrysopsinae spp., таких как Chrysops caecutiens, мух це-це, таких как различные виды р. Glossinia, жалящих насекомых, а также, тараканов, таких как Blatella germanica, Blatta orientalis, Periplaneta americana, паутинных клещей, таких как Dermanyssus gallinae, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis и Psorergates spp., и, наконец, празитиформных клещей, но представляющие интерес паразиты не ограничены этим списком. Паразитиформные клещи (в дальнейшем просто "клещи") относятся к отряду Acarina. Известные представители клещей относятся, например, к р.р. Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius и Ornitodorus и т.п., которые, предпочтительно поражают теплокровных животных, включая сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы и козы, домашняя птица, такие как куры, индейки и гуси, пушные звери, такие как норки, лисы, шиншиллы, кролики и т.п., а также домашних животных, таких как кошки и собаки, а также людей.

Клещи могут быть подразделены на твердых и мягких клещей и они характеризуются тем, что способны заражать одного, двух или трех животных-хозяев. Они прикрепляются к проходящему животному-хозяину и сосут кровь или жидкости из организма. Полностью насосавшиеся самки клещей падают с животного-хозяина и откладывают большие количества яиц (2000-3000) в подходящую щель на полу или в иное защищенное место, где вылупляются личинки. Они в свою очередь ищут животное-хозяина для того, чтобы сосать из него кровь. Личинки клещей, которые заражают только одного животного-хозяина, дважды линяют и превращаются в нимф и в конце концов во взрослых клещей, не покидая выбранного хозяина. Личинки клещей, которые заражают двух или трех животных-хозяев, покидают животное после того, как напитаются кровью, линяют в каком-либо месте окружающей среды и, превратившись в нимф или взрослых клещей, ищут второго или третьего хозяина для того, чтобы сосать его кровь.

Клещи являются причиной переноса и распространения по всему миру многочисленных болезней человека и животных. Наиболее важными с точки зрения их экономического влияния являются клещи, относящиеся к р. р. Boophilus, Rhipicephalus, Ixodes, Hyalomma, Amblyomma и Dermacentor. Они являются переносчиками болезней, вызываемых бактериями, вирусами, риккетсиями и простейшими, и вызывают клещевой паралич и клещевой токсикоз.

Даже один клещ может вызвать паралич, поскольку его слюна проникает в животное-хозяина во время сосания. Болезни, вызываемые клещами, обычно переносятся клещами, которые заражают нескольких животных-хозяев. Такие болезни, как бабезиоз, анаплазмоз, тейлериоз и инфекционный гидроперикардит, являются причиной гибели или заболеваний большого количества домашних и сельскохозяйственных животных во всем мире. Во многих странах с умеренным климатом иксодовые клещи переносят возбудителя хронической опасной болезни Лайма от диких животных людям. Помимо переноса болезней клещи являются причиной больших экономических потерь скотоводческой продукции. Потери не ограничены гибелью животных, но они также включают повреждение шкуры, уменьшение роста, снижение производства молока и снижение качества мяса. Хотя вредные воздействия заражения животных клещами известны уже в течение многих лет, и был достигнут большой прогресс при выполнении программ борьбы с клещами, до настоящего времени не создано полностью удовлетворительных методов борьбы или уничтожения этих паразитов, кроме того, часто у клещей развивается устойчивость к химическим действующим веществам.

Заражение блохами домашних животных и комнатных животных также все еще представляет для владельца проблему, которую не удается удовлетворительно решить или которая может быть решена только с помощью значительных затрат. Так же, как и клещи, блохи не только причиняют беспокойство, но и являются переносчиками болезней, они передают различные грибные болезни от животного-хозяина другому животному-хозяину и владельцу животного, в особенности во влажных местностях с теплым климатом, например, в Средиземноморье, в южной части США и т.д. К группе риска относятся прежде всего люди с ослабленной иммунной системой или дети, у которых иммунная система еще не полностью развилась. Поскольку блохи характеризуются сложным жизненным циклом, ни один из известных методов борьбы с блохами не может считаться полностью удовлетворительным, прежде всего потому, что большинство известных методов в основном направлены на борьбу с взрослыми блохами в шерсти и совершенно не затрагивают различные неполовозрелые стадии блох, которые живут не только в шерсти животного, но также в полу, в коврах, в подстилке для животных, в креслах, в саду и во всех других местах, с которыми контактирует зараженное животное. Обработка для уничтожения блох обычно является дорогостоящей и должна продолжаться в течение длительных периодов времени. Успех обычно зависит от обработки не только зараженного животного, например собаки или кошки, но одновременно и всех других мест, которые посещает зараженное животное.

