ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИАНГИОГЕННОГО ЭФФЕКТА И/ИЛИ ЭФФЕКТА СНИЖЕНИЯ СОСУДИСТОЙ ПРОНИЦАЕМОСТИ С ИХ ПРИМЕНЕНИЕМ Российский патент 2002 года по МПК C07D239/94 C07D239/88 C07D401/12 C07D403/12 C07D409/12 C07D417/12 A61K31/517 A61P35/00 

Изобретение относится к производным хиназолина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного компонента, способам лечения болезненных состояний, связанных с ангиогенезом и/или повышенной проницаемостью кровеносных сосудов, и к их применению в производстве лекарственных средств, используемых для обеспечения антиангиогенных эффектов и/или эффектов снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровных животных, таких как человек.

Нормальный ангиогенез играет важную роль в самых разных процессах, включая эмбриональное развитие, заживление раны и некоторые составляющие репродуктивной функции женщины. Нежелательный или патологический ангиогенез связывали с заболеваниями, включающими диабетическую ретинопатию, псориаз, рак, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и гемангиому (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Полагают, что сосудистая проницаемость играет роль как в нормальных, так и патологических физиологических процессах (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology, 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Уже идентифицированы некоторые полипептиды с активностью, стимулирующей рост эндотелиальных клеток in vitro, включающие кислотные и основные факторы роста фибропластов (aFGF и bFGF) и сосудистый эндотелиальный ростовой фактор (VEGF). Вследствие ограниченной экспрессии активность VEGF, в противоположность активности ростовых факторов FGF, относительно специфична по отношению к эндотелиальным клеткам. Недавно доказано, что VEGF является важным стимулятором как нормального, так и патологического ангиогенеза (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al. , 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) и сосудистой проницаемости (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Антагонизм действия VEGF в результате секвестрации VEGF с антителом может привести к угнетению роста опухоли (Kim et al. 1993, Nature 362: 841-844).

Рецепторные тирозинкиназы (RTKs) важны для передачи биохимических сигналов через плазматическую мембрану клеток. Эти трансмембранные молекулы обычно состоят из связывающего внеклеточный лиганд домена, соединенного через участок в плазматической мембране с внутриклеточным доменом тирозинкиназы. Связывание лиганда с рецептором вызывает стимуляцию активности тирозинкиназы, связанной с рецептором, что ведет к фосфорилированию тирозиновых остатков и на рецепторе, и на других внутриклеточных молекулах. Эти изменения в фосфорилировании тирозина инициируют сигнальный каскад, ведущий к самым разным клеточным реакциям. В настоящее время идентифицировано по крайней мере девятнадцать отдельных подсемейств RTK, характеризуемых гомологией аминокислотных последовательностей. Одно из этих подсемейств на сегодняшний день составляют fms-подобный тирозинкиназный рецептор (Flt или Flt1), рецептор, содержащий домен с киназной вставкой, KDR (называемый также как Flk-1) и другой fms-подобный тирозинкиназный рецептор, Flt4. Две из этих родственных RTK (Flt и KDR), как было установлено, связывают VEGF с высоким аффинитетом (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Связывание VEGF с указанными рецепторами, экспрессированными в гетерологичных клетках, было обусловлено изменениями в состоянии фосфорилирования тирозина в клеточных белках и потоках кальция.

Соединения, которые обладают хорошей активностью против рецепторной тирозинкиназы эпидермального ростового фактора (EGF), раскрыты в европейском патенте 0566226. Настоящее изобретение основано на открытии соединений, которые неожиданно подавляют эффекты VEGF, что полезно для лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом и/или повышенной сосудистой проницаемостью, таких как рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши, гемангиома, острая и хроническая нефропатии, атерома, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острое воспаление и глазные болезни с пролиферацией сетчаточных сосудов. Соединения по настоящему изобретению проявляют более высокую эффективность против тирозинкиназы VEGF-рецепторов, чем против тирозинкиназы EGF-рецепторов. Кроме того, соединения по настоящему изобретению проявляют значительно более высокую эффективность против тирозинкиназы VEGF-рецепторов, чем против тирозинкиназы рецепторов EGF или FGF R1. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, которые уже были испытаны, обладают активностью против тирозинкиназы VEGF-рецепторов, благодаря чему их можно использовать в количестве, достаточном для ингибирования тирозинкиназы VEGF-рецепторов без проявления при этом существенной активности против тирозинкиназы EGF-рецепторов или тирозинкиназы FGF R1-рецепторов.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагаются производное хиназолина формулы I

где Y¹ представляет -O-, -S-, -CH₂-, -SO-, -SO₂-,-NR⁵CO-,-CONR⁶-,-SO₂NR⁷-, -NR⁸SO₂- или -NR⁹- (где R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют каждый водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил);
R¹ представляет водород, гидрокси, галоген, нитро, трифторметил, циано, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио или NR¹⁰R¹¹ (где R¹⁰ и R¹¹, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют каждый водород или C_1-3алкил);
R² представляет водород, гидрокси, галоген, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, трифторметил, циано, амино или нитро;
m представляет целое число от 1 до 5;
R³ представляет гидрокси, галогенC_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алканоилокси, трифторметил, циано, амино или нитро;
R⁴ выбран из одной из следующих восьми групп:
1) X¹ (где X¹ представляет пиридоновую группу, фенильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, причем пиридоновая, фенильная или гетероциклическая группа может нести на себе до 5 заместителей, выбранных из галогена, амино, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, С_1-4гидроксиалкокси, карбокси, циано, -CONR¹²R¹³ и -NR¹⁴COR¹⁵ (где R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют каждый водород, С_1-4алкил или C_1-3алкокси-С_2-3алкил);
2) С_1-5алкилХ¹ (где X¹ - такой, как определенный выше);
3) С_2-5алкенилХ¹ (где X¹ - такой, как определенный выше);
4) С_2-5алкинилХ¹ (где X¹ - такой, как определенный выше);
5) С_1-5алкилY²X¹ (где Y² представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОСО-, -NR¹⁶CO-, -CONR¹⁷-, -SO₂NR¹⁸-, -NR¹⁹SO₂- или -NR²⁰- (где R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют каждый водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) и Х¹ - такой, как определенный выше);
6) C_2-5aлкeнилY³X^l (где Y³ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОСО-, -NR²¹CO-, -CONR²²-, -SO₂NR²³-, -NR²⁴SO₂- или -NR²⁵- (где R²¹, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ независимо представляют каждый водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил) и X¹ - такой, как определенный выше);
7) C_2-5aлкинилY⁴X¹ (где Y⁴ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОСО-, -NR²⁶CO-, -CONR²⁷-, -SO₂NR²⁸-, -NR²⁹SO₂- или -NR³⁰- (где R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹ и R³⁰ независимо представляют каждый водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) и X¹ - такой, как определенный выше); и
8) С_1-3алкилY⁵C_1-3алкилХ¹ (где Y⁵ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³¹CO-, -CONR³²-, -SO₂NR³³-, -NR³⁴SO₂- или -NR³⁵- (где R³¹, R³², R³³, R³⁴ и R³⁵ независимо представляют каждый водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) и X¹ - такой, как определенный выше);
Z представляет -NH-, -О-, -S- или -СН₂-; при условии, что когда R⁴ выбран из одной из описанных выше групп 1), 2) и 5) и X¹ представляет незамещенный фенил или замещенный фенил с 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-4алкила и С_1-4алкокси, то m представляет целое число от 3 до 5 и/или Z представляет -О-, -S- или -СН₂-;
и его соли.

Преимущественно Y¹ представляет -О-, -S-, -CH₂-, -NR⁵CO-, -NR⁸SO₂- или -NR⁹- (где R⁵, R⁸ и R⁹ независимо представляют каждый водород, C_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно Y¹ представляет -О-, -S-, -CH₂-, -NR⁵CO-, -NR⁸SO₂- или -NH- (где R⁵ и R⁸ независимо представляют каждый водород, С_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Более предпочтительно Y¹ представляет -О-, -S-, -CH₂- или -NH-, в частности -О-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Y¹ представляет -О-, -NR⁵CO- или -NR⁸SO₂-, или -NH- (где R⁵ и R⁸ независимо представляют каждый водород или С_1-2алкил).

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Y¹ представляет -NHCO-.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R¹ представляет водород, гидрокси, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио или NR¹⁰R¹¹ (где R¹⁰ и R¹¹ - такие, как определенные выше). Однако удобно, когда R¹ представляет водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, C_1-3алкокси или амино.

R¹ преимущественно представляет водород, гидрокси, C_1-3алкил, C_1-3алкокси или амино.

R¹ представляет предпочтительно водород, гидрокси, метил, этил, метокси или этокси, более предпочтительно водород, гидрокси, метил или метокси, в частности водород, метил или метокси, но особенно метокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ представляет водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, метил, этил, метокси или этокси.

R² представляет преимущественно водород, галоген, амино или нитро.

Предпочтительно R² представляет водород, хлор или нитро, но особенно водород.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R³ представляет гидрокси, галоген, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, трифторметил, циано, амино или нитро.

Выгодно, когда в другом варианте осуществления настоящего изобретения один заместитель R³ представляет мета-гидрокси, а другой или другие выбраны каждый из галогена и метила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения фенильная группа, несущая (R³)_m, представляет собой группу формулы IIа

где R^a представляет водород, метил, фтор или хлор;
R^b представляет водород, метил, метокси, бром, фтор или хлор;
R^c представляет водород или гидрокси;
R^d представляет водород, фтор или хлор, особенно водород или фтор.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фенильная группа, несущая (R³)_m, предпочтительно представляет собой группу формулы IIа,
где: R^a представляет водород, фтор или хлор;
R^b представляет водород, метил, метокси, бром, фтор или хлор, особенно водород, метил или хлор;
R^c представляет водород или гидрокси; и
R^d представляет водород;
при условии, что каждый из R^a, R^b и R^c не представляет водород.

Фенильная группа, несущая (R³)_m, предпочтительно представляет собой 3-гидрокси-4-метилфенильную, 2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенильную, 2-фтор-4-бромфенильную, 2-фтор-4-хлор-5-гидроксифенильную или 4-хлор-2-фторфенильную группу.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения фенильная группа, несущая (R³)_m, представляет собой 3-гидрокси-4-метилфенильную, но особенно 2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенильную группу.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения фенильная группа, несущая (R³)_m, представляет собой 4-хлор-2-фторфенильную группу.

Преимущественно Y² представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁶CO-, -NR¹⁹SO₂- или -NR²⁰- (где R¹⁶, R¹⁹ и R²⁰ независимо представляет каждый водород, С_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно Y² представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR²⁰- (где R²⁰ представляет водород, С_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Более предпочтительно Y² представляет -S-, -О- или -NR²⁰- (где R²⁰ представляют водород или С_1-.2алкил), а наиболее предпочтительно он представляет -О- или -NR²⁰- (где R²⁰ - такой, как определенный выше).

Преимущественно Y³ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²¹CO-, -NR²⁴SO₂- или -NR²⁵- (где R²¹, R²⁴ и R²⁵ независимо представляют каждый водород, C_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно Y³ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR²⁵- (где R²⁵ представляет водород, С_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Более предпочтительно Y³ представляет -О- или -NR²⁵- (где R²⁵ представляет водород или С_1-2алкил).

Преимущественно Y⁴ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²⁶CO-, -NR²⁹SO₂- или -NR³⁰- (где R²⁶, R²⁹ и R³⁰ независимо представляют каждый водород, C_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно Y⁴ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR³⁰- (где R³⁰ представляет водород, С_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Более предпочтительно Y⁴ представляет -О- или -NR³⁰- (где R³⁰ представляет водород или С_1-2алкил).

Преимущественно Y⁵ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR³⁵- (где R³⁵ представляет водород, С_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно Y⁵ представляет -S-, -О- или -NR³⁵- (где R³⁵ представляет водород, C_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно m представляет 2 или 3.

Z может, например, представлять -NH- или -О-, но предпочтительно Z представляет -NH-.

X¹ предпочтительно представляет пиридоновую группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, причем пиридоновая или гетероциклическая группа может быть замещенной так, как описано выше.

Когда Х¹ представляет 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, она предпочтительно имеет 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S, из которых более предпочтительным является N, и может быть замещенной, как описано выше.

X¹ представляет, в частности, пиридоновую, пиридильную, имидазолильную, тиазолильную, тиенильную, триазолильную или пиридазинильную группу, которая может быть замещенной, как описано выше, а более конкретно пиридоновую, пиридильную, имидазолильную, тиазолильную или триазолильную группу, особенно пиридоновую, пиридильную, имидазолильную или триазолильную группу, которая может быть замещенной, как описано выше.

Когда R⁴ представляет С_1-5алкилХ¹, С_2-5алкенилХ¹, С_2-5алкинилХ¹ или С_1-3алкилY⁵C_1-3алкилХ¹ и X¹ представляет азотсодержащую 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, эта группа преимущественно связана с алкильным, алкенильным или алкинильным фрагментом через углеродный атом группы X¹, причем указанная группа такова, что атом азота находится в пара-положении по отношению к углеродному атому, связанному с алкильным, алкенильным или алкинильным фрагментом. С_1-5алкильный фрагмент может, если требуется, представлять собой -(СН₂)_n-.

Когда R⁴-Y¹ представляет X¹- (CH₂)_n-Y¹- и n представляет целое число от 0 до 5, Y¹ представляет -О-, -NH-, -S- или -СН₂- и X¹ представляет азотсодержащую 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая преимущественно связана с -(CH₂)_n-Y¹- через углеродный атом группы X¹, причем указанная группа такова, что атом азота находится в пара-положении по отношению к углеродному атому, связанному с -(CH₂)_n-Y¹-.

В другом представляющем интерес примере X¹ представляет пиримидин, который может быть замещенным, как описано выше.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет пиридоновую, фенильную или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, причем эта группа может нести на себе предпочтительно до 2 заместителей (более предпочтительно до одного заместителя), выбранных из группы заместителей, описанной выше.

В определении Х¹ подходящие заместители выбирают из галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкокси и циано, а более подходящие заместители выбирают из хлора, фтора, метила и этила.

Подходящий R⁴ выбирают из следующих восьми групп:
1) X¹ (где X¹ - такой, как определенный выше);
2) С_1-5алкилХ¹ (где Х¹ - такой, как определенный выше);
3) С_3-5алкенилХ¹ (где Х¹ - такой, как определенный выше);
4) С_3-5алкинилХ¹ (где X¹ - такой, как определенный выше);
5) С_1-5алкилY²X¹ (где Y² и Х¹ - такие, как определенные выше);
6) С_3-5алкенилY³X¹ (где Y³ и Х¹ - такие, как определенные выше);
7) С_3-5алкинилY⁴X¹ (где Y⁴ и X¹ - такие, как определенные выше);
8) C_2-3aлкилY⁵C_1-2aлкилX^l (где Y⁵ и Х¹ - такие, как определенные выше).

Преимущественный R⁴ выбирают из следующих восьми групп:
1) X¹ (где Х¹ - такой, как определенный выше);
2) С_1-5алкилХ¹ (где X¹ - такой, как определенный выше);
3) 1-Х¹проп-1-ен-3-ил, 1-X¹бут-2-eн-4-ил, 1-Х¹бут-1-ен-3-ил, 1-X¹пент-2-ен-4-ил или 2-X^lпeнт-3-eн-5-ил (где X¹ - такой, как определенный выше, при условии, что когда R⁴ представляет 1-Х¹проп-1-ен-3-ил, то X¹ присоединен к алкенильной группе через углеродный атом);
4) 1-Х¹проп-1-ин-3-ил, l-X¹бут-2-ин-4-ил, 1-Х¹бут-1-ин-3-ил, 1-Х¹пент-2-ин-4-ил или 2-X^lпeнт-3-ин-5-ил (где X¹ - такой, как определенный выше, при условии, что когда R⁴ представляет 1-Х¹проп-1-ин-3-ил, то X¹ присоединен к алкинильной группе через углеродный атом);
5) C_1-5алкилY²X¹ (где Y² и X¹ - такие, как определенные выше);
6) 1-(X¹Y³)проп-1-ен-3-ил, 1-(X¹Y³)бут-2-ен-4-ил, 1-(X¹Y³)-бут-1-ен-3-ил, 1-(X¹Y³)пeнт-2-eн-4-ил или 2-(Х¹Y³)пент-3-ен-5-ил (где Y³ и X¹ - такие, как определенные выше);
7) 1-(Х¹Y⁴)проп-1-ин-3-ил, 1-(X¹Y⁴)бyт-2-ин-4-ил, 1-(X¹Y⁴)бут-1-ин-3-ил,
1-(X^lY⁴)пeнт-2-ин-4-ил или 2-(Х¹Y⁴)пент-3-ин-5-ил (где Y⁴ и X¹ - такие, как определенные выше); и
8) C_2-3aлкилY⁵C_1-2aлкилX^l (где Y⁵ и X¹ - такие, как определенные выше).

Предпочтительный R⁴ выбирают из следующих восьми групп:
1) X¹ (где Х¹ - такой, как определенный выше);
2) С_1-5алкилХ¹ (где Х¹ - такой, как определенный выше);
3) 1-X¹бут-2-ен-4-ил (где X¹ - такой, как определенный выше);
4) 1-X¹бут-2-ин-4-ил (где X¹ - такой, как определенный выше);
5) С_1-5алкилY²X¹ (где Y² и X¹ - такие, как определенные выше);
6) 1-(Х¹Y³)бут-2-ен-4-ил (где Y³ и X¹ - такие, как определенные выше);
7) 1-(Х¹Y⁴)бут-2-ин-4-ил (где Y⁴ и X¹ - такие, как определенные выше); и
8) этилY⁵метилХ¹ (где Y⁵ и Х¹ - такие, как определенные выше).

Более предпочтительно соединения формулы I представляют собой соединения формулы Iа:

(где R¹, R², R³, m, X¹, Y¹ и Z - такие, как определенные выше, n представляет целое число от 0 до 5 и Y⁶ представляет непосредственную связь, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁶CO-, -CONR³⁷-, -SO₂NR³⁸-, -NR³⁹SO₂- или -NR⁴⁰- (где R³⁶, R³⁷, R³⁸, R³⁹ и R⁴⁰ независимо представляют каждый водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил)).

Преимущественно Y⁶ представляет непосредственную связь, -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR⁴⁰- (где R⁴⁰ представляет водород, C_1-.2алкил или C_1-.2алкоксиэтил).

Предпочтительно Y⁶ представляет непосредственную связь, -О-, -S- или -NH-.

Более предпочтительно Y⁶ представляет непосредственную связь.

Преимущественно n представляет целое число от 0 до 3, а предпочтительно от 1 до 3.

Таким образом, например, в конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы I представляют собой соединения формулы Iа, где:
[Y¹ представляет -О-, -NH-, -S- или -СН₂-;
n представляет целое число от 0 до 5;
Х¹ представляет фенильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, причем фенильная или гетероциклическая группа может нести на себе до 5 заместителей, выбранных из галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4гидр-оксиалкила, С_1-4гидроксиалкокси, карбокси, циано, -CONR⁴¹R⁴² и -NR⁴³COR⁴⁴ (где R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют каждый водород или С_1-4алкил);
R¹ представляет водород, гидрокси, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио или NR⁴⁵R⁴⁶ (где R⁴⁵ и R⁴⁶, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют каждый водород или C_1-3алкил);
R² представляет водород, гидрокси, галоген, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, трифторметил, циано, амино или нитро;
m представляет целое число от 1 до 5;
R³ представляет водород, галоген, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алканоилокси, трифторметил, циано, амино или нитро;
Z представляет -NH- или -О-; и
Y⁶ представляет непосредственную связь;
при условии, что когда Х¹ представляет незамещенный фенил или замещенный фенил с 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-4алкила и С_1-4алкокси, то m представляет целое число от 3 до 5 или Z представляет -О-];
или их соли.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются:
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-пиридилметокси)хиназолин
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-тиенилметокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-пиридилокси)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-[N-метил-N-(4-пиридил)] аминоэтокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридил)этокси]хиназолин
7-(4-цианбензилокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(2-метилимидазол-1-ил)пропокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((2-метил-4-пиридил)метокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридил)пропокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(1-метилимидазол-2-илтио)пропокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридилокси)пропокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридилтио)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(3-пиридилокси)этокси)хиназолин
7-бензилокси-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)хиназолин
7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)хиназолин
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((2-метилтиазол-4-ил)метокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((3-тиенил)метокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(пиридазин-4-ил)амино)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(6-метилпиримидин-4-ил)амино)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(3,5-диметил-[1,2,4]-триазол-4-ил)этокси)-6-метоксихиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(2,4-диметилимидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(2,5-диметилимидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин
4-(3-гидроксианилино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1,2,4-триазол-4-ил)этокси)хиназолин
4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(2-([1,2,4] -триазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин
и их соли, в частности гидрохлориды.

Следующие соединения по настоящему изобретению являются особенно предпочтительными:
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилметокси)хиназолин
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-пиридилметокси)хиназолин
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(1-метилимидазол-2-илметокси)хиназолин
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиазол-4-илметокси)хиназолин
7-(2-ацетамидотиазол-4-илметокси)-4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилпропокси)хиназолин
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилпропокси)хиназолин
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилметокси)хиназолин
7-бензилокси-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридилокси)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-[2-(4-оксо-1,4-дигидро-1-пиридил)этокси]хиназолин
7-бензилокси-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенокси)-6-метоксихиназолин
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-((2-метилтиазол-4-ил)метокси)хиназолин
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(4-пиридилметокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-((1-метилимидазол-2-ил)метокси)хиназолин
7-((2-ацетамидотиазол-4-ил)метокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин
7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метоксихиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридил)пропокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридил)пропокси)хиназолин
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-7-(2-имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил)этокси)хиназолин
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-тиенилметокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил)этокси)хиназолин
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-((1-метилбензимидазол-2-ил)метокси)хиназолин
7-((2-хлор-6-метил-4-пиридил)метокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин
4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-((4-пиридил)метокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((4-пиридил)метокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-метилимидазол-1-ил)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((4-пиридил)метокси)хиназолин
4-((2-хлор-4-пиридил)метокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1-метилимидазол-2-илтио)этокси)хиназолин
7-(3,4-дифторбензилокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((1-метилимидазол-2-ил)метокси)хиназолин
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-((1-метилимидазол-2-ил)метокси)хиназолин
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((2-тиенил)метокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси)хиназолин
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-((4-пиридил)карбоксиамидо)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-(4-пиридил)амино)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1-метилимидазол-2-ил)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-((2-циано-4-пиридил)метокси)-6-метоксихиназолин
и их соли, в частности гидрохлориды, из которых особенно предпочтительными являются следующие:
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридилокси)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-[2-(4-оксо-1,4-дигидро-1-пиридил)этокси]хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридил)пропокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((4-пиридил)метокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-метилимидазол-1-ил)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1-метилимидазол-2-илтио)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-(4-пиридил)амино)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1-метилимидазол-2-ил)этокси)хиназолин
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-((2-циано-4-пиридил)метокси)-6-метоксихиназолин
и их соли, в частности гидрохлориды.

Другим представляющим интерес соединением является 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиримидинилметокси)хиназолин и его соли, в частности гидрохлориды.

Во избежание неясности следует понимать, что когда в данном описании группу называют как "определенная выше", то это охватывает первое, самое широкое определение и каждое и все из предпочтительных определений для этой группы.

В данном описании термин "алкил" включает как неразветвленные, так и разветвленные алкильные группы, но ссылки на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил", относятся конкретно к неразветвленной цепи. Аналогичное правило относится и к другим родовым терминам. Если не указано иное, то термин "алкил" относится преимущественно к цепям с 1-6 углеродными атомами, предпочтительно с 1-4 углеродными атомами. Используемый в данном описании термин "алкокси" включает, если не указано иное, "алкил"-O-группы, в которых "алкил" - такой, как определенный выше. Термин "арил" при использовании в данном описании относится, если не указано иное, к С_6-10арильной группе, которая может при необходимости нести на себе один или несколько заместителей, выбранных из галогена, алкила, алкокси, нитро, трифторметила и циано (где алкил и алкокси - такие, как определенные выше). Термин "арилокси" при использовании в данном описании включает, если не указано иное, "арил"-O-группы, в которых "арил" - такой, как определенный выше. Термин "сульфонилокси" при использовании в данном описании относится к алкилсульфонилокси- и арилсульфонилоксигруппам, в которых "алкил" и "арил" - такие, как определенные выше. Термин "алканоил" при использовании в данном описании включает, если не указано иное, группы алкилС=О, в которых "алкил" - такой, как определенный выше, например этаноил относится к СН₃С=О. В данном описании термин "алкенил" включает, если не указано иное, алкенильные группы как с неразветвленными, так и с разветвленными цепями, но ссылки на индивидуальные алкенильные группы, такие как 2-бутенил, конкретно относятся только к группам с неразветвленной цепью. Если не указано иное, то термин "алкенил" относится преимущественно к цепи с 2-6 углеродными атомами, предпочтительно с 4-5 углеродными атомами. В данном описании термин "алкинил" включает, если не указано иное, алкинильные группы как с неразветвленными, так и с разветвленными цепями, но ссылки на индивидуальные алкинильные группы, такие как 2-бутинил, конкретно относятся только к группам с неразветвленной цепью. Если не указано иное, то термин "алкинил" относится преимущественно к цепям с 2-6 углеродными атомами, предпочтительно с 4-5 углеродными атомами.

В определенной выше формуле I водород находится в положениях 2 и 8 хиназолиновой группы.

Следует понимать, что в пределах настоящего изобретения хиназолин формулы I или его соль могут проявлять таутомеризм и что рисунки формул в данном описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм. Понятно, что изобретение охватывает любую таутомерную форму, которая ингибирует активность тирозинкиназы VEGF-рецепторов, а не ограничивается лишь какой-либо одной таутомерной формой, показанной на рисунках формул.

Следует также понимать, что некоторые хиназолины формулы I и их соли могут существовать в сольватированной и несольватированной формах, таких как гидратные формы. Понятно, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы, которые ингибируют активность тирозинкиназы VEGF-рецепторов.

Во избежание какой-либо неясности нужно понимать, что когда Y¹ представляет, например, группу формулы -NR⁵CO-, то несущая атом азота группа R⁵ присоединена к хиназолиновому кольцу и карбонильная (СО) группа присоединена к R⁴, а когда Y¹ представляет, например, группу формулы -CONR⁶-, то к хиназолиновому кольцу присоединена карбонильная группа, а группа R⁶, несущая атом азота, присоединена к R⁴. Аналогичное правило относится к другим группам Y¹, связывающим два атома, таким как -NR⁸SO₂- и -SO₂NR⁷-. Когда Y¹ представляет -NR⁹-, группа R⁹, несущая атом азота, связана с хиназолиновым кольцом и с R⁴. Аналогичное правило применимо и к другим группам. Следует также понимать, что когда Y¹ представляет -NR⁹- и группа R⁹ представляет С_1-3алкокси С_2-3алкил, то С_2-3алкильный фрагмент связан с атомом азота группы Y¹, и аналогичное правило применимо к другим группам.

Чтобы избежать какого-либо сомнения, следует понимать, что когда в соединении формулы I R⁴ представляет, например, группу формулы С_1-5алкилY⁵C_1-5алкилХ¹, то с Y¹ связан концевой С_1-5алкильный фрагмент, а когда R⁴ представляет, напротив, группу формулы С_2-5алкенилХ¹, то с Y¹ связан С_2-5алкенильный фрагмент, причем аналогичное правило применимо и к другим группам. Когда R⁴ представляет группу 1-Х¹проп-1-ен-3-ил, то к первому атому углерода присоединена группа Х¹ и третий атом углерода связан с Y¹, а когда R⁴ представляет группу 2-X^lпeнт-3-eн-5-ил, то группа X¹ присоединена к второму атому углерода, а пятый атом углерода связан с Y¹, и такое же правило применимо к другим группам.

Во избежание всякого сомнения нужно понимать, что когда X¹ несет С_1-4аминоалкильный заместитель, то к Х¹ присоединен С_1-4алкильный фрагмент, а когда Х¹ несет в качестве заместителя С_1-4алкиламино, то к Х¹ присоединен аминофрагмент, и такое же правило применимо к другим группам.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, описанным выше, а также к их солям. Соли для применения в фармацевтических композициях должны быть фармацевтически приемлемыми солями, а другие соли могут быть полезными для получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут, например, включать кислотно-аддитивные соли описанных выше соединений формулы I, которые являются достаточно основными для образования таких солей. Такие кислотно-аддитивные соли включают, например, соли с неорганическими кислотами, такими как галоидводородные кислоты (в частности, хлороводородная или бромоводородная кислота, из которых особенно предпочтительной является хлороводородная кислота) и серная или фосфорная кислота, а также соли с органическими кислотами, дающими фармацевтически приемлемые анаоны, такими как, например, трифторуксусная, лимонная или малеиновая кислота. Кроме того, когда соединения формулы I достаточно кислы, фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с неорганическим веществом или органическим основанием, дающим фармацевтически приемлемый катион. Такие соли включают, например, соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция или магния, соль аммония или, например, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином.

Соединение формулы I или его соль и другие соединения по настоящему изобретению (такие, как определенные выше) могут быть получены любым известным способом, применяемым для получения химически родственных соединений. Такие способы включают, например, те, что описаны в заявках 0520722, 0566226, 0602851 и 0635498 на европейский патент. Такие способы служат в качестве дополнительного признака настоящего изобретения и описаны ниже. Необходимые исходные материалы могут быть получены стандартными методами органической химии. Получение таких исходных материалов описано в прилагаемых неограничивающих примерах. Или же необходимые исходные материалы могут быть получены аналогичными описанными методами, понятными для специалистов в области органической химии.

Следующие далее способы (а)-(g) и (i)-(v) составляют дополнительные признаки настоящего изобретения.

Синтез соединений формулы I
(а) Соединения формулы I и их соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения формулы III

(где R¹, R², R⁴ и Y¹ - такие, как определенные выше, и L¹ представляет уходящую группу) с соединением формулы IV

(где Z, R³ и m - такие, как определенные выше) с получением соединений формулы I и их солей. Подходящей удаляемой группой L¹ является, например, галоген, алкокси- (предпочтительно С_1-4алкокси-), арилокси- или сульфонилоксигруппа, например хлор, бром, метокси-, фенокси-, метансульфонилокси- или толуол-4-сульфонилоксигруппа.

Реакцию преимущественно осуществляют в присутствии либо кислоты, либо основания. Такой кислотой является, например, безводная неорганическая кислота, такая как хлороводородная кислота. Таким основанием является, например, органическое аминное основание, такое как, например, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфолин, N-метилморфолин или диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, или, например карбонат или гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, например карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия или гидроксид калия. Или же таким основанием является, например гидрид щелочного металла, например гидрид натрия, или амид щелочного или щелочноземельного металла, например амид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия. Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например спирта или сложного эфира, такого как метанол, этанол, изопропанол или этилацетат, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид или тетрахлорид углерода, простого эфира, такого как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматического растворителя, такого как толуол, или диполярного апротонного растворителя, такого как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид. Реакцию обычно проводят при температуре в интервале, например, 10-150^oС, предпочтительно в интервале 20-80^oС.

Соединение по настоящему изобретению может быть получено описанным способом в форме свободного основания или же в форме соли с кислотой формулы H-L¹, где L¹ имеет значение, определенное выше. Когда требуется получить свободное основание из соли, соль можно обработать основанием, определенным выше, с использованием традиционной методики.

(b) Когда группа формулы IIb

(где R³ и m - такие, как определенные выше) представляют собой фенильную группу, несущую одну или несколько гидроксигрупп, соединение формулы I и его соли можно получить путем
снятия защиты с соединения формулы V

(где Y¹, m, R¹, R², R³, R⁴ и Z - такие, как определенные выше. Р представляет фенольную гидроксизащитную группу и р¹ представляет целое число от 1 до 5, равное числу защищенных гидроксигрупп, причем разность m-р¹ равна числу заместителей R³, которые не являются защищенным гидрокси). Выбор фенольной гидроксизащитной группы Р может сделать рядовой химик-органик из тех защитных групп, которые включены в обычную литературу, такую как "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2-ое изд. Willey 1991, включающую простые эфиры (например, метиловые, метоксиметиловые, аллиловые и бензиловые), простые силиловые эфиры (например, трет-бутилдифенилсилиловые и трет-бутилдиметилсилиловые), сложные эфиры (например, ацетат и бензоат) и карбонаты (например, метил- и бензилкарбонаты). Удаление такой фенольной гидроксизащитной группы может быть осуществлено любым известным методом, включающим условия реакций, указанные в обычной литературе, такой, как названная выше, или подобным методом. Условия реакций предпочтительно таковы, чтобы можно было получить гидроксипроизводное без неожиданных реакций в других местах в исходных и целевых соединениях. Например, когда защитной группой Р является ацетат, преобразование целесообразно осуществлять путем обработки производного хиназолина основанием, определенным выше, включая аммиак и его моно- и диалкилированные производные, предпочтительно в присутствии протонного растворителя или сорастворителя, такого как вода или спирт, например метанол или этанол. Такая реакция может быть осуществлена в присутствии дополнительного инертного растворителя или разбавителя, определенного выше, при температуре в интервале 0-50^oС, предпочтительно при 20^oС или около.