Такая сложная процедура не является необходимой при применении соединений формулы (I) по настоящему изобретению, поскольку основным преимуществом рассматриваемых соединений формулы (I) является то, что они обладают очень большой эффективностью и в то же время очень малой токсичностью как для паразитов-мишеней, так и для теплокровных животных. Это обусловлено тем, что их активность основана не на уничтожении паразита-мишени, а на осуществлении защиты от него до того, как паразит нападает, жалит, кусает или иным образом повреждает организм-хозаин. Присутствие соединений формулы (I), представленных в настоящем описании, по-видимому, отпугивает паразитов таким образом, что они сразу покидают обработанное место, не кусая или жаля, или совсем не заражают обработанное животное-хозяина. Поразительнее всего, что действие наступает, когда паразит в течение короткого промежутка времени входит в контакт с действующим веществом. После кратковременного контакта паразит избегает дальнейшего контакта с действующим веществом. Дополнительное преимущество заключается в его продолжительном действии, например, по сравнению с ДЭТА (N,N-диэтил-m-толуамидом), который, хотя и обладает высокой эффективностью, но быстро испаряется и его следует применять повторно уже через приблизительно 2 ч, что не пригодно для продолжительной обработки животных. Применение действующих веществ по настоящему изобретению также удобно потому, что они практически не имеют запаха.

Хотя действующие вещества по настоящему изобретению, конечно, могут быть смешаны с другими веществами, обладающими тем же самым спектром действия, или с паразитицидами или другими улучшающими активность веществами для достижения еще более усиленного или более продолжительного действия, и применяться после этого, но, в отличие от многих соединений, известных в данной области, этого совершенно не требуется, поскольку они уже сочетают в себе все предпочтительные свойства.

Если требуется не только не подпускать паразита, но также и уничтожить его, то, конечно, это может быть достигнуто путем добавления соответствующих инсектицидов и/или акарицидов. В действительности, однако, в большинстве случаев этого не требуется.

Действующие вещества по настоящему изобретению предпочтительно применяют в разбавленной форме. Как правило, конечную препаративную форму на их основе готовят с использованием соответствующих эксципиентов для композиции, и тогда действующие вещества составляют от 0,1 до 95 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 90 мас.%.

Поскольку действующие вещества во многих случаях наносят на теплокровных животных и, конечно, они входят в контакт с кожей, то пригодными эксципиентами для композиции являются эксципиенты и препаративные формы, применяемые в косметике. Они могут наноситься в форме растворов, эмульсий, мазей, кремов, паст, порошков, спреев и т.д.

Для обработки сельскохозяйственных животных или комнатных животных, таких как коровы, лошади, ослы, верблюды, собаки, кошки, домашняя птица, овцы, козы и т.д., особенно пригодны так называемые композиции для полива или для точечной обработки; такие жидкие или полутвердые композиции обладают тем преимуществом, что их следует наносить только на небольшие участки шкуры или оперения и, благодаря присутствию в качестве компонента улучшающих распространение по поверхности масел или других улучшающих распространение по поверхности добавок, они диспергируются сами по себе по всей поверхности шкуры или оперения, не требуя каких-либо дополнительных усилий, и оказывают действие на всей поверхности.

Разумеется, такими композициями могут быть обработаны неодушевленные предметы, например, одежда или клетки для собак или кошек, конюшни, ковры, занавеси, жилые помещения, оранжереи и т.д., и таким образом, защищены от заражения паразитами.

Для борьбы с тараканами могут быть опрысканы или опылены места их обитания, обычно представляющие собой щели в стенах, мебели и т.д. Поскольку тараканы являются очень активными насекомыми и почти невозможно удалить их полностью, рекомендуется при применении действующих веществ по настоящему изобретению дополнительно применять инсектициды, обладающие активностью в отношении тараканов.

Для применения на людях можно добавлять эссенцию, обладающую приятным запахом, например, отдушку, для того, чтобы сделать обработку более приятной.

Приведенные ниже примеры композиций и способов применения действующих веществ по изобретению служат для иллюстрации изобретения, не ограничивая его объема.

В частности, предпочтительные композиции приготавливают следующим способом:

Пример композиции 1

Отпугивающую паразитов композицию в форме лосьона для нанесения на кожу приготавливают путем смешения 30 частей одного из действующих веществ по изобретению, приведенных в таблице, с 1,5 частями отдушки и 68,5 частями изопропанола, при этом последний компонент может быть заменен этанолом.

Пример композиции 2

Отпугивающую паразитов композицию в форме аэрозоля для опрыскивания шерсти комнатного животного получают путем приготовления препаративной формы в виде наполнителя аэрозольного баллона, содержащего 50% раствора действующего вещества, включающего 30 частей одного из действующих веществ по изобретению, приведенных в таблице, 1,5 части отдушки и 68,5 части изопропанола, и 50% газа-пропеллента Frigen 11/12 (галогенированный углеводород).

Пример композиции 3

Отпугивающую паразитов композицию в форме аэрозоля для опрыскивания кожного покрова получают путем приготовления препаративной формы в виде наполнителя аэрозольного баллона, содержащего 40% раствора действующего вещества, включающего 20 частей одного из действующих веществ по изобретению, приведенных в таблице, 1 часть отдушки и 79 частей изопропанола, и 60% газа-пропеллента, представляющего собой смесь пропан/бутан (в соотношении 15:85).

В качестве примера в приведенной ниже таблице представлены некоторые соединения, подпадающие под объем формулы (I), которые могут применяться согласно изобретению, однако следует иметь в виду, что этот список не является полным. Соединения, выделенные курсивом, являются новыми и представляют собой составную часть изобретения. Остальные соединения, а также методы их получения, известны из литературы. Приведенный ниже пример получения служит только для цели иллюстрации и касается одного наиболее предпочтительного соединения. Большинство из этих известных соединений применяется в медицине для лечения различных болезней, например, в качестве бронходиляторов, противоаллергических агентов, аналгетиков, диуретиков, антидепрессантов, антагонистов допамина и т.д. Некоторые из них обладают гербицидной или фунгицидной активностью. Новые репрезентативные соединения, подпадающие под объем формулы (I), которые выделены курсивом в таблице, могут быть получены аналогично известным соединениям. Репрезентативные соединения, у которых в колонке "R" кислота заключена в круглые скобки, представляют собой кислотно-аддитивные соли. Новые соединения формулы (I) могут получены аналогично веществам, описанными в GB-A-2071653, или с помощью приведенного ниже примера.

Пример получения: получение 2-(н-децилгидрокси)пиперидина согласно следующей реакционной схеме:

Смесь, содержащую 0,31 моля броммагнийдекана в 350 мл безводного диэтилового эфира, смешивают, добавляя по каплям, при 25°С с раствором, содержащим 0,3 моля 2-цианпиридина в 250 мл безводного этилового эфира. Реакционную смесь выдерживают в течение 2 ч при температуре дефлегмации, затем охлаждают до 10°С и смешивают с водным раствором серной кислоты (70 мл воды/200 мл 5 н. H₂SO₄). Продукт реакции экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу промывают несколько раз насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают 72,5 г (выход 97,7%) соединения В в виде масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. На этой стадии смесь, содержащую 4,6 г соединения В и 0,25 г РТО₂ в 45 мл уксусной кислоты, смешивают с газообразным водородом путем гидрирования при комнатной температуре. Через 17 ч все твердые составляющие отфильтровывают и жидкую фазу, смешивают с 2 н. раствором каустической соды. Затем экстрагируют дихлорэтаном. Органическую фазу несколько раз промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток смешивают с метанолом, в результате чего указанное в заголовке соединение осаждается в виде аморфного порошка. После фильтрации и сушки в вакууме получают 2,8 г (выход 62%) указанного в заголовке соединения, t_пл 61-63°С.