(с) Получить указанные соединения формулы I и их соли, в которых заместитель Y¹ представляет -О-, -S- или -NR⁹-, можно путем осуществления взаимодействия (целесообразно в присутствии основания, такого, как определенные выше) соединения формулы VI

(где m, Y¹, R¹, R², R³ и Z - такие, как определенные выше) с соединением формулы VII
R⁴-L¹ (VII)
(где R⁴ и L¹ - такие, как определенные выше); L представляет уходящую группу, например галоген, или сульфонилоксигруппу, такую как бром или метансульфонилоксигруппа. Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии основания (такого, как определенное выше в способе (а)) и преимущественно в инертном растворителе или разбавителе (таком, как определенный выше в способе (а)) преимущественно при температуре в интервале, например, 10-150^oС, предпочтительно при 50^oС или около.

(d) Соединения формулы I и их соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения формулы VIII

с соединением формулы IX
R⁴-Y¹-H (IX)
(где L¹, R¹, R², R³, R⁴, Z, m и Y¹ - такие, как определенные выше). Реакцию целесообразно осуществлять в присутствии основания (такого, как определенное выше в способе (а)) и преимущественно в инертном растворителе или разбавителе (таком, как определенный выше в способе (а)) преимущественно при температуре в интервале, например, 10-150^oС, предпочтительно при 100^oС или около.

(е) Соединения формулы I и их соли, в которых R⁴ представляет С_1-5алкилХ² [где X² выбран из следующих трех групп:
1) X¹ (где X¹ - такой, как определенный выше);
2) Y⁷X¹ (где Y⁷ представляет -О-, -S-, -SO₂-, -NR⁴⁷CO-, -NR⁴⁸SO₂- или -NR⁴⁹- (где R⁴⁷, R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо представляют каждый водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) и X¹ - такой, как определенный выше); и
3) Y⁸C_1-3алкилХ¹ (где Y⁸ представляет -О-, -S-, -SO₂-, -NR⁵⁰CO-, -NR⁵¹SO₂- или -NR⁵²- (где R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² независимо представляют каждый водород, С_1-3алкил или C_1-3алкокси С_2-3алкил) и Х¹ - такой, как определен выше);]
могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения формулы X

(где L¹, Y¹, R¹, R², R³, Z и m - такие, как определенные выше, и R⁵³ представляет C_1-5алкил) с соединением формулы XI
X²-H (XI)
(где X² - такой, как определенный выше) с получением соединения формулы I. Реакцию целесообразно осуществлять в присутствии основания (такого, как указано выше в способе (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (такого, как указано выше в способе (а)) при температуре в интервале, например, 0-150^oС, предпочтительно примерно при 50^oС.

(f) Указанные соединения формулы I и их соли, в которых заместитель R¹ представлен NR¹⁰R¹¹, где один или оба радикала R¹⁰ и R¹¹ представляют C_1-3алкил, могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединений формулы I, в которых заместитель R¹ представляет аминогруппу, и алкилирующего агента предпочтительно в присутствии основания, определенного выше. Такими алкилирующими агентами являются C_1-3алкильные фрагменты, несущие определенный выше отщепляемый (уходящий) фрагмент, такие как C_1-3алкилгалогениды, например C_1-3алкилхлорид, -бромид или -иодид. Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя (такого как определенный выше в способе (а)) при температуре в интервале, например, 10-100^oС, предпочтительно примерно при температуре окружающей среды.

(g) Соединения формулы I и их соли, в которых один или несколько заместителей R¹, R² или R³ представляют аминогруппу, могут быть получены путем восстановления соответствующего соединения формулы I, в котором заместитель(и) в соответствующем(их) положении(ях) хиназолинового и/или фенильного кольца представляет(ют) нитрогруппу(ы). Восстановление целесообразно осуществлять так, как описано ниже в способе (i). Соединение формулы I и его соли, в которых заместитель(и) в соответствующем(их) положении(ях) хиназолинового и/или фенильного кольца представляет(ют) нитрогруппу(ы), можно получить способами, описанными выше (а-е) и ниже (i-v), с использованием хиназолина, выбранного из соединений формул (I-XXVII), в которых заместитель(и) в соответствующем(их) положении(ях) хиназолинового и/или фенильного кольца представляет(ют) нитрогруппу(ы).

Синтез промежуточных соединений
(i) Соединения формулы III и их соли составляют дополнительный признак настоящего изобретения. Такие соединения, в которых L¹ представляет галоген, могут, например, быть получены путем галогенирования соединения формулы XII

(где R¹, R², R⁴ и Y¹ - такие, как определенные выше).

Подходящие галогенирующие агенты включают галогенангидриды неорганических кислот, например тионилхлорид, хлорид фосфора (III), оксихлорид фосфора (V) и хлорид фосфора (V). Реакцию галогенирования целесообразно осуществлять в присутствии инертного растворителя или разбавителя, такого как, например, галогенированный растворитель, такой как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорид углерода, или ароматический углеводородный растворитель, такой как бензол или толуол. Реакцию целесообразно проводить при температуре в интервале, например, 10-150^oС, предпочтительно в интервале 40-100^oС.

Соединения формулы XII и их соли, которые составляют дополнительный признак настоящего изобретения, могут, например, быть получены путем осуществления взаимодействия соединения формулы XIII

(где R¹, R² и L¹ - такие, как определенные выше) с соединением формулы IX, определенным выше. Реакцию целесообразно осуществлять в присутствии основания (такого, как определенное выше в способе (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (такого как определенный выше в способе (а)) при температуре в интервале, например, 10-150^oС, предпочтительно при 100^oС или около.

Соединения формулы XII и их соли можно также получить путем циклизации соединения формулы XIV

(где R¹, R², R⁴ и Y¹ - такие, как определенные выше, и А¹ представляет гидрокси-, алкокси- (предпочтительно С_1-4алкокси-) или аминогруппу) с образованием соединения формулы XII или его соли. Циклизацию можно проводить путем осуществления взаимодействия соединения формулы XIV, где А¹ представляет гидрокси- или алкоксигруппу, с формамидом или его эквивалентом, способным вызвать циклизацию, с получением соединения формулы XII или его соли, например [3-(диметиламино)-2-азапроп-2-енилиден]диметиламмонийхлорида. Циклизацию целесообразно осуществлять в присутствии формамида в качестве растворителя или в присутствии инертного растворителя или разбавителя, такого как простой эфир, например 1,4-диоксан. Циклизацию целесообразно проводить при повышенной температуре, предпочтительно в интервале 80-200^oС. Соединения формулы XII можно также получить путем циклизации соединения формулы XIV, где А¹ представляет аминогруппу, муравьиной кислотой или ее эквивалентом, способным вызвать циклизацию, с получением соединения формулы XII или его соли. Эквиваленты муравьиной кислоты, способные вызвать циклизацию, включают, например, три-С_1-4алкоксиметан, например триэтоксиметан и триметоксиметан. Циклизацию целесообразно осуществлять в присутствии каталитического количества безводной кислоты, такой как сульфоновая кислота, например п-толуолсульфоновая кислота, и инертного растворителя или разбавителя, такого как, например, галогенированный растворитель, такой как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорид углерода, простой эфир, такой как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, или ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол. Циклизацию целесообразно проводить при температуре в интервале, например, 10-100^oС, предпочтительно в интервале 20-50^oС.

Соединения формулы XIV и их соли, которые составляют дополнительный признак настоящего изобретения, можно, например, получить путем восстановления нитрогруппы в соединении формулы XV

(где R¹, R², R⁴, Y¹ и А¹ - такие, как определенные выше) с получением соединения формулы XIV, определенного ниже. Восстановление нитрогруппы целесообразно осуществлять любым методом, известным для осуществления такого преобразования. Восстановление может быть проведено, например, путем гидрирования раствора нитросоединения в присутствии растворителя или разбавителя, такого как определенный выше, и в присутствии металлического катализатора, такого как палладий или платина. Другим восстановителем является, например, активированный металл, такой как активированное железо (полученное, например, путем промывки железного порошка разбавленным раствором кислоты, такой как хлороводородная кислота). Так, например, восстановление может быть осуществлено путем нагревания смеси нитросоединения и активированного металла в присутствии растворителя или разбавителя, такого как смесь воды и спирта, например метанола или этанола, до температуры в интервале, например, 50-150^oС, предпочтительно при 70^oС или около.

Соединения формулы XV и их соли, которые составляют дополнительный признак настоящего изобретения, могут, например, быть получены путем осуществления взаимодействия соединения формулы XVI

(где R¹, R², L¹ и А¹ - такие, как определенные выше) с соединением формулы IX, определенным выше. Взаимодействие соединений формул XVI и IX целесообразно осуществлять при условиях, описанных выше для способа (d).

Соединения формулы XV и их соли могут, например, быть получены путем осуществления взаимодействия соединения формулы XVII

(где R¹, R², Y¹ и А¹ - такие, как определенные выше, при условии, что Y¹ представляет не -CH₂-) с соединением формулы VII, определенным выше, с получением соединения формулы XV, определенного выше. Взаимодействие соединений формул XVII и VII целесообразно осуществлять при условиях, описанных выше для способа (с).

Соединения формулы III и их соли могут быть также получены, например, путем осуществления взаимодействия соединения формулы XVIII

(где R¹, R² и Y¹ - такие, как определенные выше, при условии, что Y¹ представляет не -СН₂- и L² представляет уходящую защитную группу) с соединением формулы VII, определенным выше, с получением соединения формулы III, в котором L¹ представлен L².

Целесообразно использовать соединение формулы XVIII, в котором L² представляет феноксигруппу, которая при необходимости может нести на себе до 5 заместителей, предпочтительно до 2 заместителей, выбранных из галогена, нитро или циано. Реакцию целесообразно проводить при условиях, описанных выше для способа (с).

Соединения формулы XVIII и их соли, такие, как определенные выше, могут быть, например, получены путем снятия защиты с соединения формулы XIX

(где R¹, R², Р, Y¹ и L² - такие, как определенные выше, при условии, что Y¹ не представляет -СН₂-).

Удаление защиты может быть осуществлено методами, хорошо известными из литературы, например, когда Р представляет бензильную группу, удаление защиты может быть осуществлено путем гидрогенолиза или путем обработки трифторуксусной кислотой.

Одно соединение формулы III можно при желании преобразовать в другое соединение формулы III, в котором фрагмент L¹ другой. Так, например, соединение формулы III, в котором L¹ отличается от галогена, например, представляет необязательно замещенный фенокси, можно преобразовать в соединение формулы III, в котором L¹ представляет галоген, путем гидролиза соединения формулы III (в котором L¹ отличается от галогена) с получением соединения формулы XII, определенного выше, после чего в соединение формулы XII, полученное так, как описано выше, вводят галогенид с получением соединения формулы III, в котором L¹ представляет галоген.

(ii) Соединения формулы V и их соли составляют дополнительный признак настоящего изобретения и могут быть получены, например, путем осуществления взаимодействия соединения формулы III, определенного выше, с соединением формулы XX

(где R³, m, р¹, Р и Z - такие, как определенные выше). Реакция может быть осуществлена, например, так, как описано выше для способа (а).

Соединения формулы V и их соли можно также получить путем осуществления взаимодействия соединения формулы XXI

(где R¹, R², L¹, Z, R³, m, p¹ и P - такие, как определенные выше) с соединением формулы IX, определенным выше. Реакция может быть осуществлена, например, так, как описано выше для способа (d).

Соединения формулы V и их соли можно также получить путем осуществления взаимодействия соединения формулы XXII

(где R¹, R², R³, Y¹, Z, P, p¹ и m - такие, как определенные выше, при условии, что Y¹ представляет не -СН₂-) с соединением формулы VII, определенным выше. Реакция может быть осуществлена, например, так, как описано выше для способа (с).

Соединения формулы XXI и их соли можно получить, например, путем осуществления взаимодействия соединения формулы XXIII

(где R¹, R² и L¹ - такие, как определенные выше, и L¹ в положениях 4 и 7 могут быть одинаковыми или разными) с соединением формулы XX, определенным выше. Реакция может быть осуществлена, например, так, как описано выше для способа (а).

Соединения формулы XXII и их соли можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формул XIX и XX, определенных выше, при условиях, описанных выше для способа (а), с получением соединения формулы XXIV

(где R¹, R², R³, P, Z, Y¹, р¹ и m - такие, как определенные выше, при условии, что Y¹ представляет не -CH₂-) и затем снятия защиты с соединения XXIV, например, так, как описано выше в разделе (i).

(iii) Соединения формулы VI и их соли, определенные выше, могут быть получены путем снятия защиты с соединения формулы XXV

(где R¹, R², R³, P, Z, Y¹ и m - такие, как определенные выше), например, так, как описано выше в разделе (i).

Соединения формулы XXV и их соли можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формул XIX и IV, определенных выше, при условиях, описанных выше для способа (а), с получением соединения формулы XXV или его соли.

(iv) Соединения формулы VIII и их соли, определенные выше, можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формул XXIII и IV, определенных выше, причем реакция может быть осуществлена способом, описанным выше в (а).

(v) Соединения формулы X, определенные выше, и их соли можно получить, например, путем осуществления взаимодействия соединения формулы VI, определенного выше, с соединением формулы XXVI
L¹-R⁵³-L¹ (XXVI)
(где L¹ и R⁵³ - такие, как определенные выше) с получением соединения формулы X. Реакция может быть осуществлена, например, способом, описанным выше в (с).

Соединения формулы Х и их соли можно также получить, например, путем снятия защиты с соединения формулы XXVII

(где L¹, R⁵³, Y¹, R¹, R², R³, P, m и р¹- такие, как определенные выше), например, способом, описанным выше в (b).

Соединения формулы XXVII и их соли можно получить, например, путем осуществления взаимодействия соединений формул XXII и XXVI, определенных выше, при условиях, описанных выше для способа (с).

Когда нужна фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I, она может быть получена, например, путем осуществления взаимодействия указанного соединения, например, с кислотой с использованием традиционной методики.

Многие из промежуточных соединений, определенных в данном описании, являются новыми соединениями, например промежуточные соединения формул III, V, XII, XIV и XV, причем эти соединения составляют дополнительный признак настоящего изобретения.

В качестве дополнительного признака настоящего изобретения предлагаются также промежуточные соединения формул VIII, X, XXI, XXII, XXIV, XXV и XXVII.

Идентификация соединений, которые мощно ингибируют активность тирозинкиназы, связанную с VEGF-рецепторами, такими как Flt и/или KDR, и которые ингибируют ангиогенез и/или повышенную сосудистую проницаемость, желательна и является предметом настоящего изобретения. Эти свойства можно оценить, например, используя один или несколько методов, описанных ниже.

(а) Испытание на ингибирование рецепторной тиразинкиназы in vitro
Это испытание определяет способность испытуемого соединения ингибировать активность тирозинкиназы. ДНК-кодируемые цитоплазматические домены VEGF-рецепторов или рецепторов эпидермального ростового фактора (EGF) могут быть получены путем общего генного синтеза (Edwards М., International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) или путем клонирования. Затем они могут быть экспрессированы в подходящей системе экспрессии для получения полипептида с тирозинкиназной активностью. Например, было обнаружено, что цитоплазматические домены VEGF- и EGF-рецепторов, которые были получены экспрессией рекомбинантного белка в клетках насекомых, проявляют существенную тирозинкиназную активность. В случае VEGF-рецептора Flt ( Х51602 в каталоге Генбанка) 1,7 кб фрагмент ДНК, кодирующий большую часть цитоплазматического домена, начинающийся с метионина 783 и включающий терминирующий кодон, который (фрагмент) описан by Shibuya et al. (Oncogene, 1990, 5: 519-524), был выделен из кДНК и клонирован в вектор бакуловирусного переноса (например, pAcYM1 (см. The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992) или рАс360 или pBlueBacHis (Invitrogen Corporation)). Эта рекомбинантная конструкция была котрансфектирована в клетки насекомых (например, Spodoptera frugiperda 21 (Sf21) с вирусной ДНК (например, Pharmingen BaculoGold)) для получения рекомбинантного бакуловируса. (Подробности методов сборки рекомбинантных молекул ДНК и получения и применения рекомбинантного бакуловируса можно найти в типовых руководствах, например Sambrook et al. , 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2-ое издание, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co, New York). Для других тирозинкиназ для использования в испытаниях могут быть клонированы и экспрессированы аналогичным образом цитоплазматические фрагменты, начинающиеся с метионина 806 (KDR, каталожный L04947 в Генбанке) и метионина 668 (EGF-рецептор, каталожный Х00588 в Генбанке).

Для экспрессии cFlt-тирозинкиназной активности клетки Sf21 заражали чистым cFlt-рекомбинантным вирусом чумы при множественности заражения, равной 3, и собирали через 48 часов. Собранные клетки промывали охлажденным льдом фосфатно-солевым буферным раствором (PBS) (10 мМ фосфат натрия рН 7,4, 138 мМ NaCl, 2,7 мМ КСl), затем ресуспендировали в охлажденном льдом HNTG/PMSF (20 мМ Hepes рН 7,5, 150 мМ NaCl, 10% о/о глицерин, 1% о/о Triton X100, 1,5 мМ MgCl₂, 1 мМ этиленгликоль-бис(аминоэтиловый эфир)N,N,N',N'-тетрауксусная кислота (EGTA), 1 мМ PMSF (фенилметилсульфонилфторид); PMSF добавляли непосредственно перед применением из свежеприготовленного 100 мМ раствора в метаноле) с использованием 1 мл HNTG/PMSF на 10 миллионов клеток. Суспензию центрифугировали в течение 10 минут при 13000 об/мин при 4^oС, супернатант (запас фермента) удаляли и хранили в виде аликвотных проб при -70^oС. Каждую новую пробу фермента из запаса титровали при анализе путем разведения разбавителем фермента (100 мМ Hepes рН 7,4, 0,2 мМ Na₃VO₄, 0,1% о/о Triton X100, 0,2 мМ дитиотреит). Для типичной пробы фермент разводят в отношении 1 к 2000 разбавителем фермента и для каждой ячейки для анализа используют 50 мкл разведенного фермента.

Приготавливали запас субстратного раствора из произвольного сополимера, содержащего тирозин, например Поли-(Глу, Ала, Тир) 6:3:1 (Sigma P3899), хранили в PBS (1 мг/мл) при -20^oС и разводили посредством PBS в отношении 1 к 500 для покрытия пластин.

За день до испытания 100 мкл разбавленного субстратного раствора распределяли по всем ячейкам пластин для анализа (иммунопластины Nunc maxisorp с 96 ячейками) и, закрыв их, оставляли на ночь при 4^oС.

В день испытания субстратный раствор удаляли и ячейки пластин промывали один раз PBST (PBS, содержащий 0,05% о/о Tween 20) и один раз 50 мМ Hepes с рН 7,4.

Испытуемые соединения разводили 10% диметилсульфоксидом (ДМСО), и 25 мкл разведенного соединения переносили в ячейки в промытых пластинах. Все контрольные ячейки содержали 10% ДМСО вместо соединения. Двадцать пять микролитров 40 мМ MnCl₂, содержавшего 8 мкм аденозин-5'-трифосфата (АТФ, АТР), добавляли во "все" ячейки, исключая "пустые" контрольные ячейки, которые содержали MnCl₂ без АТФ. Чтобы начать реакции, в каждую ячейку добавляли 50 мкл свежеразведенного фермента и пластины инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем жидкость выливали и промывали ячейки два раза PBST. В каждую ячейку добавляли сто микролитров мышиного антитела к фосфотирозину IgG (Upstate Biotechnology Inc., продукт 05-321), разведенного в отношении 1 к 6000 посредством PBST, содержавшего 0,5% м/о бычьего сывороточного альбумина (BSA), и пластины инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего жидкость выливали и ячейки промывали два раза PBST. Добавляли сто микролитров связанного с пероксидазой хрена (HRP) овечьего антитела к мышиному Ig (Amersham, продукт NXA 931), разведенного в отношении 1 к 500 посредством PBST, содержавшего 0,5% м/о BSA, и пластины инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего жидкость выливали и промывали ячейки два раза PBST. В каждую ячейку добавляли сто микролитров раствора 2,2'-азино-бис(3-этилбензтиазолин-6-сульфоновой кислоты) (ABTS), свежеприготовленного с использованием одной 50 мг таблетки ABTS (Boehringer 1204 521) в 50 мл свежеприготовленной смеси 50 мМ фосфатцитратный буфер + 0,03% пербората натрия (полученной из одной капсулы (Sigma P4922) с фосфатцитратным буфером и перборатом натрия (PCSB) на 100 мл дистиллированной воды). Затем пластины инкубировали в течение 20-60 минут при комнатной температуре, пока значение оптической плотности "всех" контрольных ячеек, измеренное при 405 нм с использованием спектрофотометра для считывания с пластин, не составило приблизительно 1,0. Значения в "пустых" (без АТФ) и "всех" (без соединения) контрольных ячейках использовали для определения степени разведения испытуемого соединения, которая дала 50% ингибирование ферментативной активности.

(b) Анализ пролиферации клеток HUVEC in vitro
Этот анализ определяет способность испытуемого соединения ингибировать стимулированное ростовым фактором разрастание эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC).

Клетки HUVEC выделяли в MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% о/о сыворотки плодного теленка (FCS) и высевали (при пассаже 2-8) в MCDB 131 + 2% о/о FCS + 3 мкг/мл гепарина + 1 мкг/мл гидрокортизона при концентрации 1000 клеток на ячейку в пластинах с 96 ячейками. Минимум через 4 часа загружали соответствующий ростовой фактор (а именно VEGF 3 нг/мл, EGF 3 нг/мл или b-FGF 0,3 нг/мл) и соединение. Затем культуры инкубировали в течение 4 дней при 37^oС с 7,5% CO₂. На четвертый день культуры подвергали импульсному воздействию (1 мкКи/ячейку) меченного тритием тимидина (Amersham, продукт TRA 61) и инкубировали в течение 4 часов. Собирали клетки с помощью устройства (Tomtek) для сбора клеток с пластин с 96 ячейками и затем анализировали на инкорпорирование трития с помощью бета-счетчика. Инкорпорирование радиоактивности в клетки, выраженное в cpm (отсчеты в минуту), использовали для измерения ингибирования соединениями пролиферации клеток, стимулированной ростовым фактором.

(с) Анализ in vivo отека матки крысы
Это испытание определяет меру способности соединений уменьшать резкое увеличение массы матки у крыс, которое происходит в первые 4-6 часов после эстрогенной стимуляции. Это преждевременное увеличение массы матки обусловлено, как давно известно, отеком, вызванным повышенной проницаемостью сосудистой сети матки, и недавно Cullinan-Bove and Koos (Endocrinology, 1993, 133: 829-837) продемонстрировали тесную временную связь мРНК в матке с повышенной экспрессией VEGF. Данные изобретатели обнаружили, что предшествующее введение крысам нейтрализующего моноклонального антитела к VEGF существенно уменьшает резкое увеличение массы матки, что подтверждает значительное влияние VEGF на увеличение массы.

Группе крыс 20-22-дневного возраста вводили одну подкожную дозу эстрадиолбензоата (2,5 мкг/крысу) в растворителе или только растворитель. В последнем случае это были контрольные группы нестимулированных крыс. В различные моменты до введения эстрадиолбензоата перорально вводили испытуемые соединения. Через пять часов после введения эстрадиолбензоата крысы были гуманным образом умерщвлены и их матки были вырезаны, осушены промокательной бумагой и взвешены. Использовав тест Student Т, сравнивали увеличение массы матки в группах, обработанных испытуемым соединением и эстрадиолбензоатом и только эстрадиолбензоатом. Ингибирование эффекта эстрадиолбензоата считали существенным при р<0,05.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит определенное выше соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.

Композиция может быть в форме, пригодной для перорального введения, например в форме таблеток или капсул, для парентерального введения (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую инъекцию или вливание) в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория. Обычно вышеописанные композиции можно приготовить традиционным образом, используя традиционные наполнители.

Является целесообразным иметь композиции по настоящему изобретению в виде дозированной лекарственной формы. Соединение обычно вводят теплокровному животному с дозой в интервале 5-5000 мг на квадратный метр площади тела животного, т. е. приблизительно 0,1-100 мг/кг. Доза в интервале, например, 1-100 мг/кг, предпочтительно 1-50 мг/кг считается терапевтически эффективной дозой и обычно является ею. Дозированная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1-250 мг активного компонента.

В соответствии с очередным аспектом настоящего изобретения предлагается определенное выше соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапевтическом способе лечения организма человека или животного.

Данными изобретателями теперь установлено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют тирозинкиназную активность VEGF-рецепторов и потому интересны их антиангиогенными эффектами и/или способностью вызывать снижение сосудистой проницаемости.

Таким образом, согласно этому аспекту настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, обеспечивающего получение антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения сосудистой проницаемости у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения сосудистой проницаемости у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который (способ) включает введение указанному животному эффективного количества определенного выше соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Как было указано выше, величину дозы, необходимой для терапевтического или профилактического лечения конкретного заболевания, обязательно нужно изменять в зависимости от субъекта лечения, способа введения и тяжести болезни, подлежащей лечению. Предпочтительно используют суточную дозу в интервале 1-50 мг/кг. Однако суточную дозу обязательно нужно изменять в зависимости от субъекта лечения, способа введения и тяжести болезни, подлежащей лечению. Поэтому оптимальная доза может быть определена практикующим врачом, лечащим конкретного пациента.

Описанное выше антиангиогенное лечение и/или лечение для снижения сосудистой проницаемости может быть применено в виде одного единственного терапевтического способа или может включать применение, кроме соединения по настоящему изобретению, одного или нескольких других веществ и способов лечения. Такое комплексное лечение может быть обеспечено путем одновременного, последовательного или раздельного применения индивидуальных компонентов лечения. В области медицинской онкологии обычной практикой является комбинирование различных видов лечения, чтобы вылечить каждого больного раком. В медицинской онкологии другим(и) компонентом(ами) такого комплексного лечения, кроме описанного выше лечения ангиогенеза и/или снижения сосудистой проницаемости, может(гут) быть хирургическая операция, лучевая терапия или химиотерапия. Такая химиотерапия может охватывать три основные категории лекарственных средств:
(i) другие антиангиогенные средства, механизм действия которых отличается от описанного выше (например, линомид, ингибиторы действия интегрина α_vβ₃, ангиостатин, разоксин, талидомид);
(ii) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, иодоксифен), прогестогены (например, мегестрола ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летразол, воразол, экземестан), антипрогестогены, антиандрогены (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерона ацетат), агонисты и антагонисты LHRH (лютеинизирующего гормона высвобождающий гормон) (например, гозерелина ацетат, лупролид), ингибиторы тестостерон-5α-дигидроредуктазы (например, финастерид), антиинвазивные средства (например, ингибиторы металлопротеиназы, подобные маримастату, и ингибиторы действия рецептора урокиназного активатора плазминогена) и ингибиторы действия факторов роста (такие факторы роста включают, например, EGF, факторы FGF, тромбоцитарный фактор роста и фактор роста гепатоцитов, а такие ингибиторы включают антитела к ростовым факторам, антитела к рецепторам ростовых факторов, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин-треонинкиназы); и
(iii) антипролиферативные и противоопухолевые средства и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, такие как антиметаболиты (например, антифолаты, такие, как метотрексат, фторпиримидины, такие как 5-фторурацил, аналоги пурина и аденозина, цитозинарабинозид); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как доксорубицин, дауномицин, эпирубицин и идарубицин, митомицин-С, дактиномицин, митрамицин); производные платины (например, цисплатин, карбоплатин); алкилирующие средства (например, азотистая горчица, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевины, тиотэп); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка розового, такие как винкристин, и таксоиды, такие как таксол, таксотер); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан).

Как было указано выше, соединения по настоящему изобретению интересны их антиангиогенными эффектами и/или эффектами снижения сосудистой проницаемости. Думается, что такие соединения будут полезны в широком диапазоне заболеваний, включающем рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркому Капоши, гемангиому, острую и хроническую нефропатии, атерому, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острое воспаление и глазные болезни с пролиферацией сетчаточных сосудов. В частности, как ожидается, такие соединения по настоящему изобретению будут замедлять рост первичных и рецидивных твердых опухолей, например, толстой кишки, молочной железы, предстательной железы, легких и кожи. Более конкретно, можно ожидать, что такие соединения по настоящему изобретению будут угнетать рост указанных первичных и рецидивных опухолей, вызванных VEGF, особенно тех опухолей, рост и распространение которых в значительной степени зависят от VEGF, например некоторых опухолей толстой кишки, молочной железы, предстательной железы, легкого, наружных женских половых органов и кожи.

Кроме их применения в терапевтической медицине, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли полезны также в качестве фармакологических средств в разработке и стандартизации тест-систем для оценки эффектов ингибиторов тирозинкиназной активности VEGF-рецепторов у лабораторных животных, таких как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши, в частности, при поиске новых терапевтических средств.

Следует понимать, что термин "эфир" при использовании в данном описании означает диэтиловый эфир.

Настоящее изобретение проиллюстрировано на следующих далее неограничивающих примерах, в которых, если не указано иное:
(i) выпаривание осуществляли на роторном испарителе в вакууме, а операции обработки осуществляли после удаления остаточных твердых веществ, таких как осушители, путем фильтрования;
(ii) работы проводили при температуре окружающей среды, то есть в интервале 18-25^oС, и в атмосфере инертного газа, такого как аргон;
(iii) колоночную хроматографию (флэш-методом) и жидкостную хроматографию при среднем давлении (ЖХСД) выполняли на диоксиде кремния Merck Kieselgel (арт. 9385) или обращенно-фазовом диоксиде кремния Merck Lichroprep RP-18 (арт. 9303) производства Е. Merck, Дармштадт, Германия;
(iv) выходы даны только для иллюстрации и не обязательно являются максимально достижимыми;
(v) температуры плавления не откорректированы и были определены с использованием прибора Меттлера SP62 для определения температуры плавления, прибора с масляной ванной
или прибора Коффлера с горячими плитками;
(vi) структуры целевых продуктов формулы I подтверждали методами ядерного (обычно протонного) магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектрометрии; значения химического сдвига протонного магнитного резонанса измеряли по дельта-шкале, а мультиплетности пиков означают следующее: с - синглет, д - дуплет, т - триплет, м - мультиплет, ш - широкий, кв - квартет;
(vii) промежуточные соединения обычно полностью не характеризовали, а чистоту оценивали путем тонкослойной хроматографии (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), инфракрасной (ИК) спектроскопии или ЯМР-анализа;
(viii) были использованы следующие сокращения:
ДМФ - N,N-диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
NMP - 1-метил-2-пирролидон
ТГФ - тетрагидрофуран
TFA - трифторуксусная кислота.

Пример 1
К раствору 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилметокси)хиназолина (93 мг, 0,2 ммоль) в смеси метанола (6 мл) и метиленхлорида (3 мл) прибавляли при температуре окружающей среды 2М водный раствор гидроксида натрия (0,3 мл, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали 10 минут при температуре окружающей среды, частично выпаривали растворители, к остатку прибавляли воду и раствор подкисляли 0,1М хлороводородной кислотой до рН 6. Осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом, получив в результате 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилметокси)хиназолингидрохлорид (67 мг, 87%).

Т. пл. 249-251^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,13(с,3Н); 4,01(с,2Н); 5,40(с,2Н); 7,05 (ш.с, 2Н); 7,24(с, 1Н); 7,34(с, 1Н); 7,51(д, 2Н); 7,92(с, 1Н); 8,44(с, 1Н); 8,63(д, 2Н); 9,34(с, 1Н); 9,47(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 389 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₂₀N₄O₃•1,8H₂O•0,2HCl
найдено C 61,4 H 5,3 N 12,8
требует C 61,7 H 5,6 N 13,1%
Исходный материал получали следующим образом:
Смесь 2-амино-4-бензилокси-5-метоксибензамида (10 г, 0,04 моль) (J. Med. Chem. 1977, т. 20, 146-149) и реактив Голда (7,4 г, 0,05 моль) в диоксане (100 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. К реакционной смеси прибавляли ацетат натрия (3,02 г, 0,037 моль) и уксусную кислоту (1,65 мл, 0,029 моль) и нагревали смесь еще 3 часа. Смесь выпаривали, к остатку прибавляли воду, твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили (MgSO₄). Перекристаллизация из уксусной кислоты дала 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (8,7 г, 84%).