В приведенной ниже таблице Ас обозначает ацетил, АсО обозначает ацетилокси, Me обозначает метил, МеО обозначает метокси, Et обозначает этил, ЕtO обозначает этокси, Р обозначает пропил, РО обозначает пропокси, nР обозначает н-пропил, iP обозначает изопропил, В обозначает бутил, nВ обозначает н-бутил, iВ обозначает изобутил, sB обозначает втор-бутил, tB обозначает трет-бутил, Ph обозначает фенил, Bz обозначает бензил, сРrо обозначает циклопропил, сВu обозначает циклобутил, сРеn обозначает циклопентил, сНех обозначает циклогексил, сНер обозначает циклогептил, сОс обозначает циклооктил и me обозначает метилен.

Биологические примеры:

Метод тестирования отпугивающих паразитов веществ с использованием арены

Этот метод осуществляют на титрационных планшетах, имеющих 6 лунок диаметром по 5 см каждая, с использованием компьютеризованной видеосистемы. Каждую лунку титрационного планшета выстилают кружками фильтровальной бумаги или другого пригодного носителя. Предназначенное для тестирования соединение формулы (I) растворяют в метаноле, ацетонитриле или другом пригодном растворителе, при этом для плохорастворимых соединений применяют обработку ультразвуком и нагревание. Растворенное тестируемое соединение в количестве от 1 до 100 мкг/см² помещают в центр фильтровальной бумаги на квадрат или кружок площадью приблизительно 2,4 см². В 4 из 6 лунок вносят различные тестируемые соединения или одно и то же тестируемое соединение в различных концентрациях (например, 1, 3, 2, 5, 10 и 20 мкг/см²). Пятую лунку обрабатывают ДЭТА (N,N-диэтил-m-тоуамид) в качестве эталона. В шестую лунку вносят чистый растворитель и она служит в качестве контроля. На каждую фильтровальную бумагу помещают 60-100 личинок или 25-50 нимф или 10-25 взрослых (имаго) паразитов, в отношении которых оценивают активность соединений, например, клещей, и систему покрывают стеклянной пластиной и помещают под видеокамеру. С интервалами по 5 с видеокамера делает отдельные снимки всех 6 лунок. Для качественной оценки эти изображения просматривают безостановочно в виде непрерывной пленки, визуально наблюдая движения паразитов на фильтровальной бумаге и сравнивая их с движениями в контрольной лунке №6 или в 5-й лунке, содержащей эталон. Таким образом делают качественное заключение о том, передвигаются ли используемые в тесте паразиты одинаково по всей поверхности фильтровальной бумаги и не обращают внимания на тестируемое соединение, или они избегают обработанной зоны и в течение какого периода времени это происходит и какое влияние оказывает разбавление тестируемого соединения на поведение используемых в тесте паразитов. Таким путем выявляют нейтральные соединения и соединения, обладающие репеллентным действием. В это же время оценивают продолжительность действия тестируемого соединения и сравнивают с продолжительностью действия эталона. Путем наложения всех снимков, сделанных для одной лунки, друг на друга получают области с различной плотностью. Это характеризует частоту, с которой паразиты посещают определенные места. Эту частоту оценивают статистически и, таким образом, с использованием метода Вилкоксона (Willcoxon) получают количественную оценку по сравнению с контролем и с эталоном. Соединения, представленные в таблице, например, соединения №№1.22-1.41, 1.44, 1.45, 1.59, 1.87, 1.89, 1.95, 1.96, 1.97, 1.101, 1.138 и 1.139, обладают очень высокой активностью.

Тест с использованием арены для оценки in vitro активности в отношении Amblyomma hebraeum или variegatum (нимфы)

Тестирование проводят согласно описанному выше методу, внося в каждую лунку приблизительно 25-50 нимф. 10 мг растворенного тестируемого соединения наносят на площадь 2,4 см². Оценка видеоизображений показывает, что соединения формулы (I) обладают выраженным репеллентным действием в отношении нимф Amblyomma, которое продолжается значительно дольше, чем действие ДЭТА. Наиболее выраженным продолжительным действием обладают, например, соединения №№1.26-1.36, 1,40, 1.45, 1.47, 1.95, 1.96, 1.97, 1.137 и 1.139 даже при концентрации 3,2 мкг/см².

Тест с использованием арены для оценки in vitro активности в отношении Boophilus microplus Biarra (личинки)

Тестирование проводят согласно описанному выше методу, внося в каждую лунку приблизительно 60-100 личинок. 10 мг растворенного тестируемого соединения наносят на площадь 2,4 см². Оценка видеоизображений показывает, что соединения формулы (I) обладают выраженным репеллентным действием в отношении личинок Boophilus, которое продолжается значительно дольше, чем действие ДЭТА. Наиболее выраженным продолжительным действием обладают, например, соединения №№1.26-1.36, 1.40, 1.45, 1.47, 1.95, 1.96, 1.137, 1.139, 1.140, 1.141, 1.142 и 1.143 даже при концентрации 10 мкг/см².

Тест с использованием арены для оценки in vitro активности в отношении Rhipicephalus sanguineus (нимфы)

Тестирование проводят согласно описанному выше методу, внося в каждую лунку приблизительно 40-50 нимф. Оценка видеоизображений показывает, что соединения по изобретению обладают хорошим репеллентным действием. В частности соединения характеризуются полным репеллентным действием, которое продолжается значительно дольше, чем действие ДЭТА. Наиболее выраженным продолжительным действием обладают, например, соединения №№1.27, 1.29, 1.32, 1.34, 1.40, 1.45, 1.59, 1.137 и 1.139 даже при концентрации 10 мкг/см².

С помощью аналогичных устройств для проведения эксперимента оценивают аттрактивную активность тех же самых тестируемых соединений в отношении различных видов мух, таких как Musca domestica. Результаты испытаний показывают, что указанные выше соединения обладают сильным репеллентным действием даже для таких тест-моделей.

Изобретение относится к сельскому хозяйству и ветеринарии. Композиция для отпугивания паразитов включает одно из соединений формулы (I) или одну из его кислотно-аддитивных солей и добавку, улучшающую распространение

соединения по поверхности. Композицию наносят на кожу, шерсть или оперение животного, на место или материал, от которого требуется отпугнуть насекомое. Предложенная композиция обладает сильным и продолжительным репеллентным действием. 5 с. И 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Нетерапевтический способ отпугивания паразитов от теплокровных животных, согласно которому соединение формулы (I)

или одну из его кислотно-аддитивных солей,

где R обозначает водород, С₁-С₂₀алкил или -C(O)-R₈, где R₈ обозначает С₁-С₂₀алкил, С₁-С₂₀алкокси, незамещенный фенил или фенил, имеющий один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего С₁-С₃алкил, С₁-С₃галоалкил, С₁-С₃галоалкокси, галоген, циано, гидроксил, алкокси, амино или нитро;

R₁ обозначает водород, С₁-С₂₀алкил, -C(O)-R₃, -C(S)-R₄, C(О)-O-R₅, -C(O)-NH-R₆ или -C(S)-NH-R₇, где R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ независимо друг от друга обозначают С₁-С₁₀алкил, ацетокси, С₁-С₁₀галоалкил, С₁-С₁₀алкокси или С₁-С₁₀галоалкокси, или независимо друг от друга обозначают незамещенный фенил или фенил, имеющий один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего С₁-С₃алкил, С₁-С₃галоалкил, С₁-С₃галоалкокси, галоген, циано, гидроксил, С₁-С₃алкокси, амино, СНО или нитро;

R₂ и R₃ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₃ алкил,С₁-С₃галоалкил, С₁-С₃галоалкокси, галоген, циано, гидроксил, амино, арил или нитро;

R_a обозначает водород, незамещенный С₁-С₂₀алкил или С₁-С₂₀алкил, имеющий один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего галоген, циано, гидроксил, алкокси, нитро, фенил, бифенил, бензилокси или феноксифенил, где каждая из фенильной, бифенильной, бензилокси или феноксифенильной групп, в свою очередь, является незамещенной или имеет один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего С₁-С₃алкил, С₁-С₃галоалкил, С₁-С₃галоалкокси, С₁-С₃алкокси, галоген, циано, гидроксил, амино, арил или нитро; или обозначает С₃-С₈циклоалкил, фенил, бифенил, феноксифенил или гетероциклил, где каждый из указанных циклических радикалов является незамещенным или имеет один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего С₁-С₃алкил, С₂-С₆алкенил, С₁-С₃галоалкил, C₁-С₃галоалкокси, С₁-С₃алкокси, галоген, циано, гидроксил, амино, (С₁-С₃алкил)₂N, ацетил или нитро; или обозначает С₁-С₆алкиленарил, где арильный радикал является незамещенным или имеет один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего С₁-С₃алкил, С₁-С₃галоалкил, С₁-С₃галоалкокси, галоген, циано, гидроксил или нитро; или обозначает С₁-С₂₀алкил, который в зависимости от количества атомов углерода содержит атом кислорода в одном или нескольких положениях;