Смесь 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2,82 г, 0,01 моль), тионилхлорида (40 мл) и ДМФ (0,28 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь выпаривали, остаток растворяли в толуоле и выпаривали досуха с получением 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолингидрохлорида (3,45 г).

Смесь 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолингидрохлорида (2,18 г, 6,47 ммоль), 3-ацетокси-4-метиланилина (1,32 г, 8 ммоль) и изопропанола (50 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Охлаждали смесь до температуры окружающей среды. Осадок отфильтровывали, промывали изопропанолом и эфиром и в результате получили 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-бензилокси-6-метоксихиназолингидрохлорид (2,69 г, 89%).

Смесь 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-бензилокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (2,68 г, 5,75 ммоль), 10% палладия на активированном угле (0,27 г) в метаноле (50 мл), ДМФ (12 мл) и трихлорметане (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды под средой водорода (1,5 атмосферы) в течение 30 минут. Отфильтровывали катализатор и фильтрат выпаривали. Остаточное твердое вещество растирали в эфире, отфильтровывали и высушивали под вакуумом при 50^oC с получением 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (2,1 г, 100%).

К раствору 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (375 мг, 1 ммоль) в ДМФ (16 мл) прибавляли при температуре окружающей среды карбонат калия (415 мг, 3 ммоль) и 4-(бромметил)пиридингидробромид (J. Org. Chem. 1958, 23, 575, 278 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60^oС в течение 2 часов. Смесь выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и выпаривали. Остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (95/5) с получением 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилметокси)хиназолина (93 мг, 22%).

Т. пл. 201-202^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,12(с, 3Н); 2,34(с, 3Н); 4,02(с, 3Н); 5,40(с, 2Н); 7,27(с, 1Н); 7,30(д, 1Н); 7,51(д, 2Н); 7,62(с, 1Н); 7,65(д, 1Н); 7,91 (с, 1Н); 8,47(с, 1Н); 8,63(д, 2Н); 9,53(с, 1Н)
MC-ESI: 453 [MNa]⁺, 431 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₄H₂₂N₄O₄•0,6H₂O
найдено C 65,4 H 5,5 N 12,7
требует C 65,3 H 5,3 N 12,7%
3-Ацетокси-4-метиланилин, использованный в качестве исходного материала, получали следующим образом:
К смеси 2-метил-5-нитрофенола (2,5 г, 16,3 ммоль) и 1М водного раствора гидроксида натрия (24,5 мл) прибавляли при температуре окружающей среды уксусный ангидрид (1,9 мл, 20,3 ммоль). Смесь перемешивали 40 минут, отфильтровывали твердое вещество и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и выпаривали с получением 2-ацетокси-4-нитротолуола (3,1 г, 100%). Смесь этого материала (3,1 г, 15,9 ммоль) и 10% палладия на активированном угле (0,12 г) в этилацетате (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды под средой водорода в течение 2 часов. Отфильтровывали катализатор и фильтрат выпаривали с получением 3-ацетокси-4-метиланилина (2,45 г, 94%).

Пример 2
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана для исходного материала в примере 1, 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорид (750 мг) подвергали взаимодействию с 3-(бромметил)пиридингидробромидом (Can. J. Chem. 1978, 56, 3068) (378 мг) с получением 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-пиридилметокси)хиназолина (293 мг, 34%).

Т. пл. 113-115^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,09(с, 3Н); 2,30(с, 3Н); 3,94(с, 3Н); 5,32(с, 2Н); 7,27(д, 1Н); 7,32(с, 1Н); 7,43-7,46(м, 1Н); 7,58(с, 1Н); 7,59-7,63(м, 1Н); 7,85(с, 1Н); 7,89-7,92(м, 1Н); 8,45(с, 1Н); 8,57(дд, 1Н); 8,71(д, 1Н); 9,48(c, 1H)
MC-ESI: 453 [MNa]⁺, 431 [MH]⁺
Элементный анализ:
C₂₄H₂₂N₄O₄•0,85H₂O
найдено C 64,4 H 5,7 N 11,7
требует C 64,7 H 5,4 N 12,6%
Пример 3
Соединение, синтезированное в примере 2, дополнительно подвергали основному отщеплению ацетокси-защитной группы, использовав процедуру, аналогичную той, что описана в примере 1, и в результате получили 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-пиридилметокси)хиназолин (215 мг, 83%).

Т. пл. 258-259^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,12(с, 3Н); 3,94(с, 3Н); 5,34(с, 2Н); 7,05(с, 2Н); 7,32(с, 1Н); 7,35(с, 1Н); 7,46-7,49(м, 1Н); 7,88(с, 1Н); 7,93-7,95(м, 1Н); 8,43(с, 1Н); 8,60(дд, 1Н); 8,74(д, 1Н); 9,33(с, 1Н); 9,35(с, 1Н)
MC-ESI: 411 [MNa]⁺, 389 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₂₀N₄O₃•3H₂O•0,07HCl
найдено C 59,2 H 5,5 N 12,6
требует C 59,4 H 5,9 N 12,6%
Пример 4
4-(3-Ацетокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-пиридилметокси)хиназолин (170 мг, 0,39 ммоль) подвергали основному отщеплению ацетокси-защитной группы, использовав процедуру, аналогичную той, что описана в примере 1, и в результате получили 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-пиридилметокси)хиназолингидрохлорид (58 мг, 38%).

Т. пл. 236-238^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,30(с, 3Н); 3,97(с, 3Н); 5,34(с, 2Н); 7,02(с, 2Н); 7,23(с, 1Н); 7,33(с, 1Н); 7,36-7,39(м, 1Н); 7,56(д, 1Н); 7,84-7,88(м, 1Н); 7,87(с, 1Н); 8,39(с, 1Н); 8,91(д, 1Н); 9,32(c, 2H)
MC-ESI: 389 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₂₀N₄O₃•3H₂O•0,75HCl
найдено C 55,8 H 5,5 N 11,8
требует C 56,2 H 5,7 N 11,9%
Исходный материал получали следующим образом:
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана для исходного материала в примере 1, 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорид (376 мг) подвергали взаимодействию с 2-(хлорметил)пиридингидрохлоридом (328 мг) с получением 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-пиридилметокси)хиназолина (170 мг, 40%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,12(с, 3Н); 2,34(с, 3Н); 4,00(с, 3Н); 5,37(с, 2Н); 7,29(с, 1Н); 7,31(с, 1Н); 7,39-7,42(м, 1Н); 7,58-7,66 (м, 3Н); 7,87-7,90 (м, 1H); 7,91 (с, 1H); 8,47(c, 1H); 8,64(д, 1H); 9,52(с, 1H)
Пример 5
4-(3-Ацетокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-пиримидин-4-илметокси)хиназолин (496 мг, 1,15 ммоль) подвергали основному отщеплению ацетокси-защитной группы, использовав процедуру, аналогичную той, что описана в примере 1, и в результате получили 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(пиримидин-4-илметокси)хиназолин (278 мг, 62%).

Т. пл. 290-291^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,13(с, 3Н); 4,02(с, 3Н); 5,43(с, 2Н); 7,05(с, 2Н); 7,24(с, 1H); 7,35(с, 1H); 7,67(д, 1H); 7,92(с, 1H); 8,41(с, 1H); 8,89(д, 1H); 9,24(с, 1H); 9,36(с, 1H); 9,38(с, 1H)
MC-ESI: 390 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₁₉N₅O₃•2,2H₂O
найдено C 58,8 H 5,4 N 16,3
требует C 58,8 H 5,5 N 16,3%
Исходный материал получали следующим образом:
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана для исходного материала в примере 1, 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорид (560 мг) подвергали взаимодействию в присутствии каталитического иодида калия с 4-(хлорметил)пиримидином (375 мг) с получением 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(пиримидин-4-илметокси)хиназолина (496 мг, 74%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,13(с, 3Н); 2,35(с, 3Н); 4,03(с, 3Н); 5,44(с, 2Н); 7,27(с, 1Н); 7,31(д, 1Н); 7,62-7,68(м, 3Н); 7,93(с, 1Н); 8,47(с, 1Н); 8,89(д, 1Н); 9,24(д, 1Н); 9,54(с, 1Н)
4-(Хлорметил)пиримидин синтезировали следующим образом:
Смесь 4-метилпиримидина (2 г, 21,2 ммоль), N-хлорсукцинимида (4,26 г, 31,9 ммоль) и дибензоилпероксида (500 мг) в тетрахлориде углерода (100 мл) нагревали при 80^oС в течение 2 часов. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаточное масло очищали путем флэш-хроматографии с использованием метиленхлорида в качестве элюента и в результате получили 4-(хлорметил)пиримидин в виде оранжевого масла (1 г, 37%).

Пример 6
Раствор 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (400 мг, 1,06 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 1), 2-хлорметил-1-метилимидазолгидрохлорида (354 мг, 2,12 ммоль) и карбоната калия (585 мг) в ДМФ (15 мл) нагревали при 60^oС в течение 15 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и выпаривали. Остаток разбавляли метанолом (20 мл) и прибавляли 2М раствор гидроксида натрия (1 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и прибавляли 2М раствор хлороводородной кислоты (3 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(1-метилимидазол-2-илметокси)хиназолингидрохлорида (150 мг, 29%).

Т. пл. 257-260^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,17(с, 3Н); 3,95(с, 3Н); 4,03(с, 3Н); 5,68 (с, 2Н); 7,02(дд, 1Н); 7,16(с, 2Н); 7,64(с, 1Н); 7,72(с, 1Н); 7,80(с, 1Н); 8,42(с, 1Н); 8,8(с, 1Н); 9,7(с, 1Н); 11,38(с, 1Н)
MC-ESI: 392 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₂₁N₅O₃•1,65H₂O•1,9HCl
найдено C 51,7 H 5,5 N 14,2
требует C 51,4 H 5,4 N 14,3%
Пример 7
Раствор 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (400 мг, 1,06 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 1), 4-хлорметил-2-метилтиазолгидрохлорида (390 мг, 2,12 ммоль), карбоната калия (438 мг) и иодида калия (40 мг) в ДМФ (15 мл) нагревали при 60^oС в течение 15 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и выпаривали. Остаток разбавляли метанолом (10 мл) и прибавляли 2М раствор гидроксида натрия (2 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и прибавляли 2М раствор хлороводородной кислоты (3 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиазол-4-илметокси)хиназолингидрохлорида (300 мг, 59%).

Т. пл. 243-245^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,17(с, 3Н); 2,7(с, 3Н); 4,0(с, 3Н); 5,35(с, 2Н); 7,0(дд, 1Н); 7,12(д, 1Н); 7,16(д, 1Н); 7,58(с, 1Н); 7,75(с, 1Н); 8,3(с, 1Н); 8,8(с, 1Н); 9,5-9,8(ш.с, 1Н); 11,3(с, 1Н)
MC-ESI: 409 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₂₀N₄O₃S•1H₂O•1,7HCl
найдено C 51,9 H 5,0 N 11,6 S 6,8
требует C 51,6 H 4,9 N 11,5 S 6,6%
Пример 8
К раствору 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-тиенилметокси)хиназолина (200 мг, 0,45 ммоль) в смеси метиленхлорид-метанол (1/1) (20 мл) прибавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (0,67 мл, 1,35 ммоль). Смесь перемешивали 35 минут при температуре окружающей среды, выпаривали растворитель, к остатку прибавляли воду и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, затем сушили (MgSO₄) и выпаривали с получением белого твердого вещества. Затем это твердое вещество растворяли в насыщенном растворе хлороводородной кислоты в метаноле (10 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Твердый продукт отфильтровывали и высушивали под вакуумом, получив в результате 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-тиенилметокси)хиназолингидрохлорид (127 мг, 66%).

Т. пл. 246-248^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,15 (с, 3Н); 3,98(с, 3Н); 5,32(с, 2Н); 6,98(дд, 1Н); 7,10(с, 1Н); 7,14(д, 1Н); 7,25(д, 1Н); 7,40(с, 1Н); 7,61(дд, 1Н); 7,70(д, 1Н); 8,12 (с, 1Н); 8,74(с, 1Н); 9,60(с, 1Н)
MC-ESI: 394 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₁₉N₃O₃S•0,2H₂O•0,95HCl
найдено C 58,3 H 4,8 N 9,4 S 7,3 Cl 7,5
требует C 58,4 H 4,8 N 7,4 S 7,4 Cl 7,8%
Исходный материал получали следующим образом:
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана для исходного материала в примере 1, 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорид (400 мг) подвергали взаимодействию в присутствии каталитического иодида калия с 3-хлорметилтиофеном (Journal of Chem. Society, 1958, 4202) (168 мг) с получением 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-6- метокси-7-(3-тиенилметокси)хиназолина (210 мг, 46%).

Т. пл. 201-203^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,11(с, 3Н); 2,32(с, 3Н); 3,95(с, 3Н); 5,27(с, 2Н); 7,23(дд, 1Н); 7,28(д, 1Н); 7,32(с, 1Н); 7,58-7,66(м, 4Н); 7,85(с, 1Н); 8,46(с, 1Н); 9,49(с, 1Н)
MC-ESI: 436 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₃H₂₁N₃O₄S•0,3H₂O
найдено C 63,0 H 5,2 N 9,1 S 7,3
требует C 62,7 H 5,0 N 9,5 S 7,3%
Пример 9
7-(2-Ацетамидотиазол-4-илметокси)-4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин (220 мг, 0,44 ммоль) подвергали основному отщеплению ацетокси-защитной группы, использовав процедуру, аналогичную той, что описана в примере 8, и в результате получили 7-(2-ацетамидотиазол-4-илметокси)-4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолингидрохлорид (41 мг, 19%).

Т. пл. 202-204^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,16(с, 3Н); 2,17(с, 3Н); 4,01(с, 3Н); 5,31(с, 2Н); 6,98(дд, 1Н); 7,10(д, 1Н); 7,17(д, 1Н); 7,34(с, 1Н); 7,47(с, 1Н); 8,22(с, 1Н); 8,80(с, 1Н); 9,68(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 452 [MH]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₂₁N₅O₄S•2H₂O•2HCl
найдено C 47,1 H 4,7 N 12,5 S 5,8 Cl 12,2
требует C 47,2 H 4,9 N 12,5 S 5,7 Cl 12,7%
Исходный материал получали следующим образом:
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана для исходного материала в примере 1, 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорид (400 мг) подвергали взаимодействию в присутствии каталитического иодида калия с 2-ацетамидо-4-хлорметилтиазолом (252 мг) с получением 7-(2-ацетамидотиазол-4-илметокси)-4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (220 мг, 42%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,13(с, 3Н); 2,15(с, 3Н); 2,35(с, 3Н); 3,97(с, 3Н); 5,24(с, 2Н); 7,24-7,31(м, 2Н); 7,37(с, 1Н); 7,63-7,66(м, 2Н); 7,87(с, 1Н); 8,48(с, 1Н); 9,50(с, 1Н)
MC-ESI: 494 [МН]⁺
Пример 10
4-(3-Ацетокси-4-метиланилино)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-илметокси)-6-метоксихиназолин (342 мг, 0,76 ммоль) подвергали основному отщеплению ацетокси-защитной группы, использовав процедуру, аналогичную той, что описана в примере 8, и в результате получили 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-илметокси)-6-метоксихиназолингидрохлорид (209 мг, 62%).

Т. пл. 252-254^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,20(с, 3Н); 2,29(с, 3Н); 2,52(с, 3Н); 4,03 (с, 3Н); 5,23 (с, 2Н); 7,03(дд, 1Н); 7,15(д, 1Н); 7,19(д, 1Н); 7,44(с, 1Н); 8,22(с, 1Н); 8,82(с, 1Н); 9,67(с, 1Н)
MC-ESI: 407 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₂₂N₄O₄•0,25H₂O•1HCl
найдено C 59,1 H 5,4 N 12,6 Cl 8,0
требует C 59,1 H 5,3 N 12,5 Cl 7,9%
Исходный материал получали следующим образом:
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана для исходного материала в примере 1, 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорид (400 мг) подвергали взаимодействию в присутствии иодида калия (16 мг) с 4-хлорметил-3,5-диметилизоксазолом (177 мг) с получением 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-илметокси)-6-метоксихиназолина (342 мг, 72%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,18(с, 3Н); 2,33(с, 3Н); 2,35(с, 3Н); 2,46(с, 3Н); 3,98(с, 3Н); 4,98(с, 2Н); 7,00(с, 1Н); 7,15(с, 1Н); 7,22-7,25(м, 1Н); 7,32(с, 1Н); 7,43(дд, 1Н); 7,51(с, 1Н); 8,66(c, 1H)
Пример 11
Раствор 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (400 мг, 1,06 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 1), 4-(3-хлорпропил)пиридилгидрохлорида (410 мг, 2,1 ммоль), карбоната калия (438 мг) и иодида калия (40 мг) в ДМФ (15 мл) нагревали при 60^oС в течение 15 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и выпаривали. Остаток разбавляли метанолом (20 мл) и прибавляли 2М раствор гидроксида натрия (2 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и прибавляли концентрированную хлороводородную кислоту (1 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали и очищали путем препаративной ВЭЖХ С18 с использованием градиента смеси метанол-вода (0%-80%) в качестве элюента. После выпаривания метанола прибавляли концентрированную хлороводородную кислоту (0,3 мл) и раствор выпаривали досуха. После растирания с ацетоном отфильтровывали твердое вещество и высушивали его под вакуумом с получением 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилпропокси)хиназолингидрохлорида (305 мг, 59%).

Т. пл. 278-282^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,15(с, 3Н); 2,3(м, 2Н); 3,1 (м, 2Н); 3,96(с, 3Н); 4,24(т, 2Н); 6,98(дд, 1Н); 7,15(м, 2Н); 7,44(с, 1Н); 7,96(д, 2Н); 8,31(с, 1Н); 8,77(с, 1Н); 8,81(д, 2Н); 9,7(ш.с, 1Н); 11,34(с, 1Н)
MC-ESI: 417 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₄H₂₄N₄O₃•0,7H₂O•1,95HCl
найдено C 57,3 H 5,4 N 11,0
требует C 57,6 H 5,5 N 11,2%
Исходный материал получали следующим образом:
Тионилхлорид (1,6 мл) прибавляли к раствору 4-пиридинпропанола (2 г, 14,5 ммоль) в трихлорметане (20 мл), охлажденному при 0^oС. После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающей среды, а затем в течение 1 часа при 60^oС выпаривали растворитель и остаток растирали с эфиром, получив в результате 4-(3-хлорпропил)пиридилгидрохлорид в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,15(м, 2Н); 3,02(т, 2Н); 3,69(т, 2Н); 7,96(д, 2Н); 8,84(д, 2Н).

Пример 12
Раствор 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (410 мг, 1,00 ммоль), 4-(3-хлорпропил)пиридилгидрохлорида (480 мг, 2,5 ммоль), карбоната калия (480 мг) и иодида калия (40 мг) в ДМФ (15 мл) нагревали при 60^oС в течение 15 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и выпаривали. Остаток разбавляли метанолом (10 мл) и прибавляли 2М раствор гидроксида натрия (2 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и прибавляли концентрированную хлороводородную кислоту (0,5 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали и очищали путем препаративной ВЭЖХ С18 с использованием градиента смеси метанол-вода (0%-80%) в качестве элюента. После выпаривания метанола прибавляли концентрированную хлороводородную кислоту (0,3 мл) и раствор выпаривали досуха. После растирания с ацетоном отфильтровывали твердое вещество и высушивали его под вакуумом с получением 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилпропокси)хиназолингидрохлорида (243 мг, 48%).

Т. пл. 246-248^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,16(с, 3Н); 2,30(м, 2Н); 3,09(т, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 4,26 (т, 2Н); 6,90(д, 1Н); 7,11(д, 1Н); 7,41(с, 1Н); 7,94(д, 2Н); 8,3(с, 1Н); 8,77 (с, 1Н); 8,80(д, 2Н); 9,7(ш.с, 1Н); 11,46(с, 1Н)
MC-ESI: 435 [MH]⁺
Элементный анализ:
C₂₄H₂₃N₄O₃F•0,9H₂O•1,95HCl
найдено C 55,3 H 5,3 N 10,2 Cl 13,0
требует C 55,3 H 5,2 N 10,7 Cl 13,3%
Исходный материал получали следующим образом:
Раствор (4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)метилкарбоната (3 г, 13 ммоль) (полученного так, как описано в ЕР 0307777 А2) в этаноле (60 мл), содержавший оксид платины (IV) (300 мг), перемешивали под водородом при 0,3 атмосферы в течение 1 часа. После фильтрования и выпаривания растворителя выделяли 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилин в виде твердого вещества (2,6 г, 100%).

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 2,07(с, 3Н); 3,87(с, 3Н); 6,52(д, 1Н); 6,80(д, 1Н)
Раствор 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолингидрохлорида (800 мг, 2,4 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 1) и 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилина (570 мг, 2,89 ммоль) в изопропаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды твердое вещество отфильтровывали, промывали изопропанолом и высушивали под вакуумом с получением 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (1,0 г, 87%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; CF₃COOD) 2,2(с, 3Н); 3,85(с, 3Н); 4,0(с, 3Н); 5,37(с, 2Н); 7,3-7,55(м, 8Н); 8,13(с, 1Н); 8,86(с, 1Н)
MC-ESI: 464 [МН]⁺
Раствор 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (700 мг, 1,45 ммоль) в ДМФ (10 мл), метанола (10 мл) и трихлорметана (10 мл), содержавший 10%-ный палладий на активированном угле (100 мг), перемешивали под средой водорода в течение 1 часа. После фильтрования и выпаривания растворителя осадок растирали с эфиром, отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (570 мг, 98%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,23(с, 3Н); 3,87(с, 3Н); 4,01(с, 3Н); 7,37 (с, 1Н); 7,45(д, 1Н); 7,5(д, 1Н); 8,20(с, 1Н); 8,77(с, 1Н); 11,35(с, 1Н); 11,79(с, 1Н)
MC-ESI: 374 [МН]⁺
Пример 13
Перемешиваемый раствор 4-хлор-6-метокси-7-(4-пиридилметокси)хиназолина (35 мг, 0,1 ммоль) и 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (15 мг, 0,1 ммоль) в смеси эфирного раствора хлороводорода (2 мл) и изопропанола (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Выпавший в осадок продукт собирали путем фильтрования, промывали ацетоном и высушивали под вакуумом, получив в результате 4- (2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-хиназолингидрохлорид (23 мг, 47%).

Т. пл. 257-260^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,15(с, 3Н); 4,08(с, 3Н); 5,60(с, 2Н); 6,90(д, 1Н); 7,07(д, 1Н); 7,47(с, 1Н); 7,93(ш.д, 2Н); 8,74(с, 1Н); 8,89(ш.д, 2Н); 9,62(ш.с, 1Н); 11,46(с, 1Н)
MC-ESI: 407 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₁₉N₄O₃F•1H₂O•2HCl
найдено C 52,8 H 4,6 N 10,9
требует C 53,1 H 4,6 N 11,3%
Исходный хлорхиназолин получали следующим образом:
К раствору фенола (1,26 г, 13,3 ммоль) в сухом N-метилпирролидоне (20 мл) прибавляли гидрид натрия (400 мг 80%-ной суспензии в парафиновом масле, 13,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем прибавляли 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолингидрохлорид (1,6 г, 4,7 ммоль) (полученный так, как описано для исходного материала в примере 1) и реакционную смесь нагревали при 110^oС в течение 2 часов. Давали смеси остыть, прибавляли к ней воду и экстрагировали смесь этилацетатом (3 х 100 мл). Затем объединенные экстракты промывали 2М раствором гидроксида натрия, водой и рассолом. Удаление растворителя при пониженном давлении дало 7-бензилокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (1,6 г, 95%) в виде желтоватого твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,98(с, 3Н); 5,37(с, 2Н); 7,25-7,6(м, 11Н); 7,60(с, 1Н); 8,54(с, 1Н)
MC-ESI: 359 [МН]⁺
7-Бензилокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (160 мг, 0,44 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут. Удаляли путем выпаривания растворитель и остаток обрабатывали водным раствором гидрокарбоната натрия. Выпавший в осадок продукт собирали путем фильтрования, промывали водой и высушивали с получением 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолина (105 мг, 88%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,00(с, 3Н); 7,20(с, 1Н); 7,25-7,35(м, 3Н); 7,4-7,55(м, 2Н); 7,58(с, 1Н); 10,73(с, 1Н)
MC-ESI: 269 [МН]⁺
Смесь 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолина (95 мг, 0,35 ммоль), 4-хлорметилпиридингидрохлорида (120 мг, 0,74 ммоль) и карбоната калия (200 мг, 1,4 ммоль) в ДМФ (5 мл) нагревали при 80^oС в течение 2 часов. Реакционной смеси давали остыть, прибавляли к ней воду и экстрагировали смесь этилацетатом (3 х 50 мл). Затем объединенные экстракты промывали водой и сушили (MgSO₄). Удаляли путем выпаривания растворитель и остаток растирали со смесью этилацетат-гексан, получив в результате 6-метокси-4-фенокси-7-(4-пиридилметокси)хиназолин (44 мг, 35%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,02(с, 3Н); 5,47(с, 2Н); 7,25-7,35(м, 3Н); 7,45(с, 1H); 7,4-7,55(м, 4Н); 7,62(с, 1H); 8,52(с, 1H); 8,63(дд, 2Н)
MC-ESI: 360 [MH]⁺
Раствор 6-метокси-4-фенокси-7-(4-пиридилметокси)хиназолина (200 мг, 0,56 ммоль) в 2М хлороводородной кислоте (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 90 минут. Давали реакционной смеси остыть и нейтрализовали ее до рН 6-7 водным раствором аммиака. Выпавший в осадок продукт экстрагировали смесью метанол-метиленхлорид (1/9) и экстрактный раствор сушили (MgSO₄). Удаление растворителя путем выпаривания дало 6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (90 мг, 57%) в виде серого твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,93(с, 3Н); 5,35(с, 2Н); 7,18(с, 1H); 7,48(с, 1H); 7,50(м, 2Н); 8,04(с, 1H); 8,62(м, 2Н)
MC-ESI: 284 [МН]⁺
К смеси 6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (81 мг, 0,29 ммоль) и N,N-диметиланилина (0,1 мл) в толуоле (5 мл) прибавляли окситрихлорид фосфора (0,1 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Удаляли путем выпаривания летучие вещества и остаток распределяли между метиленхлоридом и водным раствором аммиака. Отделяли органический экстракт, сушили его (MgSO₄) и путем выпаривания удаляли из него растворитель. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом с переходом через смеси с возрастающей полярностью к смеси метанол-метиленхлорид (1/9), и в результате получили 4-хлор-6-метокси-7-(4-пиридилметокси)хиназолин (40 мг, 41%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,04 (с, 3Н); 5,47(с, 2Н); 7,46(с, 1Н); 7,50(д, 2Н); 7,53(с, 1Н); 8,60(д, 2Н); 8,85(с, 1Н)
MC-ESI: 302 [МН]⁺
Исходный анилин получали так, как описано ниже:
Метилхлорформиат (6,8 мл, 88 ммоль) прибавляли в течение 30 минут к раствору 4-фтор-2-метилфенола (10 г, 79 ммоль) в 6%-ном водном растворе гидроксида натрия при 0^oС. Смесь перемешивали 2 часа и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл). Этилацетатный экстракт промывали водой (100 мл) и сушили (MgSO₄), после чего удаляли путем выпаривания растворитель с получением 4-фтор-2-метилфенилметилкарбоната (11,4 г, 78%) в виде масла.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,14(с, 3Н); 3,81(с, 3Н); 7,05(м, 1Н); 7,1-7,25(м, 2Н)
К раствору 4-фтор-2-метилфенилметилкарбоната (11,34 г, 62 ммоль) в концентрированной серной кислоте (6 мл) медленно прибавляли смесь концентрированной азотной кислоты (6 мл) и концентрированной серной кислоты (6 мл) с поддержанием температуры реакционной смеси ниже 50^oС. Смесь перемешивали 2 часа, а затем прибавляли воду со льдом и собирали выпавший в осадок продукт путем фильтрования. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-гексан с переходом через смеси с возрастающей полярностью к смеси метанол-метиленхлорид (1/19), и в результате получили 4-фтор-2-метил-5-нитрофенол (2,5 г, 22%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; CD₃COOD) 2,31(с, 3Н); 7,38(д, 1Н); 7,58(д, 1Н)
MC-ESI: 171 [МН]⁺
Смесь 4-фтор-2-метил-5-нитрофенола (2,1 г, 13 ммоль), железного порошка (1 г, 18 ммоль) и сульфата железа (II) (1,5 г, 10 ммоль) в воде (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Давали реакционной смеси остыть, нейтрализовали ее 2М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Этилацетатный экстракт сушили (MgSO₄) и удаляли из него растворитель путем выпаривания, получив в результате 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилин (0,8 г, 47%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,94(с, 3Н); 4,67(с, 2Н); 6,22(д, 1Н); 6,65(д, 1Н); 8,68(с, 1Н)
MC-ESI: 142 [МН]⁺
Пример 14
Раствор 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (259 мг, 0,54 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 12) в метаноле (15 мл), содержавший 1М раствор гидроксида натрия (1,6 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. После добавления воды (15 мл) прибавляли концентрированную хлороводородную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. После выпаривания метанола осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (192 мг, 80%).

Т. пл. 294-298^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,2(с, 3Н); 4,05(с, 3Н); 5,35(с, 2Н); 6,9(д, 1Н); 7,12(д, 1Н); 7,35-7,5(м, 4Н); 7,55-7,6(м, 2Н); 8,25(с, 1Н); 8,8(с, 1Н); 9,7(с, 1Н); 11,35(с, 1Н)
MC-ESI: 406 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₃H₂₀N₃O₃F•0,16H₂O•1HCl
найдено C 62,3 H 4,9 N 9,3
требует C 62,1 H 4,8 N 9,5%
Пример 15
Смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (200 мг, 0,63 ммоль), 2-(2-хлорэтокси)пиридингидрохлорида (120 мг, 0,61 ммоль) и карбоната калия (260 мг, 1,9 ммоль) в ДМФ (25 мл) нагревали при 90^oС в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили (МgSO₄) и путем выпаривания удаляли растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями этилацетат-метанол (от 100/0 до 90/10) и в результате получили 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-пиридилокси)этокси)хиназолин (20 мг, 7%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,99(с, 3Н); 4,35(т, 2Н); 4,42(т, 2Н); 6,22(т, 1Н); 6,40(д, 1Н); 7,42(с, 1Н); 7,55(д, 2Н); 7,71(д, 1Н); 7,85(т, 1Н); 8,55(д, 1Н); 9,62(с, 1Н)
MC-ESI: 441 [МН]⁺
Исходный материал получали следующим образом:
Раствор 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолингидрохлорида (1,34 г, 4 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 1) и 4-хлор-2-фторанилина (444 мкл, 4 ммоль) в изопропаноле (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После охлаждения осадок собирали путем фильтрования, промывали изопропанолом и затем эфиром и высушивали под вакуумом с получением 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (1,13 г, 64%).

Т. пл. 239-242^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,0(с, 3Н); 5,36(с, 2Н); 7,39-7,52(м, 9Н); 8,1(с, 1Н); 8,75(с, 1Н)
MC-ESI: 410 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₁₇N₃ClFO₂•1HCl
найдено C 59,2 H 4,3 N 9,4
требует C 59,2 H 4,1 N 9,41%
Раствор 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (892 г, 2 ммоль) в TFA (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 50 минут. После охлаждения смесь выливали на лед. Осадок собирали путем фильтрования, растворяли в метаноле (10 мл) и подщелачивали до рН 11 водным аммиаком. После концентрирования путем выпаривания твердый продукт собирали путем фильтрования, промывали водой и затем эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина в виде желтого твердого вещества (460 мг, 72%).

Т. пл. 141-143^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,95(с, 3Н); 7,05(с, 1Н); 7,35(д, 1Н); 7,54-7,59(м, 2Н); 7,78(с, 1Н); 8,29(с, 1Н)
MC-ESI: 320-322 [МН]⁺
К раствору 2-(2-гидроксиэтокси)пиридина (700 мг, 5,04 ммоль) (J. Org. Chem. 1977, 42, 1500) в трихлорметане (20 мл) при 5^oC прибавляли тионилхлорид (0,55 мл, 7,55 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при 5^oС, давали ей согреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще 1 час. Удаляли летучие вещества путем выпаривания и азеотропной перегонки с толуолом и в результате получили 2-(2-хлорэтокси)пиридингидрохлорид (970 мг, 99%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,90(т, 2Н); 4,20(т, 2Н); 6,22(д, 1Н); 6,40(д, 1Н); 7,44(дд, 1Н); 7,64(д, 1Н)
MC-ESI: 158 [МН]⁺
Пример 16
К перемешиваемому раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (2,23 г, 7 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 15) в метиленхлориде (60 мл) прибавляли под азотом трифенилфосфин (5,5 г, 21 ммоль), а затем 2-[N-метил-N-(4-пиридил)]аминоэтанол (1,49 г, 9,8 ммоль) (полученный так, как описано в ЕР 0359389 А1). Затем прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (3,65 г, 21 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Прибавляли этилацетат (200 мл) и смесь перемешивали еще 2 часа. Твердый продукт собирали путем фильтрования, промывали этилацетатом, высушивали под вакуумом и наконец очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (75/25, а затем 60/40 и 50/50), что дало белое твердое вещество. Очищенный продукт растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и отфильтровывали нерастворимые материалы. К фильтрату прибавляли эфирный раствор хлороводорода (10 мл 3М раствора) и удаляли путем выпаривания летучие вещества. Остаток растирали с эфиром и твердый продукт собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-[N-метил-N-(4-пиридил)] аминоэтокси)хиназолингидрохлорида (2,75 г, 75%) в виде белого твердого вещества.

Т. пл. 222-227^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; CF₃COOD) 3,29(с, 3Н); 3,95(с, 3Н); 4,16(т, 2Н); 4,48(т, 2Н); 7,05(ш.с, 1Н); 7,37(с, 2Н); 7,42(д, 1Н); 7,58(т, 1Н); 7,65(дд, 1Н); 8,18(с, 1Н); 8,28(ш.с, 2Н); 8,86(с, 1Н)
MC-ESI: 454 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₃H₂₁N₅O₂ClF•0,9H₂O•2HCl
найдено C 51,2 H 4,8 N 12,9
требует C 50,9 H 4,6 N 12,9%
Пример 17
Смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (300 мг, 0,94 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 15), 4-(2-хлорэтокси)пиридингидрохлорида (155 мг, 0,79 ммоль) и карбоната калия (260 мг, 1,9 ммоль) в NMP (20 мл) нагревали при 90^oС в течение 2 часов, давали остыть до температуры окружающей среды и перемешивали еще 18 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили (МgSO₄) и путем выпаривания удаляли из него растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метилхлорид-метанол (от 100/0 до 95/5) и в результате получили 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридилокси)этокси)хиназолин (20 мг, 7%).

Т. пл. 200-202^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,90(с, 3Н); 4,50(с, 4Н); 7,04(д, 2Н); 7,26(с, 1Н); 7,33(дд, 1Н); 7,5-7,6(м, 2Н); 7,80(с, 1Н); 8,35(c, 1H); 8,39(д, 2H); 9,52(с, 1Н)
MC-ESI: 441 [МН]⁺
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 4-(2-гидроксиэтокси)пиридина (0,9 г, 6,5 ммоль) (J. Chem. Soc. Perkin 11, 1987, 1867) в трихлорметане (20 мл) при 5^oС прибавляли тионилхлорид (0,75 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при 5^oС, давали ей согреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще 2 часа. Удаляли летучие вещества путем выпаривания и азеотропной перегонки с толуолом и в результате получили 4-(2-хлорэтокси)пиридингидрохлорид (1,3 г, 100%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,03(т, 2Н); 4,62(т, 2Н); 7,58(д, 2Н); 8,77(д, 2Н)
MC-ESI: 158 [МН]⁺
Пример 18
Смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (300 мг, 0,94 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 15), 1-(2-хлорэтил)-1,2-дигидро-2-пиридона (175 мг, 1,11 ммоль) (J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3635) и карбоната калия (260 мг, 1,9 ммоль) в ДМФ (30 мл) нагревали при 80^oС в течение 3 часов, давали остыть до температуры окружающей среды и перемешивали еще 18 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили (MgSO₄) и путем выпаривания удаляли из него растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метилхлорид-метанол-триэтиламин (от 100/0/0 до 70/30/0,5) и в результате получили 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридил)этокси]хиназолин (50 мг, 12%).

Т. пл. 209-211^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,94(с, 3Н); 4,35(т, 2Н); 4,41(т, 2Н); 6,22(дд, 1Н); 6,40(д, 1Н); 7,14(с, 1Н); 7,35(дд, 1Н); 7,42(ддд, 1Н); 7,5-7,6(м, 2Н); 7,70(д, 1Н); 7,80(с, 1Н); 8,35(с, 1Н); 9,53(с, 1Н)
MC-ESI: 441 [МН]⁺
Пример 19
К перемешиваемому раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (300 мг, 0,94 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 15) и трибутилфосфина (0,69 мл, 2,8 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) под азотом при 5^oС прибавляли 1-(3-гидроксипропил)-1,4-дигидро-4-пиридон (220 мг, 1,44 ммоль) в метиленхлориде (4 мл), а затем 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (720 мг, 2,86 ммоль). Смесь перемешивали при 5^oС в течение 3 часов, давали ей согреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще 18 часов. Удаляли растворитель путем выпаривания и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO₄) и путем выпаривания удаляли из нее растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метил-хлорид-метанол-триэтиламин (от 100/0/0 до 70/30/0,5) и в результате получили 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-[3-(4-оксо-1,4-дигидро-1-пиридил)пропокси] хиназолин (48 мг, 11%).

Т. пл.>250^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,56(м, 2Н); 4,00(с, 3Н); 3,54(т,
2Н); 4,38(т, 2Н); 7,42(д, 1Н); 7,5-7,65(м, 5Н); 8,43(с, 1Н); 8,65-8,75(м, 4H)
MC-ESI: 455 [MH]⁺
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 4-гидроксипиридина (1,88 г, 19,7 ммоль) в ДМФ (50 мл) прибавляли гидрид натрия (946 мг 50%-ной суспензии в минеральном масле, 19,7 ммоль) и смесь перемешивали 30 минут. Прибавляли 2-(3-бромпропокси)тетрагидропиран (4,0 г, 17,9 ммоль) (J. Chem. Soc. 1963, 3440) и смесь нагревали при 100^oС в течение 3 часов. Реакционной смеси давали остыть, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили (MgSO₄) и путем выпаривания удаляли из него растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метилхлорид-метанол (от 100/0 до 95/5) и в результате получили 1-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил]-1,4-дигидро-4-пиридон (1,5 г, 35%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,35-1,75(м, 6Н); 1,95(т, 2Н); 3,35-3,5(м, 2Н); 3,65-3,8(м, 2Н); 4,12(т, 2Н); 4,57(с, 1Н); 6,95(с, 2Н); 7,94(с, 2Н)
Раствор 1-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил] -1,4-дигидро-4-пиридона (0,75 г, 3,16 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл), ТГФ (4 мл) и воде (4 мл) нагревали при 50^oС в течение 4 часов. Путем выпаривания удаляли летучие вещества с получением 1-(3-гидроксипропил)-1,4-дигидро-4-пиридона (480 мг, 99%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДMCOd₆) 1,9-1,95(м, 2Н); 1,97-2,05(м, 2H); 4,0-4,1(м, 2H); 6,91(м, 2Н); 8,36(м, 2Н)
MC-ESI: 154 [МН]⁺
Пример 20
К перемешиваемому раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (230 мг, 0,7 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 15) и трибутилфосфина (0,53 мл, 2,1 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) под азотом при 5^oС прибавляли 1-(2-гидроксиэтил)-1,4-дигидро-4-пиридон (221 мг, 1,6 ммоль). Порциями в течение 10 минут прибавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (552 мг, 2,2 ммоль) и смесь перемешивали при 5^oС в течение 2 часов, давали ей согреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще 18 часов. Смесь разбавляли эфиром, отфильтровывали нерастворимые материалы и из фильтрата выпаривали растворитель. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, отделяли органическую фазу и сушили (МgSO₄) ее и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в ацетоне и прибавляли эфирный раствор хлороводорода (1,2 мл 3М раствора). Смесь оставляли отстояться в течение 15 минут и выпавший в осадок продукт собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали, получив в результате 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-[2-(4-оксо-1,4-дигидро-1-пиридил)этокси]хиназолингидрохлорид (54 мг, 16%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,98(с, 3Н); 4,63(дд, 2H); 4,83(дд, 2H); 7,42(д, 1Н); 7,50(с, 1Н); 7,56(д, 1Н); 7,6-7,65(м, 3Н); 8,39(с, 1H); 8,77(с, 1H); 8,80(c, 2Н)
MC-ESI: 441 [МН]⁺
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 4-гидроксипиридина (2,5 г, 26 ммоль) в ДМФ (50 мл) прибавляли гидрид натрия (1,27 г 50%-ной суспензии в минеральном масле, 26,4 ммоль) и смесь перемешивали 30 минут. Прибавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидропиран (5,0 г, 23,9 ммоль) (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187) в ДМФ (5 мл) и смесь нагревали при 80^oС в течение 3 часов. Реакционной смеси давали остыть, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили (MgSO₄) и путем выпаривания удаляли из него растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метилхлорид-метанол (от 100/0 до 97/3) и в результате получили 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1,4-дигидро-4-пиридон (1,5 г, 28%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,39-1,68(м, 6Н); 3,39-3,44(м, 1H); 3,64-3,78(м, 2Н); 3,86-3,92(м, 1H); 4,20(т, 2Н); 4,64(с, 1H); 6,95(д, 2Н); 8,36(д, 2Н)
MC-ESI: 224 [МН]⁺
Раствор 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1,4-дигидро-4-пиридона (500 мг, 2,23 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл), ТГФ (2 мл) и воде (1 мл) нагревали при 45^oС в течение 4 часов. Путем выпаривания удаляли летучие вещества с получением 1-(2-гидроксиэтил)-1,4-дигидро-4-пиридона (221 мг, 71%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,70(т, 2Н); 4,06(т, 2Н); 6,95(д, 2Н); 8,37(д, 2Н)
Пример 21
Раствор 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолингидрохлорида (132 мг, 0,4 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 1) и 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метилфенола (96 мг, 0,48 ммоль) в пиридине (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Давали смеси остыть, выпаривали растворитель и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили (МgSO₄) и выпаривали из него растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-эфир (70/30). Полученное твердое вещество кристаллизовали из метиленхлорида и метанола с получением 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенокси)-6-метоксихиназолина (120 мг 64%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,15(с, 3Н); 3,98(с, 3Н); 5,35(с, 2Н); 6,75(д, 1Н); 7,13(д, 1Н); 7,37(д, 1Н); 7,45 (т, 2Н); 7,48-7,56(м, 3Н); 7,58(с, 1Н); 8,54(с, 1Н); 9,65(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 454 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₃H₁₉N₂O₄F•0,1H₂O
найдено C 67,8 H 4,9 N 6,9
требует C 67,7 H 4,7 N 6,9%
Исходный материал получали следующим образом:
Смесь (4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)метилкарбоната (8 г, 35 ммоль) (ЕР 0307777 А2) и оксида платины (IV) (174 мг) в этаноле (100 мл) и этилацетате (70 мл) перемешивали под водородом при давлении 1,3 атмосферы в течение 1,5 часов. Удаляли катализатор путем фильтрования через диатомовую землю и выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью петролейный эфир-этилацетат (7/3) и в результате получили 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилин (6,56 г, 94%) в виде масла, которое кристаллизовалось.

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 2,09(с, 3Н); 3,66(ш.с, 2Н); 3,90(с, 3Н); 6,54(д, 1Н); 6,83(д, 1Н)
Раствор нитрита натрия (1,63 г, 23 ммоль) в воде (19 мл) со льдом (48 г) прибавляли по каплям к раствору 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилина (3,93 г, 20 ммоль) в 35%-ной серной кислоте (48 мл) при 0^oС. Реакционную смесь перемешивали при 0^oС в течение 30 минут и прибавляли к ней раствор тригидрата нитрата меди (II) (467 г, 1,93 моль) в воде (780 мл), а затем оксид меди (II) (2,65 г, 18 ммоль). Раствор экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью петролейный эфир-этилацетат (8/2) и в результате получили 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метилфенол (2,13 г, 53%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 2,13(с, 3Н); 3,91(с, 3Н); 5,11(ш.с, 1Н); 6,78(д, 1Н); 6,93(д, 1Н)
Пример 22
Смесь 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (470 мг, 1 ммоль), 4-хлорметил-2-метилтиазолгидрохлорида (368 мг, 2 ммоль), карбоната калия (414 мг, 3 ммоль) и иодида калия (40 мг) в ДМФ (15 мл) нагревали при 60^oС в течение 24 часов. Смеси давали остыть и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (MgSO₄) и выпаривали из нее растворитель. Остаток растворяли в метаноле (15 мл) и прибавляли 1М раствор гидроксида натрия (2 мл), после смесь перемешивали в течение 30 минут. Прибавляли концентрированную хлороводородную кислоту (0,5 мл). Выпаривали растворитель. Остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ с элюированием градиентом метанола (0-70%) в воде. К объединенным фракциям чистого продукта прибавляли концентрированную хлороводородную кислоту (0,3 мл) и выпаривали растворитель. Остаток растирали с ацетоном, отфильтровывали, промывали ацетоном и высушивали под вакуумом при 55^oС с получением 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метил-анилино)-6-метокси-7-((2-метилтиазол-4-ил)метокси)хиназолингидрохлорида (225 мг, 48%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,17(с, 3Н); 2,69(с, 3Н); 4,00(с, 3Н); 4,7(ш.с, 1Н); 5,34 (с, 2Н); 6,91(д, 1Н); 7,1(д, 1Н); 7,60(с, 1Н); 7,74(с, 1Н); 8,33(с, 1Н); 8,79(с, 1Н); 11,5(с, 1Н)
MC-ESI: 427 [МН]⁺
Исходный материал получали следующим образом:
Смесь (4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)метилкарбоната (3 г, 13 ммоль) (ЕР 0307777 А2) и оксида платины (IV) (300 мг) в этаноле (60 мл) перемешивали под водородом при давлении 0,3 атмосферы в течение 1 часа. Удаляли катализатор путем фильтрования через диатомовую землю и выпаривали растворитель с получением 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилина (2,6 г, 100%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 2,07(с, 3Н); 3,87(с, 3Н); 6,52(д, 1Н); 6,80(д, 1Н)
Раствор 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолингидрохлорида (800 мг, 2,4 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 1) и 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилина (570 мг, 2,89 ммоль) в изопропаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Давали смеси остыть до температуры окружающей среды, отфильтровывали выпавшее в осадок твердое вещество, промывали его изопропанолом и высушивали под вакуумом с получением 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (1,0 г, 77%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; CF₃COOD) 2,2(с, 3Н); 3,85(с, 3Н); 4,0(с, 3Н); 5,37(с, 2Н); 7,3-7,55(м, 8Н); 8,13(с, 1Н); 8,86(с, 1Н)
MC-ESI: 464 [МН]⁺
Смесь 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (700 мг, 1,4 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (100 мг) в ДМФ (10 мл), метаноле (10 мл) и трихлорметане (10 мл) перемешивали под водородом при давлении 1 атмосфера в течение 1 часа. Отфильтровывали катализатор через диатомовую землю и выпаривали растворитель. Остаток растирали с эфиром, собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (570 мг, 98%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,23(с, 3Н); 3,87(с, 3Н); 4,01(с, 3Н); 7,37(с, 1Н); 7,45(д, 1Н); 7,5(д, 1Н); 8,20(с, 1Н); 8,77(с, 1Н); 11,35(с, 1Н); 11,79(с, 1Н)
MC-ESI: 374 [МН]⁺
Пример 23
Смесь 4-хлор-7-(4-пиридилметокси)хиназолингидрохлорида (350 мг, 1 ммоль) и 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (155 мг, 1,1 ммоль)(полученного так, как описано для исходного материала в примере 13) в изопропаноле (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученный осадок собирали путем фильтрования и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием градиента (0-75%) метанола в воде. К объединенным фракциям чистого продукта прибавляли концентрированную хлороводородную кислоту (0,5 мл) и выпаривали растворитель, получив в результате 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(4-пиридилметокси)хиназолингидрохлорид (140 мг, 28%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,16(с, 3Н); 5,69(с, 2Н); 6,19(д, 1Н); 7,1(д, 1Н); 7,48(д, 1Н); 7,66(дд, 1Н); 8,06(д, 2Н); 8,84(с, 1Н); 8,86(д, 1Н); 8,90(д, 2Н); 9,7(ш.с, 1Н); 11,71(с, 1Н)
MC-ESI: 377 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₁₇N₄O₂F•2,4H₂O•2HCl
найдено C 50,9 H 4,9 N 11,1
требует C 51,2 H 4,9 N 11,4%
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 4-гидроксиметилпиридина (4 г, 36 ммоль) в ТГФ (30 мл) прибавляли гидрид натрия (0,72 г 60%-ной суспензии в минеральном масле, 18 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 минут. Прибавляли 7-фтор-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1 г, 6 ммоль) (J. Chem. Soc. Раздел В, 1967, 449), выпаривали ТГФ и смесь нагревали при 120^oС в течение 30 минут. Смеси давали остыть, разбавляли водой (40 мл) и концентрированной хлороводородной кислотой доводили до рН 8. Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и затем эфиром и высушивали под вакуумом с получением 7-(4-пиридилметокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,12 г, 71%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 5,35 (с, 2Н); 7,15-7,22 (м, 2Н); 7,5(д, 2Н); 8,05(д, 1Н); 8,07(с, 1Н); 8,6(д, 2Н)
Смесь 7-(4-пиридилметокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (320 мг, 1,26 ммоль), ДМФ (1 капля) и тионилхлорида (10 мл) нагревали при 60^oС в течение 1 часа. Выпаривали летучие вещества и остаток растирали с эфиром, собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом, получив в результате 4-хлор-7-(4-пиридилметокси)хиназолингидрохлорид (435 мг, 98%).

¹H ЯМР-спектр: (AMCOd₆) 5,7(с, 2Н); 7,32(с, 1Н); 7,35(д, 1Н); 8,1-8,2(м, 3Н); 8,62(с, 1Н); 9,0(д, 2Н)
MC-ESI: 272 [MH]⁺
Пример 24
К суспензии 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (160 мг, 0,5 ммоль), трибутилфосфина (303 мг, 1,5 ммоль) и 2-(имидазол-1-ил)этанола (67 мг, 0,6 ммоль) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) в метиленхлориде (8 мл) прибавляли по каплям раствор 1,1'-(азодикарбонил) дипиперидина (378 мг, 1,5 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) и смесь перемешивали 3 часа при температуре окружающей среды. Прибавляли уксусную кислоту (60 мг, 1 ммоль) и выпаривали растворитель. Твердый остаток адсорбировали на силикагеле и очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (9/1, а затем 8/2). Полученное белое твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли раствор 5М хлороводородной кислоты в изопропаноле. Выпаривали растворитель и твердое вещество растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали под вакуумом, получив в результате 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолингидрохлорид (180 мг, 74%).

¹H ЯМР-спектр: (ДMCOd₆) 4,01 (с, 3Н); 4,62 (т, 2Н); 4,76 (т, 2Н); 7,44(дд, 1Н); 7,48(с, 1Н); 7,59(т, 1Н); 7,66(дд, 1Н); 7,72(с, 1Н); 7,84(с, 1Н); 8,41(с, 1Н); 8,78(с, 1Н); 9,22(с, 1Н)
MC-ESI: 414 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₁₇N₅O₂ClF•0,4H₂O•2HCl
найдено C 48,3 H 4,1 N 14,0
требует C 48,6 H 4,0 N 14,2%
Исходный материал получали следующим образом:
Раствор 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолингидрохлорида (1,2 г, 3,6 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 1) и 4-хлор-2-фторанилина (444 мкл, 4 ммоль) в изопропаноле (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После охлаждения осадок собирали путем фильтрования, промывали изопропанолом и затем эфиром и высушивали под вакуумом с получением 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (1,13 г, 71%).

Т. пл. 239-242^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,0(с, 3Н); 5,36(с, 2Н); 7,39-7,52(м, 9Н); 8,1(с, 1Н); 8,75(с, 1Н)
MC-ESI: 410 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₁₇N₃O₂ClF•HCl
найдено C 59,2 H 4,3 N 9,4
требует C 59,2 H 4,1 N 9,4%
Раствор 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (892 г, 2 ммоль) в TFA (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 50 минут. После охлаждения смесь выливали на лед. Осадок собирали путем фильтрования, растворяли в метаноле (10 мл) и подщелачивали до рН 11 водным аммиаком. После концентрирования путем выпаривания твердый продукт собирали путем фильтрования, промывали водой и затем эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (460 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества.

Т. пл. 141-143^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,95(с, 3Н); 7,05(с, 1Н); 7,35(д, 1Н); 7,54-7,59(м, 2Н); 7,78(с, 1Н); 8,29(с, 1Н)
MC-ESI: 320 [МН]⁺
Пример 25
Смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (448 мг, 1,4 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24) и карбоната калия (676 мг, 4,9 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Прибавляли 4-хлорметил-2-метилтиазолгидрохлорид (310 мг, 1,68 ммоль) и смесь нагревали при 70^oС в течение 3,5 часов. Давали реакционной смеси остыть и распределяли ее между этилацетатом и водой. Отделяли органический слой, промывали его водой и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Твердый остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-ацетонитрил-метанол (50/45/5, а затем 50/40/10). Полученное чистое твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли раствор 5М хлороводорода в изопропаноле (1 мл). Частичное выпаривание привело к выпадению в осадок белого твердого вещества. Это твердое вещество собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((2-метилтиазол-4-ил)метокси)хиназолингидрохлорида (240 мг, 35%).

Т. пл. 220-225^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,68(с, 3Н); 4,0(с, 3Н); 5,36(с, 2Н); 7,46(дд, 1Н); 7,54 (с, 1Н); 7,61 (т, 1Н); 7,7(д, 1Н); 7,71(с, 1Н); 8,26(с, 1Н); 8,83(с, 1Н)
MC-ESI: 431 [MH]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₁₆N₄O₂ClFS•0,3H₂O•1,5HCl
найдено C 49,3 H 4,0 N 11,3
требует C 48,9 H 3,7 N 11,4%
Пример 26
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана в примере 25, химически соединяли 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (224 мг, 0,7 ммоль) (полученный так, как описано для исходного материала в примере 24) и 2-хлорметил-1-метилимидазолгидрохлорид (140 мг, 0,8 ммоль) с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((1-метилимидазол-2-ил)метокси)хиназолингидрохлорида (150 мг, 44%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,94(с, 3Н); 4,02(с, 3Н); 5,69(с, 2Н); 7,44(дд, 1Н); 7,6(т, 1Н); 7,64(с, 1Н); 7,67(дд, 1Н); 7,72(д, 1Н); 7,81(д, 1Н); 8,46(с, 1Н); 8,81(с, 1Н)
MC-ESI: 414 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₁₇N₅O₂ClF•0,5H₂O•2HCl•0,25 изопропанол
найдено C 48,7 H 4,6 N 13,6
требует C 48,8 H 4,3 N 13,7%
Пример 27
Смесь 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (470 мг, 1 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 22), 2-хлорметил-1-метилимидазолгидрохлорида (335 мг, 2 ммоль), карбоната калия (414 мг, 3 ммоль) и иодида калия (20 мг) в ДМФ (15 мл) нагревали при 60^oС в течение 2 часов. Смеси давали остыть и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO₄) и выпаривали из него растворитель. Неочищенный продукт растворяли в метаноле (20 мл), прибавляли 2М раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Прибавляли концентрированную хлороводородную кислоту (0,5 мл) и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой хроматографии с элюированием смесью метанол-вода (1/1). К объединенным фракциям, содержавшим чистый продукт, прибавляли концентрированную хлороводородную кислоту (0,3 мл) и выпаривали растворитель, получив в результате 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-((1-метилимидазол-2-ил)метокси)хиназолингидрохлорид (100 мг, 21%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,17(с, 3Н); 3,95(с, 3Н); 4,01(с, 3Н); 5,70(с, 2Н); 6,92(д, 1Н); 7,12(д, 1Н); 7,63(с, 1Н); 7,77(с, 1Н); 7,83(с, 1Н); 8,43(с, 1Н); 8,82(с, 1Н); 9,7(ш.с, 1Н); 11,62(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 410 [МН]⁺
Пример 28
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана в примере 27, химически соединяли 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорид (470 мг, 1,14 ммоль) (полученный так, как описано для исходного материала в примере 22) и 2-ацетамидо-4-хлорметилтиазол (381 мг, 1,68 ммоль) с получением 7-((2-ацетамидотиазол-4-ил)метокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (135 мг, 25%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; CF₃COOD) 2,16 (с, 3Н); 2,19(с, 3Н); 4,00(с, 3Н); 5,33(с, 2Н); 6,91(д, 1Н); 7,12(д, 1Н); 7,33(с, 1Н); 7,49(с, 1Н); 8,16(с, 1Н); 8,82(с, 1Н)
MC-ESI: 470 [MH]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₂₀N₅O₄FS•0,4H₂O•0,95HCl
найдено C 51,5 H 4,5 N 13,8
требует C 51,7 H 4,3 N 13,7%
Пример 29
Суспензию 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолингидрохлорида (169 мг, 0,5 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 1) и 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (97 мг, 0,6 ммоль) (ЕР 061741 А2) в изопропаноле (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали изопропанолом и эфиром и высушивали под вакуумом с получением 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (197 мг, 85%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,0 (с, 3Н); 5,36 (с, 2Н); 7,15(д, 1Н); 7,4-7,5(м, 4Н); 7,52(с, 1Н); 7,54(д, 2Н); 8,23(с, 1Н); 8,8(с, 1Н); 10,6(с, 1Н); 11,39(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 426 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₁₇N₃O₃ClF•0,15H₂O•1HCl•0,4 изопропанол
найдено C 57,1 H 4,2 N 8,9
требует C 56,8 H 4,0 N 9,0%
Пример 30
К раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (448 мг, 1,4 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), трибутилфосфина (848 мг, 4,2 ммоль) и 4-(3-гидроксипропил)пиридина (322 мг, 2,4 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) прибавляли по каплям раствор 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (1,06 г, 4,2 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) и смесь перемешивали 3 часа при температуре окружающей среды. Прибавляли уксусную кислоту (126 мг, 2,1 ммоль) и выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95/5). Очищенный продукт растирали с эфиром, полученное твердое вещество собирали и растворяли в метиленхлориде (20 мл). Прибавляли 5М раствор (0,7 мл) хлороводорода в изопропаноле, разбавляли раствор изопропанолом (5 мл) и концентрировали путем выпаривания до общего объема 4 мл. Добавляли эфир и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали под вакуумом, получив в результате 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридил)пропокси)хиназолингидрохлорид (520 мг, 73%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,30(м, 2Н); 3,09(т, 2Н); 3,97(с, 3Н); 4,27(т, 2Н); 7,42(с, 1Н); 7,44(д, 1Н); 7,59(т, 1Н); 7,67(дд, 1Н); 7,95(д, 2Н); 8,34 (с, 1Н); 8,8(с, 1Н); 8,82(д, 2Н)
MC-ESI: 439 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₃H₂₀N₄O₂ClF•0,5H₂O•2HCl•0,1 изопропанол
найдено C 53,6 H 4,8 N 10,7
требует C 53,1 H 4,6 N 10,6%
Пример 31
К раствору 4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксикарбонилоксианилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридил)пропокси)хиназолина (1,28 г, 2,5 ммоль) в метаноле (13 мл) прибавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл, 3 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды. Прибавляли воду и смесь доводили 2М хлороводородной кислотой до рН 7. Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и высушивали под вакуумом. Это твердое вещество растворяли в метиленхлориде (30 мл) и метаноле (5 мл) и прибавляли раствор 5М хлороводорода в изопропаноле (2,5 мл). Раствор разбавляли изопропанолом и концентрировали под вакуумом до общего объема 10 мл. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали изопропанолом и затем эфиром и высушивали под вакуумом, получив в результате 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридил)пропокси)хиназолингидрохлорид (924 мг, 70%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,3(т, 2Н); 3,12(т, 2Н); 4,0(с, 3Н); 4,28(т, 2Н); 7,18(д, 1Н); 7,4(с, 1Н); 7,52(д, 1Н); 7,95(д, 2Н); 8,32(с, 1Н); 8,82(с, 1Н); 8,84(д, 2Н); 10,65(с, 1Н); 11,65(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 455 [MH]⁺
Элементный анализ:
C₂₃H₂₀N₄O₃ClF•0,55H₂O•1,9HCl
найдено C 51,9 H 4,5 N 10,7
требует C 51,5 H 4,7 N 10,5%
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (1,38 г, 3,5 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 22), трибутилфосфина (2 г, 10,5 ммоль) и 4-(3-гидроксипропил)пиридина (720 мг, 5,25 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) прибавляли по каплям раствор 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (2,52 г, 10 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) и смесь перемешивали 2,5 часа при температуре окружающей среды. Выпаривали растворитель и остаток растирали с петролейным эфиром. Твердый продукт собирали путем фильтрования и очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95/5), получив в результате 4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксикарбонилоксианилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридил)пропокси)хиназолин (1,2 г, 67%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,18(м, 2Н); 2,84(т, 2Н); 3,90(с, 3Н); 3,97(с, 3Н); 4,2(т, 2Н); 7,21(с, 1Н); 7,3(д, 2Н); 7,72-7,82(м, 3Н); 8,41(с, 1Н); 8,47(д, 2Н); 9,67(с, 1Н)
MC-ESI: 513 [МН]⁺
Пример 32
К раствору 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолина (257 мг, 5,5 ммоль) в метаноле (5 мл) прибавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (0,3 мл, 6 ммоль) и смесь перемешивали 1 час при 40^oС. Прибавляли воду и 1М хлороводородную кислоту (0,6 мл) и смесь концентрировали до половины объема путем выпаривания. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли раствор 7М хлороводорода в изопропаноле (0,4 мл). Выпаривали летучие вещества, твердый остаток растирали с эфиром, собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом, получив в результате 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолингидрохлорид (160 мг, 60%).

Т. пл. 195-220^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,16(с, 3Н); 4,0(с, 3Н); 4,63(т, 2Н); 4,76(т, 2Н); 6,90(д, 1Н); 7,1(д, 1Н); 7,44(с, 1Н); 7,72(с, 1Н); 7,83(с, 1Н); 8,31(с, 1Н); 8,76(с, 1Н); 9,20(с, 1Н); 9,7(с, 1Н); 11,4(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 410 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₂₀N₅O₃F•0,3H₂O•1,91HCl•0,22 изопропанол
найдено C 52,3 H 5,1 N 13,7
требует C 52,3 H 4,9 N 14,1%
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (261 мг, 0,7 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 22), трифенилфосфина (367 мг, 1,4 ммоль) и 2-(имидазол-1-ил)этанола (94 мг, 0,84 ммоль) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) в метиленхлориде (5 мл) прибавляли диэтилазодикарбоксилат (160 мг, 1,4 ммоль) и смесь перемешивали 1 час при температуре окружающей среды. Прибавляли уксусную кислоту (42 мг, 0,7 ммоль) и выпаривали растворитель. Остаток растирали с эфиром, твердое вещество собирали путем фильтрования, высушивали под вакуумом и очищали путем хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (9/1, а затем 8/2), получив в результате 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси-6-метоксихиназолин (250 мг, 76%).