R_b обозначает водород, C₁-С₂₀алкил, гетероциклил или арил, где каждый из циклических радикалов является незамещенным или имеет один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего С₁-С₃алкил, С₁-С₃галоалкил, С₁-С₃галоалкокси, С₂-С₆алкенил, галоген, циано, гидроксил, С₁-С₃алкокси, амино, (С₁-С₃алкил)₂N или нитро;

наносят местно вместе с добавкой, улучшающей распространение соединения по поверхности, на кожу, шерсть или оперение теплокровного животного.

R₁ обозначает водород, С₁-С₆алкил, -C(O)-R₃ или -C(S)-R₄, где R₃ и R₄ независимо друг от друга обозначают C₁-С₃алкил, ацетокси, C₁-С₃галоалкил или независимо друг от друга обозначают незамещенный фенил или фенил, имеющий один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего C₁-С₃алкил, C₁-С₃галоалкил или галоген; R₂ и R₃ независимо друг от друга обозначают водород или C₁-С₃алкил; R_a обозначает водород, С₅-С₂₀алкил, С₃-С₈циклоалкил или фенил, где каждый из циклических радикалов является незамещенным или имеет один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего C₁-С₃алкил, C₁-С₃галоалкил, C₁-С₃алкокси, галоген, амино, (C₁-С₃ алкил)₂N или ацетил; R_b обозначает водород, незамещенный фенил или фенил, имеющий один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего C₁-С₃алкил, C₁-С₃галоалкил, C₁-С₃алкокси, галоген, амино или (С₁-С₃алкил)₂N; включая их кислотно-аддитивные соли.

2-[н-(1-гидроксигексил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксигептил)] пиперидин, 2-[н-(1-гидроксиоктил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксинонил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксидецил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксиундецил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксидодецил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидрокситридецил)]пиперидин, 2 [н-(1-гидрокситетрадецил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксипентадецил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксигексадецил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксигептадецил)] пиперидин, 2-[н-(1-гидроксиоктадецил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксинонадецил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксиэйкозил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксиенэйкозил)] пиперидин, 2-[(1-циклопентил)(1-гидрокси)метил]пиперидин, 2-[(1-фенил)(1-гидрокси)метил]-4-трет-бутилпиперидин, 2-[(1-фенил)(1-гидрокси)метил]пиперидин, N-метил-2-[(1-фенил)(1-гидрокси)метил]пиперидин, 2-[(1-дифенил)(1-гидрокси)метил]пиперидин, 2-[(1-фенил)(1-[2,3-дигидробензо(b)фуррил](1-гидрокси)метил]пиперидин, N-метил-2-[(1-[4-метилфенил])(1-гидрокси)метил]пиперидин, 2-[(1-[4-метилфенил])(1-гидрокси)метил]пиперидин, 2-[(1-[4-изопропилфенил])(1-гидрокси)метил]пиперидин, N-метил-2-[(1-[4-изопропилфенил])(1-гидрокси)метил]пиперидин, 2-[(1-[4-метоксифенил])(1-гидрокси)метил] пиперидин, 2-[(1-[бензилоксиметил])(1-гидрокси)метил]пиперидин, 2-[(1-тиенил)(1-гидрокси)метил]пиперидин, 6,6-диметил-2-[(1-[4-хлорфенил])(1-гидрокси)метил]пиперидин, N-ацетил-2-[(1-гидрокси)(1-ундецил)]пиперидин или N-этоксикарбонил-2-[(1-гидрокси)(1-ундецил)] пиперидин.

2-[н-(1-гидроксигексил)]пиперидин, 2-[н-(1-гидроксигептил)] пиперидин, 2-[н-(1-гидроксиоктил)]пиперидин, N-ацетил-2-[(1-гидрокси)(1-ундецил)]пиперидин и N-этоксикарбонил-2-[(1-гидрокси) (1-ундецил)]пиперидин.