Пример 33
К суспензии 4-(4-хлор-5-дифенил-трет-бутилсилилокси-2-фторанилино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолина (186 мг, 0,28 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавляли 1М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (560 мкл, 0,56 ммоль) и смесь перемешивали при 40^oС в течение 1 часа. Прибавляли воду и выпаривали органический растворитель. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали путем азеотропной перегонки с этанолом. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли раствор 5М хлороводорода в изопропаноле (0,5 мл). Выпаривали летучие вещества и остаток растворяли в изопропаноле (1 мл) и прибавляли эфир. Полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолингидрохлорида (110 мг, 78%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,01 (с, 3Н); 4,63 (т, 2Н); 4,75 (т, 2Н); 7,17(д, 1Н); 7,46(с, 1Н); 7,51(д, 1Н); 7,72(с, 1Н); 7,83(с, 1Н); 8,36(с, 1Н); 8,79(с, 1Н); 9,21(с, 1Н); 10,63(ш.с, 1Н); 11,6(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 430 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₁₇N₅O₃ClF•1H₂O•2HCl•0,09 изопропанол•0,09 метиленхлорид
найдено C 45,7 H 3,9 N 12,8
требует C 45,8 H 4,1 N 13,1%
Исходный материал получали следующим образом:
Смесь 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метоксихиназолина (2,35 г, 7 ммоль) (полученного так, как описано в примере 29), имидазола (1,2 г, 17,5 ммоль), трет-бутилдифенилсилилхлорида (2,1 г, 7,7 ммоль) и 4-(диметиламино) пиридина (20 мг, 0,16 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды. Прибавляли воду (100 мл) и этилацетат (30 мл), полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 7-бензилокси-4-(4-хлор-5-дифенил-трет-бутилсилилокси-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (2 г, 43%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,09 (с, 9Н); 3,86 (с, 3Н); 5,25 (с, 2Н); 7,04(д, 1Н); 7,23(с, 1Н); 7,32-7,5(м, 11Н); 7,58(д, 1Н); 7,65-7,72(м, 5H); 8,1(с, 1Н); 9,25(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 663 [МН]⁺
Смесь 7-бензилокси-4-(4-хлор-5-дифенил-трет-бутилсилилокси-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (2 г, 3 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (400 мг) в ДМФ (20 мл), метаноле (20 мл) и этилацетате (20 мл) перемешивали под водородом при давлении 1,7 атмосферы в течение 2 часов. Отфильтровывали катализатор и выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95/5, а затем 90/10). Очищенный продукт растирали с эфиром, собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-5-дифенил-трет-бутилсилилокси-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (1,65 г, 95%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,09(с, 9Н); 3,87(с, 3Н); 7,00(с, 1Н); 7,07(д, 1Н); 7,4-7,5(м, 6Н); 7,55(д, 1Н); 7,62(с, 1Н); 7,7(м, 4Н); 8,04(с, 1Н); 9,15(ш.с, 1Н); 10,34(ш.с, 1Н)
К раствору 4-(4-хлор-5-дифенил-трет-бутилсилилокси-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (288 мг, 0,5 ммоль), трифенилфосфина (262 мг, 1 ммоль) и 2-(имидазол-1-ил)этанола (62 мг, 0,55 ммоль) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) в метиленхлориде (5 мл) прибавляли диэтилазодикарбоксилат (174 мг, 1 ммоль) и смесь перемешивали 1 час при температуре окружающей среды. Прибавляли уксусную кислоту (30 мг, 0,5 ммоль) и выпаривали летучие вещества. Остаток растирали с эфиром, твердое вещество собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом, получив в результате 4-(4-хлор-5-дифенил-трет-бутилсилилокси-2-фторанилино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин (186 мг, 55%).

MC-ESI: 668 [МН]⁺
Пример 34
Суспензию 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил)этокси)хиназолина (300 мг, 0,63 ммоль) и 2М водного раствора гидроксида натрия (0,38 мл, 0,76 ммоль) в метаноле (6 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Прибавляли воду и смесь доводили 2М хлороводородной кислотой до рН 7. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и высушивали под вакуумом. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли 5М раствор хлороводорода в изопропаноле (0,5 мл). Смесь разбавляли изопропанолом и выпаривали растворители (метиленхлорид и метанол). Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали метиленхлоридом и высушивали под вакуумом с получением 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил)этокси)хиназолингидрохлорида (270 мг, 94%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,16(с, 3Н); 3,5(т, 2Н); 3,99(с, 3Н); 4,57(т, 2Н); 6,89(д, 1Н); 7,12(д, 1Н); 7,44(с, 1Н); 7,98(д, 2Н); 8,24(с, 1Н); 8,78(с, 1Н); 8,81(д, 2Н); 9,7(ш.с, 1Н); 11,38(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 421 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₃H₂₁N₄O₃F•0,3H₂O•1HCl•0,3 изопропанол
найдено C 55,5 H 5,3
требует C 55,6 H 5,1
Исходный материал получали следующим образом:
К суспензии 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (261 мг, 0,7 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 22), трифенилфосфина (367 мг, 1,4 ммоль) и 2-(4-пиридил)этанола (104 мг, 0,84 ммоль) (Zhur. Obshchei. Khim. 1958, 28, 103-110) в метиленхлориде прибавляли диэтилазодикарбоксилат (244 мг, 1,4 ммоль) и смесь перемешивали 30 минут при температуре окружающей среды. Выпаривали растворитель. Остаток суспендировали в эфире и эфир сливали. Полученное неочищенное масло очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (90/10), получив в результате 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил)этокси)хиназолин (300 мг, 90%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,18(с, 3Н); 3,16(т, 2Н); 3,84(с, 3Н); 3,92(с, 3Н); 4,44(т, 2Н); 7,24(с, 1Н); 7,29(д, 1Н); 7,40(д, 2Н); 7,79(с, 1Н); 8,35(с, 1Н); 8,49(д, 2Н); 9,51(с, 1Н)
MC-ESI: 501 [MNa]⁺
Пример 35
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана в примере 34, 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-тиенилметокси)хиназолин (220 мг, 0,47 ммоль) обрабатывали 2М водным раствором гидроксида натрия (0,47 мл) и в результате получили 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-тиенилметокси)хиназолингидрохлорид (180 мг, 86%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,17(с, 3Н); 3,98(с, 3Н); 5,34(с, 2Н); 6,89(д, 1Н); 7,15(д, 1Н); 7,27(д, 1Н); 7,47 (с, 1Н); 7,65(дд, 1Н); 7,75(с, 1Н); 8,18(с, 1Н); 8,77(с, 1Н); 9,7(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 412 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₁₈N₃O₃FS•0,2H₂O•1HCl•0,09 изопропанол
найдено C 55,5 H 4,5 N 9,0
требует C 55,9 H 4,4 N 9,2%
Исходный материал получали следующим образом:
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана для исходного материала в примере 34, химически соединяли 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорид (261 мг, 0,7 ммоль) (полученный так, как описано для исходного материала в примере 22) с 3-тиофенметанолом (96 мг, 0,84 ммоль) и после очистки путем флэш-хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (98/2) получили 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-тиенилметокси)хиназолин (220 мг, 67%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,18(с, 3Н); 3,85 (с, 3Н); 3,93(с, 3Н); 5,27(с, 2Н); 7,23(д, 1Н); 7,30(д, 1Н); 7,32(с, 1Н); 7,40(д, 1Н); 7,59(дд, 1Н); 7,66(с, 1Н); 7,81 (с, 1Н); 8,35(с, 1Н); 9,53(с, 1Н)
MC-ESI: 492 [MNa]⁺
Пример 36
Смесь 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (187 мг, 0,75 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 22), 4-бромметилбензонитрила (147 мг, 0,75 ммоль) и карбоната калия (173 мг, 1,25 ммоль) в ДМФ (5 мл) нагревали при 50^oС в течение 1 часа. Прибавляли метанол (5 мл) и карбонат калия (138 мг, 1 ммоль) и смесь перемешивали при 65^oС в течение 2 часов. Выпаривали растворитель, к остатку прибавляли воду и смесь доводили 2М хлороводородной кислотой до рН 7. Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и высушивали под вакуумом. Твердое вещество очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95/5). Очищенный продукт растирали с эфиром, собирали путем фильтрования и высушивали. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-изопропанол и прибавляли 5М раствор хлороводорода в изопропаноле (0,5 мл). Смесь концентрировали путем выпаривания и полученный осадок отфильтровывали, промывали метиленхлоридом и высушивали под вакуумом с получением 7- (4-цианбензилокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (60 мг, 25%).

Т. пл. 265-270^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,17(с, 3Н); 4,02(с, 3Н); 5,47(с, 2Н); 6,89(д, 1Н); 7,11(д, 1Н); 7,38(с, 1Н); 7,71(д, 2Н); 7,93(д, 2Н); 8,23(с, 1Н); 8,75(с, 1Н); 9,67(с, 1Н); 11,24(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 431 [MH]⁺
Элементный анализ:
C₂₄H₁₉N₄O₃F•0,1H₂O•1HCl
найдено C 61,2 H 4,5 N 11,7
требует C 61,5 H 4,3 N 12,0%
Пример 37
К раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (319,5 мг, 1 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), трифенилфосфина (524 мг, 2 ммоль) и 2-(4-пиридил)этанола (160 мг, 1,25 ммоль) (Zhur.Obshchei. Khim. 1958, 28, 103-110) в метиленхлориде (7 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (315 мкл, 2 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при температуре окружающей среды и выпаривали растворитель. Остаток растирали с эфиром и твердое вещество отфильтровывали и очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-ацетонитрил-метанол (85/10/5). Очищенный твердый продукт растворяли в смеси метиленхлорида (50 мл) и метанола (50 мл) и прибавляли 5М раствор хлороводородной кислоты в изопропаноле (0,5 мл). После разбавления изопропанолом (20 мл) смесь концентрировали путем выпаривания. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил)этокси)хиназолингидрохлорида (125 мг, 25%)
Т. пл. 189-191^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 3,55 (т, 2Н); 3,99 (с, 3Н); 4,64(т, 2Н); 7,46(с, 1Н); 7,48(д, 1Н); 7,62(т, 1Н); 7,67(дд, 1Н); 8,16(д, 2Н); 8,17(с, 1Н); 8,88(с, 1Н); 8,94(д, 1Н)
MC-ESI: 425 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₁₈N₄O₂ClF•0,5H₂O•1,95HCl
найдено C 52,0 H 4,3 N 11,1
требует C 52,3 H 4,2 N 11,1%
Пример 38
К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (319,5 мг, 1 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), карбоната калия (442 мг, 3,2 ммоль) и иодида калия (33 мг, 0,2 ммоль) в ДМФ (25 мл) при температуре окружающей среды прибавляли 3-(хлорметил)пиридингидрохлорид (328 мкл, 2 ммоль), после чего реакционную смесь нагревали при 80^oС в течение 2,5 часов. Смеси давали остыть и выпаривали летучие вещества. Остаток растворяли в смеси этилацетата (19 мл) и метанола (1 мл) и отфильтровывали нерастворимые материалы. Из фильтрата выпаривали растворитель и остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-ацетонитрил-метанол (50/45/5). Очищенный продукт растворяли в горячем метиленхлориде и прибавляли насыщенный эфирный раствор хлороводорода. Смесь концентрировали путем выпаривания до половины объема и полученный собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом при 70^oС с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((3-пиридил)метокси)хиназолингидрохлорида (103 мг, 25%)
Т. пл. 216-221^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,03 (с, 3Н); 5,48 (с, 2Н); 7,47(д, 1Н); 7,54(с, 1Н); 7,65(т, 1Н); 7,7-7,8(м, 2Н); 8,25(д, 1Н); 8,35(с, 1Н); 8,75(д, 1Н); 8,84(с, 1Н); 8,90(с, 1H); 11,65(ш.с. 1Н)
MC-ESI: 411 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₁₆N₄O₂ClF•0,8H₂O•1,6HCl
найдено C 51,9 H 4,2 N 11,4
требует C 52,2 H 4,0 N 11,6%
Пример 39
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана в примере 38, (4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (319,5 мг, 1 ммоль) (полученный так, как описано для исходного материала в примере 24) подвергали взаимодействию с 2-(хлорметил)пиридингидрохлоридом (310 мкл, 1,9 ммоль) и в результате получили 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((2-пиридил)метокси)хиназолин (146 мг, 33%)
Т. пл. 215-218^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,98(с, 3Н); 5,4(с, 2Н); 7,3(с, 1H); 7,32-7,42(м, 2Н); 7,52-7,62(м, 3Н); 7,85(с, 1H); 7,90(т, 1H); 8,35(c, 1H); 8,65(д, 1H); 9,6(c, 1H)
MC-ESI: 411 [MH]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₁₆N₄O₂ClF•0,5H₂O
найдено C 59,7 H 3,9 N 13,1
требует C 60,1 H 4,1 N 13,3%
Пример 40
К раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (250 мг, 0,78 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), трифенилфосфина (410 мг, 1,5 ммоль) и 2-(1-метилимидазол-2-ил)этанола (147 мг, 1,15 ммоль) (ЕР 0675112 A1) в метиленхлориде (4 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (128 мкл, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали 30 минут при температуре окружающей среды. Прибавляли еще трифенилфосфин (143 мг, 0,52 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (85 мкл, 1 ммоль) и смесь перемешивали 1 час при температуре окружающей среды. Твердый продукт отфильтровывали и промывали метиленхлоридом. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорида (25 мл) и метанола (25 мл) и прибавляли 2,9М эфирный раствор хлороводорода (2 мл). Смесь концентрировали путем выпаривания и полученный собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1-метилимидазол-2-ил)этокси) хиназолингидрохлорида (133 мг, 34%)
Т. пл. 224-229^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,26(т, 2Н); 3,94(с, 3Н); 4,0(с, 3Н); 4,59(т, 2Н); 7,43(д, 1Н); 7,46(с, 1Н); 7,6(т, 1Н); 7,6-7,7(м, 3Н); 8,41(с, 1Н); 8,78(с, 1Н); 11,75(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 428 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₁₉N₅O₂ClF•1H₂O•2HCl
найдено C 48,8 H 4,4 N 13,4
требует C 48,6 H 4,5 N 13,5%
Пример 41
Смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (319,5 мг, 1 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), карбоната калия (414 мг, 3 ммоль) и иодида калия (16 мг, 0,1 ммоль) и 4-хлорметилпиримидина (257 мг, 2 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали при 80^oС в течение 2 часов. Выпаривали растворитель и
остаток растирали с водой. Твердое вещество собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом. Твердое вещество очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95/5). Очищенное белое твердое вещество суспендировали в метаноле (25 мл) и прибавляли 7,5М раствор хлороводорода в метаноле (20 мл). Полученный твердый продукт собирали путем фильтрования, промывали метанолом и затем пентаном и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((пиримидин-4-ил)метокси)хиназолингидрохлорида (172 мг, 42%).

Т. пл. 237-239^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; CF₃COOD) 4,07(с, 3Н); 5,53(с, 2Н); 7,40(с, 1Н); 7,46(дд, 1Н); 7,65 (т, 1Н); 7,68-7,72(м, 2Н); 8,26(с, 1Н); 8,35(c, 1H); 8,91(д, 1H); 9,25(c, 1H)
MC-ESI: 412 [MH]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₁₅N₅O₂ClF•0,5H₂O•1,85HCl
найдено C 49,5 H 3,6 N 14,1
требует C 49,2 H 3,7 N 14,3%
Исходный материал получали следующим образом:
Раствор 4-метилпиримидина (2 г, 21,2 ммоль), N-хлорсукцинимида (4,26 г, 31,9 ммоль) и бензоилпероксида (500 мг, 2,1 ммоль) в тетрахлориде (100 мл) нагревали при 80^oС в течение 2 часов. Давали смеси остыть, отфильтровывали нерастворимые материалы и из фильтрата выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием метиленхлоридом и в результате получили 4-хлорметилпиримидин (257 мг, 10%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,81(с, 2Н); 7,70(д, 1H); 8,88(д, 1H); 9,21(с, 1H)
Пример 42
К раствору 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-((1-метилбензимидазол-2-ил)метокси)хиназолина (290 мг, 0,6 ммоль) в метаноле (15 мл) и метиленхлориде (12 мл) прибавляли 2М раствор гидроксида натрия (900 мкл) и смесь перемешивали 25 минут при температуре окружающей среды. Выпаривали растворитель и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Твердый остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (97/3 и 95/5). Очищенное белое твердое вещество суспендировали в метаноле (20 мл) и прибавляли 7,5М раствор хлороводородной кислоты в метаноле (2 эквивалента). Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали метанолом и затем пентаном и высушивали под вакуумом при 50^oС с получением 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-((1-метилбензимидазол-2-ил)метокси)хиназолингидрохлорида (106 мг, 37%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 2,17(с, 3Н); 4,04(с, 3Н); 4,15(с, 3Н); 6,01(с, 2Н); 7,0(дд, 1Н); 7,11(д, 1Н); 7,18(д, 1Н); 7,6-7,75(м, 3Н); 7,89(д, 1Н); 8,05(д, 1Н); 8,27(с, 1Н); 8,86(с, 1Н)
MC-ESI: 469 [MNa]⁺
Исходный материал получали следующим образом:
Раствор 4-метилбензимидазола (2,5 г, 19 ммоль) (J. Сhem. Sоc. 1989, 2820-2828) и параформальдегида (2 г) нагревали при 165^oС в течение 30 минут. Прибавляли дополнительный параформальдегид (1 г) и продолжали нагревание еще 2 часа. Давали смеси остыть и очищали ее путем колоночной хроматографии с элюированием метиленхлоридом, а затем смесью метиленхлорид-метанол (95/5), в результате чего получили 2-гидроксиметил-1-метилбензимидазол (1,34 г, 45%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,84(с, 3Н); 4,73(с, 2Н); 5,57(ш.с, 1Н); 7,19(т, 1Н); 7,25(т, 1Н); 7,54(д, 1Н); 7,60(д, 1Н)
MC-ESI: 185 [MNa]^-
Раствор 2-гидроксиметил-1-метилбензимидазола (1,1 г, 6,7 ммоль) в тионилхлориде (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут и затем нагревали с обратным холодильником в течение 15 минут. Выпаривали летучие вещества и остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95/5), в результате чего получили 2-хлорметил-1-метилбензимидазол (506 мг, 36%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 4,07 (с, 3Н); 5,38(с, 2Н); 7,6-7,7(м, 2Н); 7,9(д, 1Н); 8,05(дд, 1Н)
MC-ESI: 181 [МН]⁺
Смесь 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (240 мг, 0,64 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 1), карбоната калия (310 мг, 2,25 ммоль), иодида калия (10 мг, 0,064 ммоль) и 2-хлорметил-1-метилбензимидазола (153 мг, 0,7 ммоль) в ДМФ (12 мл) нагревали при 65^oС в течение 3 часов. Добавляли еще 2-хлорметил-1-метилбензимидазол (90 мг, 0,41 ммоль) и карбонат калия (165 мг, 1,2 ммоль) и продолжали нагревание еще 2 часа. Выпаривали растворитель и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток растирали с водой и твердый продукт собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-((1-метилбензимидазол-2-ил)метокси)хиназолина (292 мг, 95%).

MC-ESI: 506 [MNa]⁺
Пример 43
К суспензии 7-((2-хлор-6-метил-4-пиридил)метокси)-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (360 мг, 0,7 ммоль) в метаноле (10 мл), охлажденной при 5^oС, прибавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (700 мкл, 1,4 ммоль) и затем смесь перемешивали 30 минут при температуре окружающей среды. Выпаривали растворитель, остаток разбавляли водой (10 мл) и смесь доводили 1М хлороводородной кислотой до рН 7. Полученное вещество отфильтровывали, промывали водой и эфиром и высушивали под вакуумом. Это твердое вещество растворяли в метаноле (5 мл) и прибавляли 7М раствор хлороводорода в метаноле (3 мл). Осадок собирали путем фильтрования, промывали метанолом и высушивали под вакуумом с получением 7-((2-хлор-6-метил-4-пиридил)метокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (273 мг, 74%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 2,18(с, 3Н); 2,50(с, 3Н); 4,04(с, 3Н); 5,42(с, 1Н); 6,9(д, 1Н); 7,12(д, 1Н); 7,35(с, 1Н); 7,38(с, 1Н); 7,42(с, 1Н); 8,21(с, 1Н); 8,81(с, 1Н)
MC-ESI: 455 [МН]^-
Элементный анализ:
C₂₃H₂₀N₄O₃ClF•1,5H₂O•1,9HCl
найдено C 49,8 H 4,8 N 10,0
требует C 50,1 H 4,6 N 10,2%
Исходный материал получали следующим образом:
Раствор 2-хлор-6-метил-4-пиридинкарбоновой кислоты (2 г, 12 ммоль) в этаноле (100 мл) и концентрированной серной кислоте (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Выпаривали летучие вещества и остаток растворяли в метиленхлориде. Раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат-петролейный эфир (1/9) и в результате получили этил 2-хлор-6-метил-4-пиридинкарбоксилат (2 г, 86%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,41(т, 3Н); 2,6 (с, 3Н); 4,40(кв, 2Н); 7,63(с, 1Н); 7,69(с, 1Н)
MC-ESI: 200 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₉H₁₀NO₂Cl
найдено C 54,4 H 5,3 N 7,0
требует C 54,1 H 5,0 N 7,0%
К раствору 2-хлор-6-метил-4-пиридинкарбоксилата (1,85 г, 9,26 ммоль) в ТГФ (40 мл), охлажденному при 0^oС, прибавляли порциями литийалюминийгидрид (350 мг, 9,26 ммоль). Смесь перемешивали 15 минут при 0^oС и прибавляли уксусную кислоту (2 мл). Смесь распределяли между этилацетатом и водой и водный слой доводили 5%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия до рН 7,5. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат-петролейный эфир (35/65) и в результате получили 2-хлор-4-гидроксиметил-4-метилпиридин (1,28 г, 88%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,92 (т, 1Н); 2,53(с, 3Н); 4,70(д, 2Н); 7,06 (с, 1Н); 7,16 (с, 1Н)
MC-ESI: 157 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₇H₈NOCl
найдено C 53,1 H 5,3 N 8,7
требует C 53,3 H 5,1 N 8,9%
К раствору 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (350 мг, 0,94 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 22), трифенилфосфина (492 мг, 1,88 ммоль) и 2-хлор-4-гидроксиметил-6-метилпиридина (170 мг, 1,12 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (296 мкл, 1,88 ммоль) и смесь перемешивали 30 минут при температуре окружающей среды. Выпаривали растворитель и остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат-метиленхлорид (75/25). Очищенный продукт растирали с эфиром и высушивали под вакуумом с получением 7-((2-хлор-6-метил-4-пиридил)метокси)-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (373 мг, 78%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,15(с, 3Н); 2,5(с, 3Н); 3,85(с, 3Н); 3,98 (с, 3Н); 5,35 (с, 2Н); 7,25 (с, 1Н); 7,3 (д, 1Н); 7,35(с, 1Н); 7,4(м, 2Н); 7,85(с, 1Н); 8,35(с, 1Н); 9,58(с, 1Н)
MC-ESI: 513 [МН]⁺
Пример 44
Смесь 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (112 мг, 0,35 ммоль), карбоната калия (138 мг, 1 ммоль) и 4-(хлорметил)пиридингидрохлорида (59 мг, 0,36 ммоль) в ДМФ (2 мл) нагревали при 80^oС в течение 1 часа. Давали смеси остыть и распределяли ее между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95/5) и в результате получили 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-((4-пиридил)метокси)хиназолин (115 мг, 80%).

Т. пл, 197-198^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,03(с, 3Н); 5,46(с, 2Н); 7,45(д, 1Н); 7,49(с, 1Н); 7,5(д, 2Н); 7,58(т, 1Н); 7,62(с, 1Н); 7,22(дд, 1Н); 8,58(с, 1Н); 8,65(д, 2Н)
MC-ESI: 412 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₁₅N₃O₃ClF•0,8H₂O
найдено C 59,5 H 3,9 N 9,6
требует C 59,2 H 3,9 N 9,9%
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолингидрохлорида (506 мг, 1,5 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 1) в пиридине (8 мл) прибавляли 4-хлор-2-фторфенол (264 мг, 1,8 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 минут. Выпаривали растворитель и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 0,1 М хлороводородной кислотой, водой и рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Твердый остаток растирали с петролейным эфиром и неочищенный продукт собирали путем фильтрования и очищали путем флэш-хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-эфир (9/1), получив в результате 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихиназолин (474 мг, 77%) в виде твердого вещества кремового цвета.

Т. пл. 179-180^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,99(с, 3Н); 5,36(с, 3Н); 7,35-7,5(м, 4Н); 7,55-7,65(м, 5Н); 7,72(д, 1Н); 8,6(с, 1Н)
MC-ESI: 411 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₁₆ClFN₂O₃•0,06H₂O•0,05CH₂Cl₂
найдено C 63,4 H 4,1 N 6,8
требует C 63,6 H 3,9 N 6,7%
Раствор 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихиназолина (451 мг, 1,1 ммоль) в TFA (4,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь разбавляли толуолом и выпаривали летучие вещества. Остаток растирали с метиленхлоридом, собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (320 мг, 90%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,0(с, 3Н); 7,27(с, 1Н); 7,43(дд, 1Н); 7,56(т, 1Н); 7,57(с, 1Н); 7,72(дд, 1Н); 8,5(с, 1Н)
MC-ESI: 321 [МН]^-
Пример 45
Смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (320 мг, 1 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), карбоната калия (414 мг, 3 ммоль), иодида калия (40 мг) и 4-(хлорметил)пиридингидрохлорида (250 мг, 1,5 ммоль) в ДМФ (15 мл) нагревали при 60^oС в течение 2 часов. Давали смеси остыть и распределяли ее между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом и сушили (МgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток суспендировали в этаноле (20 мл) и прибавляли концентрированную хлороводородную кислоту (0,5 мл). Выпаривали летучие вещества и твердый остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Твердый продукт перекристаллизовывали из пропанола с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((4-пиридил)метокси)хиназолингидрохлорида (335 мг, 70%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,1(с, 3Н); 5,69(с, 2Н); 7,46(дд, 1Н); 7,52(с, 1Н); 7,62(т, 1Н); 7,69(дд, 1Н); 8,03(д, 2Н); 8,55(с, 1Н); 8,83(с, 1Н); 8,93(д, 2Н)
MC-ESI: 411 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₁₆N₄O₂ClF•0,5H₂O•1,95HCl
найдено C 51,0 H 3,9 N 11,2
требует C 51,4 H 3,9 N 11,4%
Пример 46
К суспензии 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (160 мг, 0,5 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), трифенилфосфина (393 мг, 1,5 ммоль) и 2-(N-(2,6-диметил-4-пиридил)-N-метиламино)этанола (125 мг, 0,7 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (261 мг, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды. Прибавляли метанол (10 капель) и смесь выливали в колонку с нейтральным оксидом алюминия и отделяли продукт путем элюирования смесью метиленхлорид-ацетонитрил-метанол (60/35/35). Очищенный твердый продукт растирали с эфиром и собирали путем фильтрования. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли 3 М эфирный раствор хлороводорода (1 мл). Твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(N-(2,6-диметил-4-пиридил)-N-метиламино)этокси)-6-метоксихиназолина (170 мг, 61%).

Т. пл. 208-212^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 2,52(с, 6Н); 3,26(с, 3Н); 3,98(с, 3Н); 4,12(т, 2Н); 4,46(т, 2Н); 6,8(ш.с, 1Н); 7,1(ш.с, 1Н); 7,38(с, 1Н); 7,46(дд, 1Н); 7,62(т, 1Н); 7,67(дд, 1Н); 8,18(с, 1Н); 8,89(с, 1Н)
MC-ESI: 482 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₅H₂₅N₅O₂ClF•1H₂O•2HCl
найдено C 52,2 H 5,2 N 12,2
требует C 52,4 H 5,1 N 12,2%
Исходный материал получали следующим образом:
Раствор 4-хлор-2,6-диметилпиридина (849 мг, 6 ммоль) (J. Het. Chem. 1990, 1841) в 2-(метиламино)этаноле (1,35 г, 18 ммоль) и 3 М эфирном растворе хлороводорода (3 капли) нагревали при 140^oС в течение 1 часа. Реакционной смеси давали остыть и разбавляли ее водой. Отфильтровывали нерастворимые материалы и водный фильтрат вливали в суспензию сульфата магния (50 мг) в этилацетате (100 мл). Отфильтровывали нерастворимые материалы и фильтрат сушили (МgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Твердый остаток растирали с эфиром, собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом при 50^oС с получением 2-(N-(2,6-диметил-4-пиридил)-N-метиламино)этанола (960 мг, 90%).

Т. пл. 139-144^oС
¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 2,4(с, 6Н); 3,0 (с, 3Н); 3,51(т, 2Н); 3,81(т, 2Н); 6,26(с, 2Н)
MC-ESI: 181 [МН]⁺
Пример 47
К суспензии 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (160 мг, 0,5 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), трифенилфосфина (393 мг, 1,5 ммоль) и 2-(N-(4-пиридил)амино)этанола (97 мг, 0,7 ммоль) в метиленхлориде (8 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (261 мг, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли этилацетатом (5 мл), твердый продукт собирали путем фильтрования и очищали путем хроматографии на колонке с оксидом алюминия, элюируя смесью метиленхлорид-ацетонитрил-метанол (60/35/5). Очищенное твердое вещество растирали с эфиром и собирали путем фильтрования. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли 3 М эфирный раствор хлороводорода (0,5 мл). Выпаривали летучие вещества и твердый остаток суспендировали в эфире, отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-(4-пиридил)амино)этокси)хиназолингидрохлорида (95 мг, 37%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 3,87(т, 2Н); 4,00(с, 3Н); 4,43(т, 2Н); 6,97(дд, 1Н); 7,15(дд, 1Н); 7,43(с, 1Н); 7,46(дд, 1Н); 7,66(т, 1Н); 7,68(дд, 1Н); 8,12(д, 1Н); 8,21(с, 1Н); 8,34(д, 1Н); 8,89(с, 1Н)
MC-ESI: 440 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₁₉N₅O₂ClF•0,8H₂O•2HCl
найдено C 50,0 H 4,3 N 13,2
требует C 50,0 H 4,3 N 13,2%
Исходный материал получали следующим образом:
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана для исходного материала в примере 46, 4-хлорпиридин (3 г, 20 ммоль) обрабатывали аминоэтанолом (6,1 г, 0,1 ммоль) с получением 2-(N-(4-пиридил)аминоэтанола (400 мг, 25%).

Т. пл. 110-111^oС
¹H ЯМР-спектр: (CDCl₃) 3,3(м, 2Н); 3,81(м, 2Н); 4,94(ш.с, 1Н); 6,44(д, 2Н); 8,13(д, 2Н)
MC-ESI: 138 [MH]⁺
Пример 48
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана в примере 47, 3-(N-метил-N-(4-пиридил)амино)пропанол (116 мг, 0,7 ммоль) обрабатывали 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолином (160 мг, 0,5 ммоль) (полученным так, как описано для исходного материала в примере 24) с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(N-метил-N-(4-пиридил)амино)пропокси)хиназолингидрохлорида (150 мг, 55%).

Т. пл. 243-248^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 2,2 (т, 2Н); 3,21 (т, 3Н); 3,82(т, 2Н); 4,0(с, 3Н); 4,31(т, 2Н); 6,95(ш.с, 1Н); 7,2(ш.с, 1Н); 7,39(с, 1Н); 7,46(дд, 1Н); 7,62(т, 1Н); 7,68(дд, 1Н); 8,2(с, 1Н); 8,3(ш.с, 2Н); 8,87(с, 1Н)
MC-ESI: 469 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₄H₂₃N₅O₂ClF•1,2H₂O•1,95HCl
найдено C 51,4 H 5,1 N 12,9
требует C 51,4 H 4,9 N 12,5%
Исходный материал получали следующим образом:
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана в примере 46, 4-хлорпиридин (885 мг, 59 ммоль) и 3-(метиламино)пропанол (2,1 г, 0,23 ммоль) (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1545-1548) нагревали в течение 8 часов с получением 3-(N-метил-N-(4-пиридил)амино)пропанола (979 мг, 61%).

¹H ЯМР-спектр: (CDCl₃; СF₃СООD) 1,8-1,9(м, 2Н); 3,16(с, 3Н); 3,6-3,75(м, 4Н); 6,8(ш.с, 2Н); 8,30(д, 2Н)
MC-ESI: 166 [МН]⁺
Пример 49
К суспензии 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (160 мг, 0,5 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), трифенилфосфина (393 мг, 1,5 ммоль) и 1-(2-гидроксиэтил)-2-метилимидазола (88 мг, 0,7 ммоль) (Chem. Abs. 1964, 60, 2949) в метиленхлориде (8 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (261 мг, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли эфиром (8 мл) и отфильтровывали твердый продукт. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли 3 М эфирный раствор хлороводорода (0,5 мл). Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-метилимидазол-1-ил)этокси)хиназолингидрохлорида (180 мг, 72%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 2,79(с, 3Н); 4,02(с, 3Н); 4,59(т, 2Н); 4,72(т, 2Н); 7,40(с, 1Н); 7,45(д, 1Н); 7,60(с, 1H); 7,62(т, 1H); 7,67(дд, 1H); 7,71(с, 1H); 8,23(c, 1H); 8,89(c, 1H)
MC-ESI: 428 [MH]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₁₉N₅O₂ClF•1,4H₂O•2,1HCl
найдено C 47,9 H 4,7 N 13,3
требует C 47,6 H 4,6 N 13,2%
Пример 50
К раствору 1-(3-гидроксипропил)имидазола (102 мг, 0,81 ммоль) (ЕР 0060696 А1), 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (200 мг, 0,62 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24) и трифенилфосфина (492 мг, 1,8 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (295 мкг, 1,8 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды. Выпаривали растворитель и остаток очищали путем хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-ацетонитрил-метанол (60/35/5). Очищенное твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли 5 М эфирный раствор хлороводорода (2 мл). Выпаривали летучие вещества и твердый остаток суспендировали в эфире, собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(3-(имидазол-1-ил)пропокси)-6-метоксихиназолингидрохлорида (114 мг, 36%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 2,5(м, 2Н); 3,99(с, 3Н); 4,32(т, 2Н); 4,45(т, 2Н); 7,39(с, 1H); 7,45(дд, 1H); 7,61(т, 1H); 7,66(дд, 1H); 7,71(с, 1H); 7,84(с, 1H); 8,19(с, 1H); 8,77(с, 1H); 9,20(с, 1H)
MC-ESI: 428 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₁₉N₅O₂ClF•1,2H₂O•1,9HCl
найдено C 48,2 H 4,5 N 13,2
требует C 48,6 H 4,5 N 13,5%
Пример 51
К раствору 4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола (40 мг, 0,34 ммоль) и трет-бутоксида калия (36 мг, 0,32 ммоль) в ДМФ (1 мл) прибавляли 7-(2-бромэтокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолин (98 мг, 0,23 ммоль) и смесь нагревали при 40^oС в течение 30 минут. Реакционной смеси давали остыть и распределяли ее между хлоридом аммония и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом и сушили (МgSO₄), а затем выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием градиентом смеси метиленхлорид-метанол (от 95/5 до 80/20). Очищенный твердый продукт растирали с эфиром и собирали путем фильтрования. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли 3 М эфирный раствор хлороводорода (0,5 мл). Выпаривали летучие вещества и остаток кристаллизовали из метиленхлорида и эфира. Твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-метил-4Н-1,2,3-триазол-3-илтио)этокси)хиназолингидрохлорида (90 мг, 79%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 3,78(с, 3Н); 3,81(т, 2Н); 3,99(с, 3Н); 4,57 (т, 2Н); 7,40(с, 1Н); 7,46(дд, 1Н); 7,62(т, 1Н); 7,67 (дд, 1Н); 8,16(с, 1Н); 8,89(с, 1Н); 9,68(с,1H)
MC-ESI: 461 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₁₈N₆O₂ClFS•1H₂O•2HCl
найдено C 43,7 H 3,9 N 14,9
требует C 43,5 H 4,0 N 15,2%
Исходный материал получали следующим образом:
К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (320 мг, 1 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24) и карбоната калия (552 мг, 4 ммоль) в ДМФ (5 мл), нагретой при 35^oС, прибавляли порциями по 70 мкл каждые 30 минут 1,2-дибромэтан (725 мг, 4 ммоль). После завершения прибавления смесь перемешивали еще 30 минут и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом и высушивали (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток растирали со смесью петролейный эфир-эфир и твердое вещество отфильтровывали и высушивали под вакуумом, получив в результате 7-(2-бромэтокси-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолин (200 мг, 47%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,89(т, 2Н); 3,96(с, 3Н); 4,51(т, 2Н); 7,23(с, 1Н); 7,35(дд, 1Н); 7,55(дд, 1Н); 7,59(т, 1Н); 7,83(с, 1Н); 8,36(с, 1Н); 9,57(с, 1Н)
MC-ESI: 428 [МН]⁺
Пример 52
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана в примере 51, 7-(2-бромэтокси-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолин (98 мг, 0,23 ммоль) (полученный так, как описано для исходного материала а примере 51) обрабатывали 5-меркапто-1-метилтетразолом (40 мг, 0,35 ммоль) с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1-метилтетразол-5-илтио)этокси)хиназолингидрохлорида (55 мг, 44%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СОOD) 3,8 (т, 2Н); 3,97(с, 6Н); 4,57 (т, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,46(дд, 1Н); 7,62(т, 1Н); 7,70(дд, 1Н); 8,12(с, 1Н); 8,87(с, 1Н)
MC-ESI: 462 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₁₉H₁₇N₇O₂ClFS•0,5H₂O•1HCl
найдено C 45,1 H 3,7 N 19,3
требует C 45,0 H 3,8 N 19,3%
Пример 53
К раствору 2-метил-1-(3-гидроксипропил)имидазола (131 мг, 0,93 ммоль) (ЕР 0060696), трифенилфосфина (492 мг, 1,8 ммоль) и 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (200 мг, 0,62 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24) в метиленхлориде (4 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (295 мкл, 1,8 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды. Еще прибавляли 2-метил-1-(3-гидроксипро-пил)имидазол (43 мг, 0,31 ммоль), трифенилфосфин (82 мг, 0,31 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (50 мкл, 0,31 ммоль) и смесь перемешивали еще 3 часа. Выпаривали летучие вещества и остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (93/7). Очищенное твердое вещество растворяли в метиленхлориде и прибавляли 3 М эфирный раствор хлороводорода (2 мл). Выпаривали летучие вещества и твердый остаток суспендировали в эфире, собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(2-метилимидазол-1-ил)пропокси)хиназолингидрохлорида (104 мг, 32%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 2,4 (т, 2Н); 2,60(с, 3Н); 4,0(с, 3Н); 4,3-4,4(м, 4Н); 7,41(с, 1H); 7,46(дд, 1H); 7,58(с, 1H); 7,62 (т, 1H); 7,67(дд, 1H); 7,70(с, 1H); 8,21(с, 1H); 8,88(с, 1H)
MC-ESI: 442 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₂₁N₅O₂ClF•1H₂O•2HCl•0,23 эфир
найдено C 49,8 H 5,0 N 12,5
требует C 50,1 H 5,0 N 12,7%
Пример 54
Раствор гидрата 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метиламиноэтокси)хиназолингидрохлорида (135 мг, 0,3 ммоль) и 2-хлорпиримидина (66 мг, 0,6 ммоль) в N, N-диизопропилэтиламине (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Дав смеси остыть, растирали ее с эфиром. Твердый продукт собирали путем фильтрования и очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95/5). Очищенное масло кристаллизовали из эфира и отфильтровывали твердое вещество. Затем твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли 3 М эфирный раствор хлороводорода (0,5 мл). Суспензию разбавляли эфиром и твердый продукт собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(пиримидин-2-ил)амино)этокси)хиназолингидрохлорида (52 мг, 33%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 3,36(с, 1H); 3,9(с, 3Н); 4,22(т, 2Н); 4,51(т, 2Н); 6,94(т, 1H); 7,36(с, 1H); 7,46(д, 1H); 7,63(т, 1H); 7,66(дд, 1H); 8,08(с, 1H); 8,62(д, 2Н); 8,9(с, 1H)
MC-ESI: 455 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₂₀N₆O₂ClF•1,1H₂O•1,5HCl
найдено C 49,8 H 4,4 N 15,9
требует C 49,9 H 4,5 N 15,9%
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 2-(метиламино)этанола (4,52 г, 20 ммоль) в воде (10 мл) и ТГФ (10 мл) прибавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (4,52 г, 20 ммоль) и смесь перемешивали 18 часов при температуре окружающей среды. Выпаривали органические растворители и остаток распределяли между водой и эфиром. Органический слой отделяли, промывали 0,1М раствором хлороводородной кислоты и рассолом и высушивали (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель с получением 2-(N-метил-N-трет-бутоксикарбониламино)этанола (3 г, 85%) в виде масла.

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 1,46(с, 9Н); 2,92(с, 3Н); 3,39(т, 2Н); 3,74(т, 2Н)
MC-ESI: 176 [МН]⁺
Раствор 2-(N-метил-N-трет-бутоксикарбониламино)этанола (116 мг, 0,7 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) прибавляли к суспензии 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (160 мг, 0,5 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24) и трифенилфосфина (393 мг, 1,5 ммоль) в метиленхлориде (5 мл). Затем прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (261 мг, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в колонку с диоксидом кремния и элюировали градиентом смеси метиленхлорид-ацетонитрил-метанол (от 70/30/0 до 70/20/10). Частично очищенный продукт дополнительно очищали путем колоночной хроматографии с элюированием градиентом смеси метиленхлорид-эфир-метанол (от 60/40/0 до 60/10/30). Чистое масло кристаллизовали из эфира, собирали путем фильтрования и промывали с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-трет-бутоксикарбониламино)этокси)хиназолина (450 мг, 63%).

Т. пл. 194-196^oС
¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 1,46(с, 9Н); 3,05(ш. с, 3Н); 3,72(ш.с, 2Н); 4,02(с, 3Н); 4,27(ш.с, 2Н); 7,0(с, 1Н); 7,2-7,3(м, 3Н); 8,54(т, 1Н); 8,69(с, 1Н)
MC-ESI: 499 [MNa]⁺
Элементный анализ:
C₂₃H₂₆N₄O₄ClF•0,3H₂O
найдено C 57,2 H 5,7 N 11,5
требует C 57,3 H 5,6 N 11,6%
К раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-трет-бутоксикарбониламино)этокси)хиназолина (390 мг, 0,82 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) прибавляли TFA (4 мл) и смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды. Прибавляли толуол и выпаривали летучие вещества. Остаток растворяли в метиленхлориде и прибавляли 3 М эфирный раствор хлороводорода (1 мл). Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением гидрата 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(метиламино)этокси)хиназолингидрохлорида (290 мг, 79%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 2,74 (с, 3Н); 3,53 (т, 2Н); 4,05(с, 3Н); 4,53(т, 2Н); 7,46(д, 1Н); 7,47(с, 1Н); 7,6-7,7(м, 2Н); 8,24(с, 1Н); 8,91(с, 1Н)
MC-ESI: 377 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₁₈H₁₈N₄O₂ClF•1,1H₂O•2HCl
найдено C 45,8 H 5,0 N 12,0
требует C 46,0 H 4,8 N 11,9%
Пример 55
К суспензии гидрата 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(метиламино)этокси)хиназолингидрохлорида (90 мг, 0,1 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 54) в метиленхлориде (3 мл) прибавляли изоникотиноилхлорид (36 мг, 0,2 ммоль) и затем прибавляли по каплям триэтиламин (80 мг, 0,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, после чего выпаривали растворитель. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, органический слой отделяли, промывали рассолом и высушивали (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток растворяли в метиленхлориде и прибавляли 3 М эфирный раствор хлороводорода (0,5 мл). Суспензию разбавляли эфиром и осадок собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(пиридилкарбонил)амино)этокси)хиназолингидрохлорида (75 мг, 67%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; CF₃COOD; 95^oС) 3,1(с, 3Н); 3,8-3,9(ш.с, 2Н); 4,1(с, 3Н); 4,4-4,6(ш. с, 2Н); 7,4-7,45(м, 2Н); 7,55(дд, 1Н); 7,65(т, 1Н); 7,9-8,0(ш.с, 2Н); 8,28(с, 1Н); 8,8(с, 1Н); 8,95(с, 2Н)
MC-ESI: 482 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₄H₂₁N₅O₃ClF•1H₂O•1,7HCl
найдено C 51,7 H 4,6 N 12,0
требует C 51,5 H 4,6 N 12,3%
Пример 56
Смесь 7-(4-пиридилтио)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (100 мг, 0,4 ммоль), тионилхлорида (20 мл) и ДМФ (0,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. К твердому остатку прибавляли раствор 3-гидрокси-4-метиланилина (53 мг, 0,04 ммоль) в изопропаноле (10 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Дав смеси остыть, выпавший в осадок продукт собирали путем фильтрования, промывали изопропанолом и высушивали с получением 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-7- (4-пиридилтио)хиназолингидрохлорида (103 мг, 73%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,17(с, 3Н); 7,05(дд, 1Н); 7,17(д, 1Н); 7,19(с, 1Н); 7,64(д, 2Н); 8,00(д, 1Н); 8,20(с, 1Н); 8,66(д, 2Н); 8,92(с, 1Н); 9,05(д, 1Н)
MC-ESI: 361 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₁₆N₄OS•1H₂O•2HCl
найдено C 53,2 H 4,6 N 11,8
требует C 53,2 H 4,4 N 12,4%
Исходный материал получали следующим образом:
Раствор 2-амино-4-фторбензойной кислоты (3 г, 19,3 ммоль) в формамиде (30 мл) нагревали при 150^oС в течение 18 часов. Реакционную смесь вливали в воду со льдом (1/1, 250 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и высушивали с получением 7-фтор-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2,6 г, 82%).

К раствору 4-меркаптопиридина (8,12 г, 73 ммоль) в ДМФ (100 мл) прибавляли гидрид натрия (3,3 г, 50%-ной суспензии в минеральном масле, 69 ммоль) и смесь перемешивали 30 минут. Прибавляли 7-фтор-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,5 г, 9 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100^oС в течение 4 часов. Дав смеси остыть, разбавляли ее водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой и рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (97/3) и в результате получили 7-(4-пиридилтио)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (500 мг, 6%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 7,24(д, 2Н); 7,54(дд, 1Н); 7,70(д, 1Н); 8,10(с, 1Н); 8,14(д, 1Н); 8,44(д, 2Н)
MC-ESI: 256 [МН]^-
Пример 57
Смесь 4-хлор-2-фтор-3-гидроксианилина (118 мг, 0,7 ммоль) (ЕР 061741) и 4-хлор-6-метокси-7-((4-пиридил)метокси)хиназолина (200 мг, 0,7 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 13) в изопропаноле (10 мл) и эфирном растворе хлороводорода (5 мл) нагревали при 80^oС в течение 2 часов, после чего давали смеси остыть. Выпавший в осадок продукт собирали путем фильтрования, промывали изопропанолом и высушивали с получением 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((4-пиридил)метокси)хиназолингидрохлорида (100 мг, 31%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,96(с, 3Н); 5,38(с, 2Н); 7,14(д, 1Н); 7,24 (с, 1Н); 7,38(д, 1Н); 7,48(д, 2Н); 7,82 (с, 1Н); 8,32(с, 1Н); 8,58(д, 2Н); 9,48(с, 1Н)
MC-ESI: 427 [МН]⁺
Пример 58
Смесь 7-((2-хлор-4-пиридил)метокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (150 мг, 0,47 ммоль), фосфорилхлорида (0,2 мл) и N,N-диметиланилина (0,2 мл) в толуоле (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Выпаривали летучие вещества и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. К твердому остатку прибавляли раствор 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (67 мг, 0,47 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 13) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Давали смеси остыть и выпавший в осадок продукт собирали путем фильтрования, промывали ацетоном и высушивали с получением 7-((2-хлор-4-пиридил)метокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (70 мг, 30%).

Т. пл. 245-250^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,30(с, 3Н); 4,10(с, 3Н); 5,45(с, 2Н); 6,90(д, 1Н); 7,10(д, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,50(д, 1Н); 7,65(с, 1Н); 8,25(с, 1Н); 8,45(д, 1Н); 8,75(с, 1Н); 9,60(ш.с, 1Н); 11,30(с, 1Н)
MC-ESI: 441 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₁₈N₄O₃FCl•1H₂O•1HCl
найдено C 53,7 H 4,0 N 10,9
требует C 53,4 H 4,3 N 11,3%
Исходный материал получали следующим образом:
К смеси 4-(2-хлорпиридин)карбоновой кислоты (950 мг, 6 ммоль) и ДМФ (0,05 мл) в метиленхлориде (20 мл) прибавляли оксалилхлорид (0,5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Выпаривали летучие вещества и к остатку прибавляли этанол (10 мл), после чего смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Прибавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 25 мл). Экстракты объединяли, сушили (MgSO₄) и затем выпаривали растворитель с получением 4-(2-хлорпиридил)карбоксилата (700 мг, 63%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,30(т, 3Н); 4,37(кв, 2Н); 7,80(м, 2Н); 8,60(д, 1Н)
К перемешиваемому раствору 4-(2-хлорпиридин)карбоксилата (700 мг, 3,8 ммоль) в эфире (10 мл) при 0^oС прибавляли по каплям литийалюминийгидрид (5 мл 1М раствора в эфире, 5 ммоль). Смеси давали согреться до температуры окружающей среды и промывали эфиром и 2М раствором гидроксида натрия (2 мл). Отфильтровывали нерастворимые материалы, отделяли органическую фазу и водный слой экстрагировали эфиром (3 х 25 мл). Экстракты объединяли и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель с получением 2-хлор-4-гидроксиметилпиридина (180 мг, 33%) в виде коричневого масла, которое, постояв, кристаллизовалось.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,55(с, 2Н); 5,50(ш.с, 1Н); 7,32(д, 1Н); 7,20(с, 1Н); 8,30(д, 1Н)
Смесь 2-хлор-4-гидроксиметилпиридина (180 мг, 1,25 ммоль), тионилхлорида (0,2 мл) в толуоле перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Выпаривали летучие вещества с получением 2-хлор-4-хлорметилпиридингидрохлорида (180 мг, 0,9 ммоль). К этому неочищенному продукту прибавляли смесь 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолина (268 мг, 1 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 13), карбоната калия (680 мг, 5 ммоль) в ДМФ (10 мл) и смесь нагревали при 90^oС в течение 1 часа. Дав смеси остыть, разбавляли ее водой и экстрагировали этилацетатом (3 х 70 мл). Экстракты объединяли, промывали водой (3 раза) и рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель с получением 7-((2-хлор-4-пиридил)метокси)-6-метокси-4-феноксихиназолина (260 мг, 66%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,00(с, 3Н); 5,45(с, 2Н); 7,30(м, 3Н); 7,42 (с, 1Н); 7,4-7,5 (м, 3Н); 7,60 (с, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 8,44(д, 1Н); 8,52(с, 1Н)
MC-ESI: 394 [МН]⁺
Смесь 7-((2-хлор-4-пиридил)метокси-6-метокси-4-феноксихиназолина (260 мг, 0,7 ммоль) и 2М хлороводородной кислоты (15 мл) нагревали при 85^oС в течение 2 часов. Давали смеси остыть и затем доводили ее до рН 6-7 раствором гидрокарбоната натрия. Полученный осадок собирали путем фильтрования и высушивали с получением 7-((2-хлор-4-пиридил)метокси)-6-метокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (160 мг, 76%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,90(с, 3Н); 5,36(с, 2Н); 7,18(с, 1Н); 7,45(м, 2Н); 7,46(с, 1Н); 7,59(с, 1Н); 8,42(д, 1Н)
MC-ESI: 318 [МН]⁺
Пример 59
Смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (950 мг, 3 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), 2-бром-4-бромметилпиридина (765 мг, 3 ммоль) и карбоната калия (2,38 г, 17 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали при 80^oС в течение 2 часов. Дав смеси остыть, вливали ее в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Остаток растирали со смесью этилацетат-гексан и твердый продукт отфильтровывали, промывали смесью этилацетат-гексан и высушивали с получением 7-((2-бром-4-пиридил)метокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (647 мг, 44%).

Т. пл. 210-212^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,98 (с, 3Н); 5,40 (с, 2Н); 7,25 (с, 1Н); 7,30(д, 1Н); 7,50(с, 1Н); 7,50(д, 1Н); 7,55(м, 2Н); 7,74(с, 1Н); 7,86(с, 1Н); 8,35(ш.с, 1Н); 8,42(д, 1Н); 9,56(с, 1Н)
MC-ESI: 489 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₁₅N₄O₂BrClF
найдено C 52,0 H 3,2 N 11,2
требует C 51,5 H 3,1 N 11,4%
Исходный материал получали следующим образом:
Смесь 2-бром-4-метилпиридина (12,2 г), N-бромсукцинимида (30 г) и 2,2'-азобис (2-метилпропионитрила) (100 мг) в тетрагидрохлориде углерода (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Смеси давали остыть и затем отфильтровывали нерастворимый материал. Из фильтрата выпаривали растворитель и остаток очищали путем фильтрования через слой диоксида кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (10/1), в результате чего получили 2-бром-4-бромметилпиридин.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,65(с, 2Н); 7,50(д, 1Н); 7,42(с, 1Н); 7,70(с, 1Н); 8,35(д, 1Н)
MC-ESI: 250 [МН]⁺
Пример 60
Смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (600 мг, 2 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), 4-хлорметил-2-цианпиридингидрохлорида (620 мг, 3 ммоль) и карбоната калия (1,0 г, 7 ммоль) в ДМФ (8 мл) нагревали при 80^oС в течение 30 минут. Дав смеси остыть, вливали ее в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Остаток растирали со смесью этилацетат-гексан и твердый продукт отфильтровывали и очищали путем колоночной хроматографии с элюированием этил-ацетатом и дополнительной хроматографии смесью метиленхлорид-метанол (99/1). Очищенный продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-((2-циано-4-пиридил)метокси)-6-метоксихиназолина (35 мг, 4%).

Т. пл. 209-213^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,98(с, 3Н); 5,44(с, 2Н); 7,26(с, 1Н); 7,34(дд, 1Н); 7,53(дд, 1Н); 7,58(д, 1Н); 7,80(д, 1Н); 7,85(с, 1Н); 8,27(с, 1Н); 8,35(с, 1Н); 8,80(д, 1Н); 9,60(с, 1Н)
MC-ESI: 436 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₁₅N₅O₂ClF
найдено C 60,3 H 3,4 N 16,1
требует C 60,6 H 3,5 N 16,1%
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 2-циано-4-диметил-трет-бутилсилилоксиметилпиридина (1,4 г, 5,6 ммоль) (J. Het. Chem. 1993, 30, 631) в ТГФ (15 мл) прибавляли тетрабутиламмонийфторид (9 мл 1М раствора в ТГФ, 9 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды. Прибавляли воду и выпаривали летучие вещества. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили (MgSO₄) и выпаривали растворитель с получением 2-циано-4-гидроксиметилпиридина (0,55 г, 73%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,65(с, 2Н); 5,70(т, 1Н); 7,70(д, 1Н); 7,95(с, 1Н); 8,75(д, 1Н)
Смесь 2-циано-4-гидроксиметилпиридина (0,51 г, 3,8 ммоль) и тионилхлорида (0,6 мл) в толуоле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом, получив в результате 4-хлорметил-2-цианопиридингидрохлорид (620 мг, 86%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,75(с, 2Н); 7,75(дд, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 8,34(д, 1Н)
Пример 61
Смесь 7-((6-хлор-2-оксо-1,2-дигидропирид-4-ил)метокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (190 мг, 0,4 ммоль), тионилхлорида (5 мл) и ДМФ (0,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. К твердому остатку прибавляли раствор 4-хлор-2-фторанилина (1 мл) в изопропаноле (15 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Давали смеси остыть и выпавший в осадок продукт собирали путем фильтрования, промывали изопропанолом и высушивали с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-((6-хлор-2-оксо-1,2-дигидропирид-4-ил) метокси)-6-метоксихиназолингидрохлорида (110 мг, 41%).

Т. пл. 271-273^oС (разлож.)
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,08(с, 3Н); 5,35(с, 2Н); 6,70(с, 1Н); 7,00 (с, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,40(д, 1Н); 7,60(м, 2Н); 8,30(с, 1Н); 8,75(с, 1Н)
MC-ESI: 461 [МН]⁺
Исходный материал получали следующим образом:
Смесь 2,6-дихлор-4-гидроксиметилпиридина (1,72 г, 16 ммоль) и 40%-ного водного раствора гидроксида натрия (5 мл) в метаноле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Давали смеси остыть и затем выпаривали летучие вещества. Остаток экстрагировали этилацетатом и из экстрактов выпаривали растворитель. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением 2-хлор-4-гидроксиметил-6-метоксипиридина (490 мг, 28%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,80(с, 3Н); 4,45(д, 2Н); 5,45(т, 1Н); 6,70(с, 1Н); 6,98(с, 1Н)
К раствору 2-хлор-4-гидроксиметил-6-метоксипиридина (0,9 г, 5,2 ммоль) в толуоле (10 мл) прибавляли тионилхлорид (1,0 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей
среды в течение 1 часа. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и высушивали под вакуумом с получением 2-хлор-4-хлорметил-6-метоксипиридингидрохлорида (0,88 г, 74%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,85(с, 3Н); 4,70(с, 2Н); 6,90(с, 1Н); 7,15(с, 1Н)
Смесь 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолина (1,1 г, 4,1 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 13), 2-хлор-4-хлорметил-6-метоксипиридингидрохлорида (0,88 г, 3,9 ммоль) и карбоната калия (2,0 г, 14 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали при 80^oС в течение 1 часа. Смеси давали остыть и выпавший в осадок продукт собирали путем фильтрования, промывали водой и высушивали с получением 7-((2-хлор-6-метокси-4-пиридил)метокси)-6-метокси-4-феноксихиназолина (1,38 г, 79%).

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 3,95(с, 3Н); 4,04(с, 3Н); 5,20(с, 2Н); 6,70(с, 1Н); 6,95(с, 1Н); 7,18(м, 3Н); 7,30(т, 1Н); 7,40(т, 2Н); 7,58(с, 1Н); 8,52(с, 1Н)
MC-ESI: 424 [МН]⁺
Смесь 7-((2-хлор-6-метокси-4-пиридил)метокси-6-метокси-4-феноксихиназолина (400 мг, 0,95 ммоль) и 2 М хлороводородной кислоты (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Дав смеси остыть, доводили ее до рН 6-7 водным раствором аммиака. Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и высушивали, получив в результате неочищенный 7-((6-хлор-2-оксо-1,2-дигидропирид-4-ил)метокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (190 мг, 60%).

Пример 62
К раствору 4-гидроксиметил-2-метоксипиридина (0,59 г, 4,2 ммоль) в толуоле (10 мл) прибавляли тионилхлорид (0,6 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и высушивали под вакуумом с получением неочищенного 4-хлорметил-2-метоксипиридингидрохлорида (0,50 г, 2,6 ммоль), который использовали сразу же. Этот продукт прибавляли к смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (420 мг, 1,3 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24) и карбоната калия (1,0 г, 7 ммоль) в ДМФ (8 мл) и полученную смесь нагревали при 75^oС в течение 2 часов. Дав смеси остыть, промывали ее водой и выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и высушивали, получив в результате 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-((2-метокси-4-пиридил)метокси)-6-метоксихиназолина (140 мг, 25%).

Т. пл. 202-204^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,85(с, 3Н); 3,98(с, 3Н); 5,35(с, 2Н); 6,88(с, 1Н); 7,05(д, 1Н); 7,24(с, 1Н); 7,35(дд, 1Н); 7,54(дд, 1Н); 7,58(т, 1Н); 7,84(с, 1Н); 8,11(д, 1Н); 8,35(с, 1Н); 9,58(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 441 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₁₈N₄O₃ClF
найдено C 59,9 H 4,1 N 12,4
требует C 59,9 H 4,1 N 12,7%
Исходный материал получали следующим образом:
Смесь этил 2-гидроксипиридин-4-карбоксилата (1,0 г, 6 ммоль) (Chem. Abc. 1957, 8740с), метилиодида (1 мл) и карбоната серебра (I) (1,64 г) в толуоле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Давали смеси остыть и затем удаляли нерастворимые материалы путем фильтрования через диатомовую землю, после чего ее слой промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой, сушили (MgSO₄) и затем выпаривали растворитель с получением этил 2-метоксипиридин-4-карбоксилата (0,93 г, 86%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 1,30(т, 3Н); 3,90(с, 3Н); 4,30(кв, 2Н); 7,24(с, 1Н); 7,35(д, 1Н); 8,20(д, 1Н)
MC-ESI: 182 [МН]⁺
Смесь этил 2-метоксипиридин-4-карбоксилата (0,93 г, 5 ммоль) в эфире (5 мл) прибавляли к литийалюминийгидриду (0,3 г, 8 ммоль) в эфире (10 мл), охлажденному до 5^oС, и смесь перемешивали 2 часа. Прибавляли воду, фильтровали через смесь диатомовой земли и промывали этот слой этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и затем выпаривали растворитель с получением 4-гидроксиметил-2-метоксипиридина (0,64 г, 89%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 3,86(с, 3Н); 4,62(с, 2Н); 6,65(с, 1Н); 6,76(д, 1Н); 8,05(д, 1Н)
MC-ESI: 140 [МН]⁺
Пример 63
К раствору 4-гидроксиметил-2-метилпиридина (240 мг, 1,9 ммоль) в толуоле (10 мл) прибавляли тионилхлорид (0,3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и высушивали под вакуумом с получением неочищенного 4-хлорметил-2-метпиридингидрохлорида, который использовали сразу же. Этот продукт прибавляли к смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (510 мг, 1,6 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24) и карбоната калия (1,4 г, 10 ммоль) в ДМФ (8 мл) в течение 90 часов. Смесь разбавляли водой и выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и высушивали, получив в результате 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((2-метил-4-пиридил)метокси)хиназолин (290 мг, 43%), пробу которого перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан.

Т. пл. 221-224^oС
¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 2,50(с, 3Н); 4,00(с, 3Н); 5,20(с, 2Н); 6,98(с, 1Н); 7,15(д, 1Н); 7,2(м, 4Н); 8,45(м, 2Н); 8,60(с, 1Н)
Элементный анализ:
C₂₂H₁₈N₄O₂ClF
найдено C 61,7 H 4,2 N 13,2
требует C 62,2 H 4,3 N 13,2%
Исходный материал получали следующим образом:
К 2-хлор-6-метилпиридин-4-карбоновой кислоте (1,7 г, 10 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) прибавляли оксалилхлорид (1,9 г, 15 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа. Выпаривали летучие вещества и к остатку прибавляли метанол (20 мл). Смесь перемешивали 1 час и затем выпаривали летучие вещества с получением метил 2-хлор-6-метилпиридин-4-карбоксилата (1,85 г, 100%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (CDCl₃) 2,55(с, 3Н); 3,90(с, 3Н); 7,55(с, 1Н); 7,60 (с, 1Н)
MC-ESI: 186 [МН]⁺
Смесь метил 2-хлор-6-метилпиридин-4-карбоксилата (1,8 г, 10 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (200 мг) в метаноле (100 мл) перемешивали под водородом при давлении 5 атмосфер. Отфильтровывали катализатор и из фильтрата выпаривали летучие вещества. Остаток обрабатывали 10%-ным водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали эфиром (3 х 30 мл). Объединенные экстракты сушили (МgSO₄) и выпаривали растворитель с получением метил 2-метилпиридин-4-карбоксилата (800 мг, 53%) в виде масла.

Раствор метил 2-метилпиридин-4-карбоксилата (800 мг, 6 ммоль) в эфире (5 мл) прибавляли к литийалюминийгидриду (340 мг, 9 ммоль) в эфире (10 мл), охлажденному до 5^oС, и смесь перемешивали 2 часа. Прибавляли воду, фильтровали через слой диатомовой земли и промывали этот слой этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и затем выпаривали растворитель с получением 4-гидроксиметил-2-метилпиридина (240 мг, 38%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 2,48(с, 3Н); 5,44(с, 2Н); 7,00(д, 1Н); 7,10(с, 1Н); 8,40(д, 1Н)
MC-ESI: 124 [МН]⁺
Пример 64
Смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (350 мг, 0,9 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), 2-(2-хлорэтилтио)-1-метилимидазолгидрохлорида (203 мг, 0,95 ммоль) и карбоната калия (303 мг, 2,2 ммоль) в NPM (20 мл) нагревали при 90^oС в течение 2 часов. Дав смеси остыть, разбавляли ее водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и сушили (МgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (от 100/0 до 90/10) с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1 метилимидазол-2-илтио)этокси)хиназолина (75 мг, 17%) в виде твердого вещества.

MC-ESI: 460 [МН]^+
1H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,46(с, 3Н); 3,93(с, 3Н); 4,39-4,44(м, 4Н); 7,13(дд, 2Н); 7,23(с, 1Н); 7,31(дд, 1Н); 7,49-7,60(м, 2Н); 7,79(с, 1Н); 8,37(с, 1Н); 9,51(с, 1Н)
Элементный анализ:
C₂₁H₁₉N₅O₂ClFS•1H₂O
найдено C 52,8 H 4,0 N 14,3
требует C 52,8 H 4,4 N 14,7%
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 2-меркапто-1-метилимидазола (3,45 г, 30 ммоль) в 2М водном растворе гидроксида натрия (30 мл) прибавляли 2-хлорэтанол (3 г, 37 ммоль) и смесь нагревали при 100^oС в течение 2 часов. Дав смеси остыть, экстрагировали ее этилацетатом. Объединенные экстракты сушили (MgSO₄) и затем выпаривали растворитель с получением 2-(2-гидроксиэтилтио)-1-метилимидазола (3,9 г, 82%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,04(т, 2Н); 3,30(с, 3Н); 3,54(т, 2Н); 5,00(с, 1Н); 6,87(с, 1Н); 7,20(с, 1Н)
К раствору 2-(2-гидроксиэтилтио)-1-метилимидазола (1,81 г, 11 ммоль) в трихлорметане (20 мл) при 5^oС медленно прибавляли тионилхлорид (1,41 мл, 19 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при 5^oС, а затем 3 часа при температуре окружающей среды. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом, получив в результате 2-(хлорэтилтио)-1-метилимидазолгидрохлорид (1,5 г, 77%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,58(т, 2Н); 3,78 (с, 3Н); 3,80(т, 2Н); 7,78(д, 1Н); 7,83(д, 1Н)
Пример 65
К раствору 1-(3-гидроксипропил)-1,2-дигидро-2-пиридона (770 мг, 5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 5^oС прибавляли тионилхлорид (0,55 мл, 7,5 ммоль). Смесь перемешивали при 5^oС в течение 1 часа, а затем при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и высушивали под вакуумом с получением неочищенного 1-(3-хлорпропил)-1,2-дигидро-2-пиридона (500 мг), который использовали сразу же. Часть этого продукта (206 мг, 1,2 ммоль) прибавляли к смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (350 мг, 1,0 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24) и карбоната калия (303 мг, 2,2 ммоль) в NPM (20 мл) и реакционную смесь нагревали при 90^oС в течение 2 часов. Дав смеси остыть, разбавляли ее водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (от 100/0 до 95/5) и в результате получили 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридил)пропокси)хиназолин (194 мг, 50%).

Т. пл. 216-218^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,18(м, 2Н); 3,90(с, 3Н); 4,06(т, 2Н); 4,15(т, 2Н); 6,18(т, 1Н); 6,38(д, 1Н); 7,15(с, 1Н); 7,30-7,42(м, 2Н); 7,50-7,64(м, 3Н); 7,79(с, 1Н); 8,34(с, 3Н); 9,50(с, 1Н)
MC-ESI: 455 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₃H₂₀N₄O₃ClF•0,5H₂O
найдено C 59,4 H 4,6 N 12,1
требует C 59,6 H 4,6 N 12,1%
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 2-гидроксипиридина (2,35 г, 24 ммоль) в ДМФ (50 мл) прибавляли гидрид натрия (1,31 г 50%-ной суспензии в минеральном масле, 7 ммоль) и смесь перемешивали 30 минут. Прибавляли 2-(3-бромпропокси)тетрагидропиран (5,0 г, 22,5 ммоль) (J. Chem. Soc. 1963, 3440) и смесь нагревали при 100^oС в течение 3 часов и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (от 100/0 до 97/3) и в результате получили 1-(3-(2-тетрагидропиранилокси)пропил)-1,2-дигидро-2-пиридон (1,6 г, 30%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,39-1,75(м, 6Н); 1,85(м, 2Н); 3,24-3,42(м, 3Н); 3,58-3,74(м, 2Н); 3,90(т, 2Н); 4,52(с, 1Н); 6,18(т, 1Н); 6,35(д, 1Н); 7,38(дд, 1Н); 7,60(дд, 1Н)
MC-ESI: 238 [МН]⁺
и 2-(3-(2-тетрагидропиранилокси)пропилокси)пиридин (1,43 г, 27%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,38-1,70(м, 6Н); 1,90(м, 2Н); 3,30(м, 3Н); 3,34-3,50(м, 2Н); 3,62-3,80(м, 2Н); 4,30(т, 2Н); 4,52 (с, 1Н); 6,78(д, 1Н); 6,92(дд, 1Н); 7,64(м, 1Н); 8,15(дд, 1Н)
MC-ESI: 238 [МН]⁺
Раствор 1-(3-(2-тетрагидропиранилокси)пропил)-1,2-дигидро-2-пиридона (1,0 г, 4,5 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл), ТГФ (4 мл) и воде (2 мл) нагревали при 50^oС в течение 4 часов. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом, получив в результате 1-(3-гидроксипропил)-1,2-дигидро-2-пиридон (680 мг, 99%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,74(м, 2Н); 3,38(м, 2Н); 3,90(т, 2Н); 4,58(с, 1Н); 6,18(дд, 1Н); 6,38(д, 1Н); 7,38(м, 1Н); 7,60(дд, 1Н)
Пример 66
К раствору 2-(3-гидроксипропилтио)-1-метилимидазола (1,25 г, 7,3 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 5^oС прибавляли тионилхлорид (0,80 мл, 11 ммоль). Смесь перемешивали при 5^oС в течение 1 часа, а затем при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и высушивали под вакуумом с получением неочищенного 2-(3-хлорпропилтио)-1-метилимидазолгидрохлорида (1,0 г), который использовали сразу же. Часть этого продукта (226 мг, 1,0 ммоль) прибавляли к смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (350 мг, 1,0 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24) и карбоната калия (303 мг, 2,2 ммоль) в NPM (20 мл) и реакционную смесь нагревали при 90^oС в течение 2 часов. Дав смеси остыть, разбавляли ее водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (от 100/0 до 95/5) и в результате получили 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(1-метилимидазол-2-илтио)пропокси)хиназолин (29 мг, 6%).

Т. пл. 199-201^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,22(м, 2Н); 3,44(с, 3Н); 3,94(с, 3Н); 4,10(м, 4Н); 7,10(д, 2Н); 7,30(дд, 1Н); 7,50-7,60(м, 2Н); 7,79(с, 1Н); 8,34(с, 1Н); 9,50(с, 1Н)
MC-ESI: 474 [MH]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₂₁N₅O₂ClFS•2,5H₂O
найдено C 50,9 H 4,8 N 13,2
требует C 50,9 H 5,1 N 13,5%
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 2-меркапто-1-метилимидазола (2,26 г, 19 ммоль) в ДМФ (100 мл) прибавляли гидрид натрия (0,95 г 50%-ной суспензии в минеральном масле, 20 ммоль) и смесь перемешивали 30 минут. Прибавляли 2-(3-бромпропокси)тетрагидропиран (5,0 г, 22,5 ммоль) (J. Chem. Soc. 1963, 3440) и смесь нагревали при 100^oС в течение 3 часов и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (от 100/0 до 97/3) и в результате получили 1-метил-2-(3-(2-тетрагидропиранилокси)пропилтио)имидазол (2,5 г, 55%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,38-1,72(м, 6Н); 1,80(м, 2Н); 3,0(т, 2Н); 3,36-3,43(м, 2Н); 3,58(с, 3Н); 3,62-3,78(м, 2Н); 4,50 (с, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 7,21 (с, 1Н)
Раствор 1-метил-2-(3-(2-тетрагидропиранилокси)пропилтио)-1-имидазола (2,0 г, 7,8 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл), ТГФ (4 мл) и воде (2 мл) нагревали при 50^oС в течение 4 часов. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом, получив в результате 2-(3-гидроксипропилтио)-1-метилимидазол (1,3 г, 100%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd) 1,68(м, 2Н); 2,98(т, 2Н); 3,42(т, 2Н); 3,57(с, 3Н); 4,10(с, 1Н); 6,90(д, 1Н); 7,20(д, 1Н)
Пример 67
Смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (350 мг, 1,0 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), 4-(3-хлорпропокси)пиридингидрохлорида (206 мг, 1,0 ммоль) и карбоната калия (303 мг, 2,2 ммоль) в NPM (20 мл) нагревали при 90^oС в течение 2 часов. Дав смеси остыть, разбавляли ее водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (от 100/0 до 95/5) с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридилокси)пропокси)хиназолина (257 мг, 56%).

Т. пл. 138-140^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,25(м, 2Н); 3,92(с, 3Н); 4,24(т, 2Н); 4,30(т, 2Н); 6,98(дд, 2Н); 7,20(с, 1Н); 7,31(дд, 1Н); 7,55(дд, 2Н); 7,79(с, 1Н); 8,32-8,38(м, 3Н); 9,50(с, 1Н)
MC-ESI: 455 [MH]⁺
Элементный анализ:
C₂₃H₂₀N₄O₃ClF•1H₂O
найдено C 58,4 H 4,7 N 11,8
требует C 58,4 H 4,7 N 11,8%
Исходный материал получали следующим образом:
Смесь 4-хлорпиридина (7 г, 47 ммоль), этиленгликоля (17,9 г, 235 ммоль) и гидроксида натрия (4,67 г, 195 ммоль) в ДМСО (80 мл) нагревали при 100^oС в течение 24 часов. Большую часть растворителя выпаривали и остаток разбавляли ледяной водой. Водную смесь экстрагировали этилацетатом, объединяли экстракты, сушили (MgSO₄) и затем выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (от 100/0 до 97/3) с получением 4-(3-гидроксипропокси)пиридина (3,2 г, 45%).

К раствору 4-(3-гидроксипропокси)пиридина (3,1 г, 20 ммоль) в трихлорметане (40 мл) при 5^oС медленно прибавляли тионилхлорид (2,2 мл, 30 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при 5^oС, а затем 2 часа при температуре окружающей среды. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и высушивали под вакуумом, получив в результате 4-(3-хлорпропокси)пиридингидрохлорид (3,81 г, 91%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,22(м, 2Н); 3,80(т, 2Н); 4,42(т, 2Н); 7,55(д, 2Н); 8,72(д, 2Н)
MC-ESI: 172 [МН]⁺
Пример 68
Смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (350 мг, 1,0 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), 4-(2-хлорэтилтио)пиридингидрохлорида (252 мг, 1,2 ммоль) и карбоната калия (454 мг, 3,3 ммоль) в NPM (30 мл) нагревали при 90^oС в течение 2 часов. Дав смеси остыть, разбавляли ее водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и сушили (МgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями этилацетат-метанол (от 100/0 до 75/25) с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридилтио)этокси)хиназолина (13 мг, 3%).

Т. пл. 182-186^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,58 (т, 2Н); 3,90(с, 3Н); 4,40(т, 2Н); 7,20(с, 1Н); 7,32(д, 1Н); 7,40(д, 2Н); 7,50-7,60(м, 2Н); 7,80 (с, 1Н); 8,32(с, 1Н); 8,38(д, 2Н); 9,57(с, 1Н)
MC-ESI: 457 [МН]⁺
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 4-меркаптопиридина (2,34 г, 21 ммоль) в ДМФ (75 мл) прибавляли гидрид натрия (890 мг 50%-ной суспензии в минеральном масле, 19 ммоль) и смесь перемешивали 30 минут. Прибавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидропиран (4,0 г, 19 ммоль) (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187) и смесь нагревали при 100^oС в течение 3 часов и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (от 100/0 до 97/3) и в результате получили 4-(2-тетрагидропиран-2-илокси)этилтио)пиридин (2,8 г, 56%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,35-1,64(м, 6Н); 3,35-3,42(м, 1Н); 3,58-3,82(м, 3Н); 4,60(с, 1Н); 7,30(дд, 2Н); 8,33(дд, 2Н)
Раствор 4-(2-тетрагидропиран-2-илокси)этилтио)пиридина (2,73 г, 11 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл), ТГФ (4 мл) и воде (2 мл) нагревали при 50^oС в течение 4 часов. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом, получив в результате 4-(2-гидроксиэтилтио)пиридин (1,39 г, 79%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,10 (т, 2Н); 3,60(кв, 2Н); 5,00 (т, 1Н); 7,22(д, 2Н); 8,30(д, 2Н)
К раствору 4-(2-гидроксиэтилтио)пиридина (1,39 г, 9,0 ммоль) в трихлорметане (25 мл) при 5^oС медленно прибавляли тионилхлорид (0,98 мл, 13,5 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при 5^oС, а затем 2 часа при температуре окружающей среды. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и высушивали под вакуумом с получением 4-(2-хлорэтилтио)пиридингидрохлорида (500 мг, 26%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,65(т, 2Н); 3,90(т, 2Н); 7,90(д, 2Н); 8,60(д, 2Н)
MC-ESI: 174 [МН]⁺
Пример 69
Смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (350 мг, 1,0 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), 3-(2-хлорэтокси)пиридингидрохлорида (234 мг, 1,2 ммоль) и карбоната калия (456 мг, 3,3 ммоль) в NPM (20 мл) нагревали при 90^oС в течение 2 часов. Дав смеси остыть, разбавляли ее водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (от 100/0 до 95/5) с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(3-пиридилокси)этокси)хиназолина (95 мг, 20%).

Т. пл. 188-190^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,90(с, 3Н); 4,45(м, 4Н); 7,24(с, 1Н); 7,18(дд, 1Н); 7,42-7,60(м, 3Н); 7,80(с, 1Н); 8,20(д, 1Н); 8,35(c, 2H); 9,50(с, 1Н)
MC-ESI: 441 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₁₈N₄O₃ClF•2H₂O
найдено C 55,0 H 3,9 N 11,8
требует C 55,4 H 4,6 N 11,7%
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 3-гидроксипиридина (2,01 г, 21 ммоль) в ДМФ (50 мл) прибавляли гидрид натрия (1,02 г 50%-ной суспензии в минеральном масле, 42 ммоль) и смесь перемешивали 30 минут. Прибавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидропиран (4,0 г, 19 ммоль) (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187) и смесь нагревали при 100^oС в течение 3 часов и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и сушили (МgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (от 100/0 до 97/3) и в результате получили 3-(2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси)пиридин (2,28 г, 48%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,38-1,65(м, 6Н); 3,40(м, 1Н); 3,65-3,79(м, 2Н); 3,85-3,95(м, 1Н); 4,20(т, 2Н); 4,62(с, 1Н); 7,30(дд, 1Н); 7,39(дд, 1Н); 8,15(д, 1Н); 8,28(д, 1Н)
MC-ESI: 224 [МН]⁺
Раствор 3-(2-тетрагидропиран-2-илокси)этокси)пиридина (1,54 г, 7 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл), ТГФ (4 мл) и воде (2 мл) нагревали при 50^oС в течение 4 часов. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом, получив в результате 3-(2-гидроксиэтокси)пиридин (820 мг, 86%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,70(т, 2Н); 4,05(т, 2Н); 4,85(с, 1Н); 7,25(дд, 1Н); 7,37(дд, 1Н); 8,10(д, 1Н); 8,24(д, 1Н)
MC-ESI: 140 [МН]⁺
К раствору 3-(2-гидроксиэтокси)пиридина (1,13 г, 8,0 ммоль) в трихлорметане (20 мл) при 5^oС медленно прибавляли тионилхлорид (0,89 мл, 12 ммоль). Смесь перемешивали при 5^oС в течение 1 часа, а затем при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Выпаривали летучие вещества и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и высушивали под вакуумом с получением 3-(2-хлорэтокси)пиридингидрохлорида (300 мг, 19%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,99(т, 2Н); 4,42(т, 2Н); 7,82(дд, 1Н); 8,05(дд, 1Н); 8,42(д, 1Н); 8,62(с, 1Н)
Пример 70
К раствору 7-бензилокси-4-хлорхиназолингидрохлорида (307 мг, 1 ммоль) в 2-пентаноле (5 мл) прибавляли 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилин (170 мг, 1,3 ммоль) (полученный так, как описано для исходного материала в примере 13) и смесь перемешивали при 120^oС в течение 2 часов. Давали смеси остыть и полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали изопропанолом и эфиром и высушивали под вакуумом при 70^oС с получением 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)хиназолингидрохлорида (331 мг, 80%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,16(с, 3Н); 5,36(с, 2Н); 6,88(д, 1Н); 7,12(д, 1Н); 7,3-7,65(м, 7Н); 8,68(д, 1Н); 8,82(с, 1Н); 9,68 (с, 1Н); 11,4 (с, 1Н)
MC-ESI: 376 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₁₈N₃O₂F•1HCl
найдено C 63,7 H 4,8 N 10,0
требует C 64,2 H 4,7 N 10,2%
Исходный материал получали следующим образом:
К бензиловому спирту (10 мл, 96 ммоль) прибавляли натрий (368 мг, 16 ммоль) и смесь нагревали при 148^oС в течение 30 минут. Прибавляли 7-фтор-3,4-дигидрохиназолин-4-он (656 мг, 4 ммоль) (J. Chem. Soc. Раздел В, 1967, 449) и смесь держали при 148^oС в течение 24 часов. Дав реакционной смеси остыть, вливали ее в воду (170 мл) и водную смесь доводили до рН 3 концентрированной хлороводородной кислотой. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и эфиром и высушивали под вакуумом с получением 7-бензилокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (890 мг, 89%) в виде белого твердого вещества.

Т. пл. 267-269^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; CF₃COOD) 5,32(с, 2Н); 7,25(д, 1Н); 7,32-7,52(м, 6Н); 8,12(д, 1Н); 8,99(с, 1Н)
MC-ESI: 252 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₁₅H₁₂N₂O₂•0,04H₂O
найдено C 71,4 H 4,9 N 10,7
требует C 71,2 H 4,8 N 11,1%
Смесь 7-бензилокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (800 мг, 3,17 ммоль) и ДМФ (100 мкл) в тионилхлориде (20 мл, 0,27 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Избыток тионилхлорида удаляли путем выпаривания и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и высушивали под вакуумом с получением 7-бензилокси-4-хлорхиназолингидрохлорида (835 мг, 86%) в виде твердого вещества кремового цвета.

Т. пл. 131-132^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 5,32(с, 2Н); 7,29(д, 1Н); 7,34-7,52(м, 6Н); 8,12(д, 1Н); 9,03(с, 1Н)
MC-ESI: 270 [МН]⁺
Пример 71
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана в примере 70, 7-бензилокси-4-хлорхиназолингидрохлорид (307 мг, 1 ммоль) (полученный так, как описано для исходного материала в примере 70) обрабатывали 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилином (193 мг, 1,2 ммоль) (ЕР 061741 А2) с получением 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)хиназолингидрохлорида (407 мг, 94%).

Т. пл. 253-257^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 5,37 (с, 2Н); 7,16(д, 1Н); 7,32-7,5(м, 4Н); 7,54 (с, 1Н); 7,56(д, 2Н); 7,59(дд, 1Н); 8,73(д, 1Н); 8,86(с, 1Н); 10,63(ш.с, 1Н); 11,69(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 396 [MH]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₁₅N₃O₂ClF•0,3H₂O•1HCl
найдено C 57,8 H 3,8 N 9,7
требует C 57,6 H 3,8 N 9,6%
Пример 72
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана в примере 36, 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорид (224 мг, 0,6 ммоль) (полученный так, как описано для исходного материала в примере 22) обрабатывали 4-бромметил-1,2-дифторбензолом (149 мг, 0,72 ммоль) с получением 7-(3,4-дифторбензилокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (90 мг, 31%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,17(с, 3Н); 4,0(с, 3Н); 5,33(с, 2Н); 6,88(д, 1Н); 7,11(д, 1Н); 7,38(с, 1Н); 7,41(м, 1Н); 7,55(м, 1Н); 7,62(м, 1Н); 8,17(с, 1Н); 8,75(с, 1Н); 9,68(с, 1Н); 11,15(с, 1Н)
MC-ESI: 442 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₃H₁₈N₃O₃F₃•0,9HCl•0,08 изопропанол
найдено C 58,0 H 4,3 N 8,7
требует C 58,3 H 4,1 N 8,8%
Пример 73
К раствору 4-(4-хлор-5-дифенил-трет-бутилсилилокси-2-фторанилино)-6-метокси-7-((1-метилимидазол-2-ил)метокси)хиназолина (207 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлажденному при 5^oС, прибавляли тетрабутиламмонийфторид (563 мкл 1М раствора в ТГФ, 0,62 ммоль) и смесь перемешивали 1 час при температуре окружающей среды. Прибавляли воду и выпаривали летучие вещества. Твердый остаток растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли 5М раствор хлороводорода в изопропаноле (0,3 мл). Выпаривали растворитель и твердый остаток ресуспендировали в эфире, собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((1-метилимидазол-2-ил)метокси)хиназолингидрохлорида (99 мг, 63%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,93(с, 3Н); 4,01(с, 3Н); 5,67(с, 2Н); 7,16(д, 1Н); 7,52(д, 1Н); 7,58 (с, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 7,78(с, 1Н); 8,31(с, 1Н); 8,8(с, 1Н); 10,58(с, 1Н); 11,35(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 430 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₁₇N₅O₃ClF•1,4H₂O•2HCl
найдено C 45,8 H 4,3 N 12,9
требует C 45,5 H 4,2 N 13,3%
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 4-(4-хлор-5-дифенил-трет-бутилсилилокси-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (400 мг, 0,7 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 33), 2-гидроксиметил-1-метилимидазола (82 мг, 0,83 ммоль) (J. Chem. Soc. 1927, 3128-3136) и трифенилфосфина (365 мг, 1,4 ммоль) в метиленхлориде (12 мл), охлажденному при 0^oС, прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (219 мкл, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при температуре окружающей среды и еще прибавляли 2-гидрокси-метил-1-метилимидазол (68 мг, 0,69 ммоль), трифенилфосфин (91 мг, 0,34 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (54 мкл, 0,34 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при температуре окружающей среды и выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (94/6) и в результате получили 4-(4-хлор-5-дифенил-трет-бутилсилилокси-2-фторанилино)-6-метокси-7-((1-метилимидазол-2-ил)метокси)хиназолин (116 мг, 25%).

¹H ЯМР-спектр: (CDCl₃) 1,16 (с, 3Н); 3,75(с, 3Н); 3,93(с, 3Н); 5,28 (с, 2Н); 6,84 (с, 1Н); 6,91(с, 1Н); 7,02(с, 1Н); 7,17(д, 1Н); 7,32-7,48(м, 8H); 7,78(2д, 4Н); 8,08(с, 1Н); 8,18(д, 1Н)
Пример 74
Смесь 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидроксихиназолингидрохлорида (400 мг, 0,98 ммоль), 2-хлорметил-1-метилимидазолгидрохлорида (210 мг, 1,25 ммоль), карбоната калия (580 мг, 4,2 моль) и иодида калия (17 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали при 65^oС в течение 4,5 часов, а затем при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Выпаривали растворитель и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO₄) и выпаривали из него растворитель. Твердый остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (97/3), что дало желтое твердое вещество (258 г). Это твердое вещество растворяли в метаноле (5 мл) и прибавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (660 мкл, 0,66 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 минут, прибавляли воду и регулировали смесь до рН 7 концентрированной хлороводородной кислотой. Водную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенный органический экстракт промывали водой и рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95/5). Очищенный твердый продукт растворяли в метаноле и прибавляли метаноловый раствор хлороводорода (1,5 мл 7,5М раствора). Выпаривали летучие вещества и твердый остаток суспендировали в пентане, собирали путем фильтрования, промывали пентаном и высушивали под вакуумом и в результате получили 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-((1-метилимидазол-2-ил)метокси)хиназолингидрохлорид (105 мг, 44%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,16(с, 3Н); 3,92(с, 3Н); 5,71(с, 2Н); 6,90(д, 1Н); 7,1(д, 1Н); 7,52(д, 1Н); 7,64(д, 1Н); 7,71(с, 1Н); 7,78(с, 1Н); 8,77(д, 1Н); 8,82(с, 1Н); 9,7(ш.с, 1Н); 11,45(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 380 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₁₈N₅O₂F•0,9H₂O•1,8HCl
найдено C 52,2 H 5,0 N 15,1
требует C 52,1 H 4,7 N 15,2%
Исходный материал получали следующим образом:
К бензиловому спирту (10 мл, 96 ммоль) прибавляли натрий (368 мг, 16 ммоль) и смесь нагревали до 148^oС в течение 30 минут. Прибавляли 7-фтор-3,4-дигидрохиназолин-4-он (656 мг, 4 ммоль) (J. Chem. Soc., раздел В, 1967, 449) и смесь держали при 148^oС в течение 24 часов. Дав реакционной смеси остыть, вливали ее в воду (170 мл) и водную смесь доводили до рН 3 концентрированной хлороводородной кислотой. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и затем эфиром и высушивали под вакуумом с получением 7-бензилокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (890 мг, 89%) в виде белого твердого вещества.

Т. пл. 267-269^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СОOD) 5,32(с, 2Н); 7,25(д, 1Н); 7,32-7,52(м, 6Н); 8,12(д, 1Н); 8,99(с, 1Н)
MC-ESI: 252 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₁₅H₁₂N₂O₂•0,04H₂O
найдено C 71,4 H 4,9 N 10,7
требует C 71,2 H 4,8 N 11,1%
Смесь 7-бензилокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (800 мг, 3,17 ммоль) и ДМФ (100 мкл) в тионилхлориде (20 мл, 0,27 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Избыток тионилхлорида удаляли путем выпаривания и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и высушивали под вакуумом с получением 7-бензилокси-4-хлорхиназо лингидрохлорида (835 мг, 86%) в виде твердого вещества кремового цвета.

Т. пл. 131-132^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 5,32(с, 2Н); 7,29(д, 1Н); 7,34-7,52(м, 6Н); 8,12(д, 1Н); 9,03(с, 1Н)
MC-ESI: 270 [МН]⁺
К раствору 7-бензилокси-4-хлорхиназолингидрохлорида (1 г, 3,7 ммоль) в пентаноле (15 мл) при 120^oС прибавляли 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилин (883 мг, 4,4 ммоль) (полученный так, как описано для исходного материала в примере 12) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Давали смеси остыть и полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали изопропанолом и затем эфиром и высушивали под вакуумом с получением 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолингидрохлорида (1,65 г, 97%) в виде твердого вещества кремового цвета.

Т. пл. 219-220^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,22(с, 3Н); 3,86(с, 3Н); 5,37(с, 2Н); 7,30-7,60(м, 9Н); 8,60(д, 1Н); 8,80(с, 1Н); 11,2(с, 1Н)
MC-ESI: 434 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₄H₂₀N₃O₄F•1HCl•0,5H₂O
найдено C 60,1 H 4,9 N 8,5
требует C 60,2 H 4,6 N 8,8%
7-Бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолингидрохлорид (1,53 г, 3,25 ммоль) и 10%-ный палладий на активированном угле (180 мг) в смеси метанола (75 мл), ДМФ (6 мл) и трихлорметана (30 мл) перемешивали под водородом при давлении 1,5 атмосферы в течение 45 минут. Отфильтровывали катализатор через диатомовую землю и из фильтрата выпаривали растворитель. Остаток растирали с эфиром, собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидроксихиназолингидрохлорида (1,23 г, 84%) в виде твердого вещества оранжевого цвета.

Т. пл. 205-210^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,22(с, 3Н); 3,85(с, 3Н); 7,24(д, 1Н); 7,35(дд, 1Н); 7,42(д, 1Н); 7,45(д, 1Н); 8,58(д, 1Н); 8,81(с, 1Н); 11,40(с, 1Н); 11,76(с, 1Н)
MC-ESI: 344 [МН]⁺
Пример 75
К суспензии 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (261 мг, 0,7 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 22), трифенилфосфина (367 мг, 1,4 ммоль) и 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанола (95 мг, 0,84 ммоль) (Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508) в метиленхлориде (5 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (244 мг, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при температуре окружающей среды и дополнительно прибавляли трифенилфосфин (184 мг, 0,7 ммоль), 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанол (63 мг, 0,56 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (122 мг, 0,7 ммоль). Смесь перемешивали еще 2,5 часа и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в метаноле (5 мл) и прибавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (2 мл). Смесь перемешивали 20 минут и распределяли между эфиром и водой. Водный слой подкисляли 2М хлороводородной кислотой до рН 7 и полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и высушивали под вакуумом. Полученное твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли 5М раствор хлороводорода в изопропаноле (0,5 мл). Выпаривали летучие вещества и твердое вещество вновь суспендировали в эфире, отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси)хиназолингидрохлорида (180 мг, 56%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,16(с, 3Н); 3,97(с, 3Н); 4,59(т, 2Н); 4,74 (т, 2Н); 6,9(д, 1Н); 7,10(д, 1Н); 7,37 (с, 1Н); 8,03(с, 1Н); 8,23(с, 1Н); 8,62(с, 1Н); 8,79(с, 1Н); 9,7(ш.с, 1Н); 11,4(с, 1Н)
MC-ESI: 411 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₁₉N₆O₃F•0,1H₂O•1,2HCl
найдено C 53,2 H 4,8 N 18,4
требует C 52,7 H 4,5 N 18,4%
Пример 76
К раствору 4-(4-хлор-5-дифенил-трет-бутилсилилокси-2-фторанилино)-6-метокси-7-((3-тиенил)метокси)хиназолина (224 мг, 0,33 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлажденному при 5^oС, прибавляли тетрабутиламмонийфторид (608 мкл 1М раствора в ТГФ, 0,67 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающей среды прибавляли воду. Выпаривали ТГФ. Осадок отфильтровывали и сушили путем азеотропной перегонки с этанолом. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли 5М раствор хлороводородной кислоты в изопропаноле. Выпаривали летучие вещества. Остаток суспендировали в эфире, собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((3-тиенил)метокси)хиназолингидрохлорида (132 мг, 85%).

Т. пл. 277-281^o
1H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,99(с, 3Н); 5,34(с, 2Н); 7,15(д, 1Н); 7,26(д, 1Н); 7,49 (с, 1Н); 7,53(д, 1Н); 7,61(м, 1Н); 7,75(с, 1Н); 8,22(с, 1Н); 8,8(с, 1Н); 10,59(с, 1Н); 11,38(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 432 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₁₅N₃O₃ClFS•0,1H₂O•1HCl
найдено C 51,0 H 3,5 N 8,9
требует C 51,1 H 3,5 N 8,9%
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 4-(4-хлор-5-дифенил-трет-бутилсилилокси-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (400 мг, 0,7 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 33), 3-тиофенметанола (119 мг, 1 ммоль) и трифенилфосфина (456 мг, 1,7 ммоль) в метиленхлориде (12 мл), охлажденному при 0^oС, прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (274 мкл, 1,7 ммоль). Смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды, выпаривали растворитель и остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-эфир (95/5). Очищенный продукт растирали со смесью петролейный эфир-этилацетат (8/2) и твердый продукт отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали под вакуумом, получив в результате 4-(4-хлор-5-дифенил-трет-бутилсилилокси-2-фторанилино)-6-метокси-7-((3-тиенил)метокси)хиназолин (223 мг, 47%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,09(с, 9Н); 3,85(с, 3Н); 5,23(с, 2Н); 7,04(д, 1Н); 7,21(д, 1Н); 7,25(с, 1Н); 7,4-7,5(м, 6Н); 7,58(м, 2Н); 7,62-7,75(м, 6Н); 8,1(с, 1Н); 9,22(ш.с, 1Н)
Пример 77
К раствору 4-(4-хлор-5-дифенил-трет-бутилсилилокси-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (400 мг, 0,7 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 33), трифенилфосфина (456 мг, 1,7 ммоль) и 2-(4-пиридил)этанола (128 мг, 1 ммоль) (Zhur. Obshchei. Khim. 1958, 28, 103-110) в метиленхлориде (12 мл), охлажденному при 0^oС, прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (274 мкл, 1,7 ммоль). Смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды и выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (97/3) и в результате получили белое твердое вещество (416 мг). Часть этого твердого вещества (390 мг) растворяли в ТГФ (6 мл), раствор охлаждали до 0^oС и, прибавив тетрабутиламмонийфторид (1,1 мл 1М раствора в ТГФ, 1,1 ммоль), перемешивали смесь в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Прибавляли воду, выпаривали растворитель и полученный осадок собирали путем фильтрования. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли 5М раствор хлороводорода в изопропаноле (0,5 мл). Выпаривали летучие вещества и твердое вещество вновь суспендировали в изопропаноле, собирали путем фильтрования, промывали изопропанолом и эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил) этокси)хиназолингидрохлорида (123 мг, 42%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СD₃СООD) 3,49 (т, 2Н); 3,99 (с, 3Н); 4,6 (т, 2Н); 7,16(д, 1Н); 7,41(с, 1Н); 7,51(д, 1Н); 8,05(ш.с, 2Н); 8,19(с, 1Н); 8,84(с, 1Н); 8,86(ш.с, 2Н)
MC-ESI: 441 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₁₈N₄O₃ClF•1,1H₂O•1,8HCl•0,23 изопропанол
найдено C 50,4 H 4,7 N 10,0
требует C 50,5 H 4,5 N 10,4%
Пример 78
Использовав процедуру, аналогичную той, что описана в примере 77, 4-(4-хлор-5-дифенил-трет-бутилсилилокси-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (300 мг, 0,52 ммоль) (полученный так, как описано для исходного материала в примере 33) обрабатывали 4-гидроксиметил-2-метилтиазолом (100 мг, 0,87 ммоль) с получением 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((2-метилтиазол-4-ил)метокси)хиназолингидрохлорида (132 мг, 52%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,68(с, 3Н); 4,00(с, 3Н); 5,35(с, 2Н); 7,17(д, 1Н); 7,52(д, 1Н); 7,56(с, 1Н); 7,72(с, 1Н); 8,29(с, 1Н); 8,83(с, 1Н); 10,63(ш.с, 1Н); 11,58(с, 1Н)
MC-ESI: 447 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₁₆N₄O₃ClFS•0,6H₂O•1,2HCl
найдено C 48,2 H 3,7 N 11,2
требует C 47,9 H 3,7 N 11,2%
Исходный материал получали следующим образом:
Раствор 4-хлорметил-2-метилтиазола (1,84 г, 10 ммоль) в воде (9 мл) и концентрированной хлороводородной кислоте (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. Дав смеси остыть, доводили ее 2М водным раствором гидроксида натрия до рН 5 и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и рассолом и сушили (МgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (97/3) и в результате получили 4-гидроксиметил-2-метилтиазол (800 мг, 54%).

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 2,72(с, 3Н); 2,92(ш.с, 1Н); 4,73(с, 2Н); 7,03(с, 1Н)
Пример 79
К раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (200 мг, 0,6 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), 3-тиофенметанола (107 мг, 0,93 ммоль) и трифенилфосфина (328 мг, 1,2 ммоль) в метиленхлориде (6 мл), охлажденному при 0^oС, прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (197 мкл, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды и дополнительно прибавляли трифенилфосфин
(157 мг, 0,57 ммоль), 3-тиофенметанол (107 мг, 0,93 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (98,5 мкл, 0,59 ммоль). Смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали водой и рассолом и сушили (МgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-этилацетат (4/6). Полученное масло растворяли в эфире и прибавляли 5М раствор хлороводорода в изопропаноле (1 мл). Полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((3-тиенил)метокси)хиназолингидрохлорида (59 мг, 20%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,99(с, 3Н); 5,34(с, 2Н); 7,25(д, 1Н); 7,43(д, 1Н); 7,45(с, 1Н); 7,58-7,63(м, 2Н); 7,7(дд, 1Н); 7,72(дд, 1Н); 8,17(с, 1Н); 8,78(с, 1Н)
MC-ESI: 416 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₁₅N₃O₂ClFS•0,95HCl
найдено C 53,5 H 3,7 N 9,0
требует C 53,3 H 3,6 N 9,3%
Пример 80
Смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (250 мг, 0,78 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), 2-ацетамидо-4-хлорметилтиазола (164 мг, 0,86 ммоль) и карбоната калия (216 мг, 1,5 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 40^oС в течение 7 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой и водный слой доводили 2М хлороводородной кислотой до рН 7. Органическую фазу промывали водой и рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95/5). Очищенное твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли 5М раствор хлороводорода в изопропаноле (1,0 мл). Выпаривали летучие вещества с получением твердого вещества, которое растирали с эфиром, собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом, получив в результате 7-((2-ацетамидотиазол-4-ил)метокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолингидрохлорид (96 мг, 24%).

Т. пл. 194-202^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,14(с, 3Н); 4,0(с, 3Н); 5,31(с, 2Н); 7,34(с, 1Н); 7,45(дд, 1Н); 7,52(с, 1Н); 7,60(т, 1Н); 7,68(дд, 1Н); 8,30(с, 1Н); 8,81 (с, 1Н)
MC-ESI: 474 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₁₇N₅O₃ClFS•1,1H₂O•1,1HCl
найдено C 46,9 H 3,8 N 13,2
требует C 47,3 H 3,8 N 13,1%
Пример 81
К раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (300 мг, 0,93 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанола (159 мг, 1,4 ммоль) (Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508) и трифенилфосфина (492 мг, 1,8 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (295 мкл, 1,8 ммоль). Смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды и дополнительно прибавляли трифенилфосфин (246 мг, 0,9 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (147 мкл, 0,9 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при температуре окружающей среды и полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали метиленхлоридом и эфиром и высушивали под вакуумом. Это твердое вещество суспендировали в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли 5М раствор хлороводорода в изопропаноле (1,0 мл). Выпаривали летучие вещества и остаток растирали с эфиром. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси)хиназолингидрохлорида (219 мг, 52%).

Т. пл. 169-174^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,99(с, 3Н); 4,60(т, 2Н); 4,74(т, 2Н); 7,43(д, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,59 (т, 1Н); 7,67(дд, 1Н); 8,06(с, 1Н); 8,41(с, 1Н); 8,68(с, 1Н); 8,83(с, 1Н)
MC-ESI: 415 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₁₉H₁₆N₆O₂ClF•1,61H₂O•1HCl•0,35 изопропанол
найдено C 47,0 H 4,3 N 16,5
требует C 47,0 H 4,4 N 16,4%
Пример 82
К раствору 1-(3-гидроксипропил)-[1,2,4]триазола (119 мг, 0,93 ммоль) (ЕР 0060696 А1), 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (200 мг, 0,62 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24) и трифенилфосфина (492 мг, 1,8 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (295 мкл, 1,8 ммоль) и смесь перемешивали 3 часа при температуре окружающей среды. Смесь очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-ацетонитрил-метанол (60/32/8). Очищенный продукт растирали со смесью пентана и эфира, собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли эфирный раствор хлороводорода (1 мл 5М раствора). Выпаривали летучие вещества. Твердый остаток суспендировали в эфире, собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси)хиназолингидрохлорида (121 мг, 39%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; CF₃COOD) 2,44(т, 2Н); 4,0 (с, 3Н); 4,3(т, 2Н); 4,5(т, 2Н); 7,32(с, 1Н); 7,47(дд, 1Н); 7,62(т, 1Н); 7,70(дд, 1Н); 8,08(с, 1Н); 8,41(с, 1Н); 8,87(с, 1Н); 9,10(с, 1Н)
MC-ESI: 429 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₁₈N₆O₂ClF•0,21H₂O•2HCl
найдено C 47,8 H 4,2 N 16,6
требует C 47,5 H 4,1 N 16,6%
Пример 83
К суспензии 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (128 мг, 0,4 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), трифенилфосфина (314 мг, 1,2 ммоль) и 2-(N-метил-N-(пиридазин-4-ил)амино)этанола (80 мг, 0,52 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (209 мкл, 1,2 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды. Выпаривали растворитель, остаток растирали с эфиром и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (9/1, а затем 8/2) с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли эфирный раствор хлороводорода (0,5 мл 4М раствора). Выпаривали летучие вещества и остаток растирали с эфиром, собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(пиридазин-4-ил)амино)этокси)хиназолингидрохлорида (110 мг, 60%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,11(с, 3Н); 3,89(с, 3Н); 3,94(т, 2Н); 4,37(т, 2Н); 6,85(дд, 1Н); 7,21(с, 1Н); 7,35(дд, 1Н); 7,55(дд, 1Н); 7,59(т, 1Н); 7,8(с, 1Н); 8,36(с, 1Н); 8,59(д, 1Н); 8,90(д, 1Н); 9,57(с, 1Н)
Элементный анализ:
C₂₂H₂₀N₆O₂ClF•1,5H₂O•2,15HCl
найдено C 47,2 H 4,6 N 14,7
требует C 47,2 H 4,5 N 15,0%
Исходный материал получали следующим образом:
Раствор 4-бром-3,6-дихлорпиридазина (1,11 г, 5 ммоль) (J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1974, 696) и 2-(метиламино)этанола (0,75 г, 10 ммоль) в изопропаноле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут. Выпаривали растворитель, остаток распределяли между метиленхлоридом и водой и водный слой доводили до рН 9 твердым карбонатом калия. Органический слой отделяли, промывали рассолом и высушивали (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток растирали с эфиром, собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением 2-(N-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-N-метиламино)этанола (1 г, 90%).

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 2,1(ш.с, 1Н); 3,09(с, 3Н); 3,71(т, 2Н); 3,93(т, 2Н); 6,8(с, 1Н)
MC-ESI: 221 [МН]⁺
Смесь 2-(N-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-N-метиламино)этанола (444 мг, 2 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (150 мг) в этаноле (15 мл), метаноле (5 мл) и водном аммиаке (15 мл) перемешивали под водородом при давлении 3 атмосферы в течение 4 часов. Отфильтровывали катализатор и из фильтрата выпаривали растворитель. Остаток растворяли в метиленхлориде, отфильтровывали нерастворимый материал и из фильтрата выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (95/5, а затем 90/10). Очищенный продукт растирали с петролейным эфиром и твердый продукт собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением 2-(N-метил-N-(пиридазин-4-ил)амино)этанола (275 мг, 91%).

¹H ЯМР-спектр: (CDCl₃) 3,06(с, 3Н); 3,57(т, 2Н); 3,89(т, 2Н); 6,52(дд, 1Н); 8,48(д, 1Н); 8,54(д, 1Н)
MC-ESI: 153 [МН]⁺
Пример 84
К раствору 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-((4-пиридил)карбоксамидо)хиназолина (250 мг, 0,56 ммоль) в метаноле, охлажденному при 0^oС, прибавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (560 мкл, 1,1 ммоль) и смесь перемешивали 1 час при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли водой и доводили 2М хлороводородной кислотой до рН 6. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли изопропаноловый раствор хлороводорода (0,7 мл 5М раствора). Выпаривали летучие вещества и твердый остаток растирали с эфиром, собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-((4-пиридил)карбоксамидо)хиназолингидрохлорида (241 мг, 93%).

MC-ESI: 390 [МН]^+
1H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 2,2(с, 3Н); 6,94(д, 1Н); 7,13(д, 1Н); 8,18(д, 1Н); 8,53(д, 2Н); 8,68(с, 1Н); 8,77(д, 1Н); 8,94(с, 1Н); 9,20(д, 2Н)
Элементный анализ:
C₂₁H₁₆N₅O₂F•1,2H₂O•1,95HCl
найдено C 52,0 H 4,3 N 14,3
требует C 52,3 H 4,3 N 14,5%
Исходный материал получали следующим образом:
Смесь 7-нитро-3,4-дигидрохиназолин-4-она (J. Chem. Soc., 1950, 1104-1111) (5 г, 26 ммоль) в тионилхлориде (50 мл) и ДМФ (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Избыточный тионилхлорид удаляли путем выпаривания и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Остаток суспендировали в эфире, собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением 4-хлор-7-нитрохиназолингидрохлорида (6,4 г, 100%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 8,26(дд, 1Н); 8,36(д, 1Н); 8,40(с, 1Н); 8,42(дд, 1Н)
MC-ESI: 209 [МН]⁺
Раствор 4-хлор-7-нитрохиназолингидрохлорида (2,46 г, 10 ммоль) и 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилина (2,2 г, 11 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 12) в изопропаноле (25 мл) нагревали при 50^oС в течение 1 часа. Давали смеси остыть и выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид-метанол-изо-пропанол с получением 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-нитрохиназолингидрохлорида (1,8 г, 45%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,21(с, 3Н); 3,86(с, 3Н); 7,40(д, 1Н); 7,46(д, 1Н); 8,49(дд, 1Н); 8,63 (с, 1Н); 8,84 (с, 1Н); 8,89(д, 1Н)
MC-ESI: 373 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₁₇H₁₃N₄O₅F•1HCl
найдено C 50,0 H 3,6 N 13,8
требует C 50,0 H 3,5 N 13,7%
Смесь 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-нитрохиназолингидрохлорида (5,3 г, 13 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (1 г) в этаноле (100 мл), этаноловом растворе хлороводорода (1,8 мл 7М раствора) и метаноле (20 мл) перемешивали под водородом при давлении 1,7 атмосферы в течение 75 минут. Отфильтровывали катализатор через диатомовую землю, промывали фильтровальный слой метиленхлоридом, метанолом и эфиром и из фильтрата выпаривали растворитель, получив в результате 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолингидрохлорид (4,8 г, 97%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,22(с, 3Н); 3,87(с, 3Н); 6,77(с, 1Н); 7,08(дд, 1Н); 7,15(м, 2Н); 7,41(м, 2Н); 8,35(д, 1Н); 8,63(с, 1Н); 11,03(с, 1Н)
MC-ESI: 343 [МН]⁺
Раствор 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолингидрохлорида (0,45 г, 1,2 ммоль) и изоникотиноилхлоридгидрохлорида (296 мг, 1,66 ммоль) в пиридине (15 мл) перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды, а затем 1 час при 40^oС. Прибавляли дополнительный изоникотиноилхлоридгидрохлорид (84 мг, 0,46 ммоль) и смесь перемешивали при 40^oС в течение 2 часов. Выпаривали летучие вещества и смесь разбавляли водой. Водную смесь доводили до рН 7 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (95/5, а затем 92/8). Очищенное твердое вещество растирали с эфиром, собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-((4-пиридил)карбоксамидо)хиназолина (264 мг, 49%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,19(с, 3Н); 3,86(с, 3Н); 7,31(д, 1Н); 7,45(д, 1Н); 7,92(д, 2Н); 7,98(д, 1Н); 8,31(с, 1Н); 8,43(д, 1Н); 8,47(с, 1Н); 8,83(д, 2Н); 9,78(ш.с, 1Н); 10,89(ш.с, 1Н)
Пример 85
К раствору 4-хлор-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(6-метилпиримидин-4-ил)амино)этокси)хиназолингидрохлорида (140 мг, 0,35 ммоль) в изопропаноле (5 мл) прибавляли 4-хлор-2-фторанилин (77 мг, 0,53 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Выпаривали растворитель и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали рассолом и высушивали (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95/5). Очищенное твердое вещество растирали в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли эфирный раствор хлороводорода (1 мл 5М раствора). Выпаривали летучие вещества и остаток растирали с эфиром, собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4- (4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(6-метилпиримидин-4-ил)амино)этокси)хиназолингидрохлорида (75 мг, 39%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; CF₃COOD) 2,46 и 2,47 (2с, 3Н); 3,35 и 3,42(2с, 3Н); 3,97 и 3,98(2с, 3Н); 4,2(ш.с, 1Н); 4,3(ш.с, 1Н); 4,5(ш.с, 2Н); 7,05 и 7,3 (2с, 1Н); 7,4 и 7,5 (м, 2Н); 7,62(т, 1Н); 7,7(д, 1Н); 8,25(ш.с, 1Н); 8,8 и 8,9(2с, 2Н)
MC-ESI: 469 [МН]⁺
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 7-бензилокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (8,46 г, 30 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 70) в ДМФ (70 мл) прибавляли порциями за 20 минут гидрид натрия (1,44 г 60%-ной суспензии в минеральном масле, 36 ммоль) и смесь перемешивали 1,5 часа. Прибавляли по каплям хлорметилпивалат (5,65 г, 37,5 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и вливали в воду со льдом (400 мл) и 2М раствором хлороводородной кислоты (4 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток растирали со смесью эфира и петролейного эфира и твердое вещество собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом, получив в результате 7-бензилокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (10 г, 84%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,11(с, 9Н); 3,89(с, 3Н); 5,3(с, 2Н); 5,9(с, 2Н); 7,27(с, 1Н); 7,35(м, 1Н); 7,47(т, 2Н); 7,49(д, 2Н); 7,51(с, 1Н); 8,34(с, 1Н)
Смесь 7-бензилокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (7 г, 17,7 ммоль) и 10%-ного палладия на активированном угле (700 мг) в этилацетате (250 мл), ДМФ (50 мл), метаноле (50 мл) и уксусной кислоте (0,7 мл) перемешивали под водородом при атмосферном давлении в течение 40 минут. Отфильтровывали катализатор и из фильтрата выпаривали растворитель. Остаток растирали с эфиром, собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом, получив в результате 7-гидрокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (4,36 г, 80%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,1(с, 9Н); 3,89(с, 3Н); 5,89(с, 2Н); 7,0(с, 1Н); 7,48(с, 1Н); 8,5(с, 1Н)
К суспензии 7-гидрокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (918 мг, 3 ммоль), трифенилфосфина (1 г, 3,9 ммоль) и 2-(N-метил-N-(трет-бутилкарбонил)амино)этанола (682 мг, 3,9 ммоль), полученного так, как описано ниже, в метиленхлориде (20 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (679 мг, 3,9 ммоль) и смесь перемешивали 1 час при температуре окружающей среды. Прибавляли дополнительные 2-(N-метил-N-(трет-бутилкарбонил)амино)этанол (105 мг, 0,6 ммоль), трифенилфосфин (786 мг, 3 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (522 мг, 3 ммоль) и смесь перемешивали 30 минут при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали до половины объема путем выпаривания и очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-эфир (от 7/3 до 1/1), что дало 6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(трет-бутилкарбонил)амино)этокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,3 г, 98%).

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 1,2(с, 9Н); 1,45(с, 9Н); 3,05(ш.с, 3Н); 3,72(ш.с, 2Н); 3,98(с, 3Н); 4,25(ш. с, 2Н); 5,95(с, 2Н); 7,1(ш.с, 1Н); 7,6(с, 1Н); 8,2(с, 1Н)
Раствор 6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(трет-бутилкарбонил)амино)этокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,39 г, 3 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) и ТГФ (4 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Прибавляли толуол и выпаривали летучие вещества. Остаток растирали с эфиром и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество растворяли в воде, прибавляли гидрокарбонат натрия и водную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический экстракт сушили (MgSO₄) и выпаривали растворитель. Остаток растирали с эфиром и твердое вещество собирали путем фильтрования, получив в результате 6-метокси-7-(2-(метиламино)этокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (800 мг, 73%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; CF₃COOD) 1,13(с, 9Н); 2,72(с, 3Н); 3,45(ш.с, 2Н); 3,95(с, 3Н); 4,5(т, 2Н); 5,94(с, 2Н); 7,31(с, 1Н); 7,6(с, 1Н); 8,47(с, 1Н)
MC-ESI: 364 [МН]⁺
Раствор 6-метокси-7-(2-(метиламино)этокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (363 мг, 1 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидина (257 мг, 2 ммоль) (J. Het. Chem., 1969, 6, 879) в N,N-диизопропилэтиламине (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут. Выпаривали летучие вещества и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95/5) и в результате получили 6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(6-метилпиримидин-4-ил)амино)этокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (365 мг, 80%).

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 1,19(с, 9Н); 2,36(с, 3Н); 3,18(с, 3Н); 3,95 (с, 3Н); 4,09 (т, 2Н); 4,34 (т, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 6,3(с, 1Н); 7,14(с, 1Н); 7,63(с, 1Н); 8,17(с, 1Н); 8,5(с, 1Н)
MC-ESI: 456 [МН]⁺
Раствор 6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(6-метилпиримидин-4-ил)амино)этокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (365 мг, 0,8 ммоль) в метаноловом растворе аммиака (30 мл 3М раствора) премешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Выпаривали летучие вещества, остаток растирали с эфиром, твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом, получив в результате 6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(6-метилпиримидин-4-ил)амино)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (250 мг, 92%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; CF₃COOD) 2,44(с, 3Н); 3,32 и 3,39(2с, 3Н); 3,86 и 3,87(2с, 3Н); 4,12(т, 1Н); 4,25(т, 1Н); 4,42(м, 2Н); 7,02 и 7,23(2с, 1Н); 7,24(т, 1Н); 7,50(с, 1Н); 8,55 и 8,8(2м, 1Н); 8,78 и 8,80(2с, 1Н)
MC-ESI: 342 [МН]⁺
Смесь 6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(6-метилпиримидин-4-ил)амино)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (250 мг, 0,73 ммоль) в тионилхлориде (5 мл) и ДМФ (0,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь разбавляли толуолом и выпаривали летучие вещества. Остаток растирали со смесью метиленхлорид-эфир и твердое вещество собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением 4-хлор-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(6-метилпиримидин-4-ил)-амино)этокси)хиназолингидрохлорида (260 мг, 90%).

2-(N-Метил-N-(трет-бутилкарбонил)амино)этанол получали следующим образом:
Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (4,52 г, 20 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавляли к раствору 2-(N-метиламино)этанола (1,5 г, 20 ммоль) в смеси воды (10 мл) и ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов, выпаривали ТГФ и водный остаток распределяли между эфиром и водой. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (MgSO₄) и выпаривали с получением 2-(N-метил-N-(трет-бутилкарбонил)амино)этанола (3 г, 85%).

¹H ЯМР-спектр: (CDCl₃) 1,46(с, 9Н); 2,92(с, 3Н); 3,39(т, 2Н); 3,75(т, 2Н)
MC-ESI: 176 [МН]⁺
Пример 86
К суспензии 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (200 мг, 0,62 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), 2-(3,5-диметил-[1,2,4] триазол-4-ил)этанола (114 мг, 0,81 ммоль) (ЕР 0329357 А1) и трифенилфосфина (492 мг, 1,8 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (295 мкл, 1,8 ммоль) и смесь перемешивали 1 час при температуре окружающей среды. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли эфирный раствор хлороводорода (2 мл 4,5М раствора). Выпаривали летучие вещества и остаток суспендировали в эфире, собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(3,5-диметил-[1,2,4] триазол-4-ил)этокси)-6-метоксихиназолингидрохлорида (184 мг, 54%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; CF₃COOD) 2,78(с, 6Н); 4,03(с, 3Н); 4,57(т, 2Н); 4,75(т, 2Н); 7,37(с, 1Н); 7,46(д, 1Н); 7,64(т, 1Н); 7,66(д, 1Н); 8,31(с, 1Н); 8,87(с, 1Н)
MC-ESI: 443 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₁H₂₀N₆O₂ClF•1H₂O•1,85HCl
найдено C 48,0 H 4,6 N 16,1
требует C 47,7 H 4,6 N 15,9%
Пример 87
К раствору смеси (75/25) 2-(2,4-диметилимидазол-1-ил)этанола и 2-(2,5-диметилимидазол-1-ил)этанола (114 мг, 0,81 ммоль), 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (200 мг, 0,62 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24) и трифенилфосфина (492 мг, 1,8 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (295 мкл, 1,8 ммоль) и смесь перемешивали 4 часа при температуре окружающей среды. Еще прибавляли трифенилфосфин (49 мг, 0,18 ммоль), смесь имидазолилэтанолов (26 мг, 0,18 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (29 мкл, 0,18 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали метиленхлоридом и высушивали под вакуумом. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли эфирный раствор хлороводорода (1,5 мл 4,5М раствора). Выпаривали летучие вещества и твердый остаток суспендировали в эфире, собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением смеси (75/25) 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(2,4-диметилимидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолингидрохлорида и 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(2,5-диметилимидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолингидрохлорида (159 мг, 48%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 2,23 и 2,43 (2с, 3Н); 2,73 и 2,76(2с, 3Н); 4,02(с, 3Н); 4,6(ш.с, 2Н); 4,6 и 4,75(м, 2Н); 7,3-7,5(м, 3Н); 7,61 (т, 1Н); 7,68(д, 1Н); 8,24(с, 1Н); 8,88(с, 1Н)
MC-ESI: 442 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₂₁N₅O₂ClF•1,1H₂O•1,85HCl
найдено C 49,9 H 4,6 N 13,3
требует C 50,1 H 4,8 N 13,3%
Исходный материал получали следующим образом:
К суспензии гидрида натрия (936 мг 60%-ной суспензии в минеральном масле, 23 ммоль) в ДМФ (8 мл) прибавляли порциями диэтилазодикарбоксилат (1,5 г, 15,6 ммоль) и смесь перемешивали 30 минут при температуре окружающей среды. Прибавляли 2-бромэтанол (1,66 мл, 23 ммоль) и смесь перемешивали при 100^oС в течение 16 часов. Выпаривали растворитель и к остатку прибавляли концентрированную хлороводородную кислоту (1 мл). Полученное твердое вещество очищали путем колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (97/3) и затем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (93/7, а затем 90/10) и в результате получили смесь (75/25) 2-(2,4-диметилимидазол-1-ил)этанола и 2-(2,5-диметилимидазол-1-ил)этанола (650 мг, 29%).

MC-ESI: 140 [МН]⁺
Пример 88
К суспензии 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (160 мг, 0,5 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), трифенилфосфина (393 мг, 1,5 ммоль) и 2-(3-пиридил)этанола (86 мг, 0,7 ммоль) (J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1663) в метиленхлориде (6 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (236 мкл, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали 4 часа при температуре окружающей среды. Смесь сразу же выливали в колонку с диоксидом кремния и элюировали смесью метиленхлорид-ацетонитрил-метанол (60/35/5). Очищенное твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли эфирный раствор хлороводорода (1,5 мл 4,5М раствора). Выпаривали летучие вещества и твердый остаток суспендировали в эфире, собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(3-пиридил)этокси)хиназолингидрохлорида (154 мг, 52%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 3,45 (т, 2Н); 4,01(с, 3Н); 4,56(т, 2Н); 7,44(с, 1Н); 7,46(д, 1Н); 7,61(т, 1Н); 7,67(д, 1Н); 8,13(т, 1Н); 8,19(с, 1Н); 8,71(д, 1Н); 8,88(с, 1Н); 8,9(д, 1Н); 9,01(с, 1Н)
MC-ESI: 425 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₂H₁₈N₄O₂ClF•0,8H₂O•1,8HCl
найдено C 52,7 H 4,3
требует C 52,3 H 4,3%
Пример 89
К суспензии 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (160 мг, 0,5 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), трифенилфосфина (393 мг, 1,5 ммоль) и 2-(6-метил-2-пиридил)этанола (96 мг, 0,7 ммоль) (J. Chem. Soc. A, 1971, 388) в метиленхлориде (6 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (236 мкл, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали 16 часов при температуре окружающей среды. Смесь сразу же выливали в колонку с диоксидом кремния и элюировали смесью метиленхлорид-метанол (95/5). Очищенное твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли эфирный раствор хлороводорода (1,5 мл 4,5М раствора). Смесь разбавляли эфиром и полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(6-метил-2-пиридил)этокси)хиназолингидрохлорида (97 мг, 34%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 2,78(с, 3Н); 3,64(т, 2Н); 3,98(с, 3Н); 4,67(т, 2Н); 7,46(с, 1Н); 7,48(ш.с, 1Н); 7,62(т, 1Н); 7,68(дд, 1Н); 7,85(д, 1Н); 7,94(д, 1Н); 8,19(с, 1Н); 8,48(т, 1Н); 8,88(с, 1Н)
MC-ESI: 439 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₃H₂₀N₄O₂ClF•1H₂O•1,8HCl
найдено C 52,7 H 4,5 N 10,7
требует C 52,9 H 4,6 N 10,7%
Пример 90
Смесь 4-хлор-7-(2-(имидазол-1-ил))этокси)-6-метоксихиназолина (49 мг, 0,16 ммоль) и 3-гидроксианилина (21 мг, 0,19 ммоль) в изопропаноле (3 мл) и изопропаноловом растворе хлороводорода (0,2 мл 5М раствора) перемешивали при 80^oС в течение 1 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали изопропанолом и эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(3-гидроксианилино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолингидрохлорида (56 мг, 93%).

¹H ЯМР-спектр: (ДMCOd₆; СF₃СООD) 4,01(с, 3Н); 4,64(т, 2Н); 4,78(т, 2Н); 6,71(д, 1Н); 7,1(м, 2Н); 7,28(т, 1Н); 7,41(с, 1Н); 7,74(с, 1Н); 7,83(с, 1Н); 8,21(с, 1Н); 8,87(с, 1Н); 9,22(с, 1Н)
MC-ESI: 378 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₁₉N₅O₃•0,6H₂O•1,85HCl
найдено C 52,7 H 4,9 N 15,1
требует C 52,7 H 4,9 N 15,4%
Исходный материал получали следующим образом:
К суспензии 7-гидрокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (612 мг, 2 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 85), 2-(имидазол-1-ил)этанола (280 мг, 2,5 ммоль) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) и трифенилфосфина (655 мг, 2,5 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при 5^oС прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (435 мг, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали 10 минут при 5^oС и затем 1 час при температуре окружающей среды. Смесь сразу же выливали в колонку с диоксидом кремния и элюировали смесью метиленхлорид-метанол (95/5) с получением 7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (640 мг, 80%).

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 1,19(с, 9Н); 3,98(с, 3Н); 4,34(м, 2Н); 4,45(м, 2Н); 5,94(с, 2Н); 7,02(с, 1Н); 7,07(с, 1Н); 7,11(с, 1Н); 7,64(с, 1Н); 7,67(с, 1Н); 8,17(с, 1Н)
MC-ESI: 423 [MNa]⁺
Элементный анализ:
C₂₀H₂₄N₄O₅•0,7H₂O
найдено C 58,3 H 6,4 N 13,9
требует C 58,2 H 6,2 N 13,6%
Раствор 7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (640 мг, 1,6 ммоль) в насыщенном метаноловом растворе аммиака (10 мл) перемешивали 15 часов при температуре окружающей среды. Выпаривали летучие вещества и твердое вещество растирали с эфиром, собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением 7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (412 мг, 90%).

¹H ЯМР-спектр: (ДMCOd₆) 3,89(с, 3Н); 4,4-4,5(м, 4Н); 6,9(с, 1Н); 7,16 (с, 1Н); 7,28 (с, 1Н); 7,47(с, 1Н); 7,7(с, 1Н); 7,99(с, 1Н)
MC-ESI: 287 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₁₄H₁₄N₄O₃•0,3H₂O
найдено C 57,8 H 5,2 N 19,3
требует C 57,7 H 5,1 N 19,2%
Смесь 7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (412 мг, 1,44 ммоль), тионилхлорида (5 мл) и ДМФ (0,2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь разбавляли толуолом и выпаривали летучие вещества. Остаток суспендировали в метиленхлориде, охлаждали до 0^oС и прибавляли водный раствор гидрокарбоната натрия. Полученный осадок собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением 4-хлор-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолина (258 мг, 59%).

¹H ЯМР-спектр: (ДMCOd₆) 4,01(с, 3Н); 4,47(м, 2Н); 4,53(м, 2Н); 6,89(с, 1Н); 7,27(с, 1Н); 7,41(с, 1Н); 7,49(с, 1Н); 7,70(с, 1Н); 8,88(с, 1Н)
MC-ESI: 327 [MNa]⁺
Пример 91
К раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (150 мг, 0,47 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 24), 2-(1,2,4-триазол-4-ил)этанола (64 мг, 0,56 ммоль) и трифенилфосфина (369 мг, 1,4 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (220 мкл, 1,4 ммоль) и смесь перемешивали 30 минут при температуре окружающей среды. Еще прибавляли 2-(1,2,4-триазол-4-ил)этанол (16 мг, 0,14 ммоль), трифенилфосфин (37 мг, 0,14 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (22 мкл, 0,14 ммоль) и смесь перемешивали 1 час при температуре окружающей среды. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали метиленхлоридом и высушивали под вакуумом. Твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорид-метанол и прибавляли эфирный раствор хлороводорода (1,5 мл 2,2М раствора). Выпаривали летучие вещества и твердый остаток суспендировали в эфире, собирали путем фильтрования, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1,2,4-триазол-4-ил)этокси)хиназолингидрохлорида (93 мг, 40%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; CF₃COOD) 4,02(с, 3Н); 4,66(т, 2Н); 4,85(т, 2Н); 7,41(с, 1Н); 7,46(дд, 1Н); 7,62(т, 1Н); 7,69(дд, 1Н); 8,11(с, 1Н); 8,89(с, 1Н); 9,55(с, 2Н)
MC-ESI: 415 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₁₉H₁₆N₆O₂ClF•0,5H₂O•2HCl
найдено C 45,9 H 3,7 N 17,1
требует C 45,9 H 3,9 N 16,9%
Исходный материал получали следующим образом:
Раствор N,N-диметилформамидазина (1 г, 7 ммоль) (J. Chem. Soc. С, 1967, 1664), п-толуолсульфоновой кислоты (45 мг) и этаноламина (4,3 г, 70 ммоль) в бензоле (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. Дав смеси остыть, выпаривали растворитель и остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (90/10, а затем 85/15), получив в результате 2-(1,2,4-триазол-4-ил)этанол (328 мг, 41%).

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 3,97(т, 2Н); 4,11(т, 2Н); 4,9(ш.с, 1Н); 8,06(с, 2Н)
MC-ESI: 113 [МН]⁺
Пример 92
К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (200 мг, 0,63 ммоль), 3-бензилоксипропанола (150 мкл, 0,95 ммоль) и трибутилфосфина (459 мкл, 1,86 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) при 5^oС прибавляли порциями 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (480 мг, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1 час при 5^oС и затем 18 часов при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли эфиром и перемешивали 15 минут. Отфильтровывали нерастворимые материалы и из фильтрата выпаривали летучие вещества. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и органический слой отделяли и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. К остатку прибавляли 1М эфирный раствор хлороводорода, уменьшали объем полученного раствора путем выпаривания и полученный осадок собирали путем фильтрования и высушивали с получением 7-(3-бензилоксипропокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолингидрохлорида (90 мг, 31%).

¹H ЯМР-спектр: (СDСl₃) 2,12(т, 2Н); 3,62(т, 2Н); 4,00(т, 3Н); 4,28(т, 2Н); 4,45(с, 2Н); 7,21-7,38(м, 6Н); 7,42(д, 1Н); 7,60(т, 1Н); 7,64(дд, 1Н); 8,22(с, 1Н); 8,80(с, 1Н)
MC-ESI: 468 [МН]⁺
Пример 93
К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (315 мг, 1 ммоль), этил 4-гидроксиметил-2-пиридинкарбоксилата (250 мг, 1,4 ммоль) (J. Het. Chem. 1993, 30, 631-635) и трибутилфосфина (800 мкл, 3 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) при 0^oС прибавляли порциями 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (840 мг, 3 ммоль). Давали смеси согреться до температуры окружающей среды за 2 часа, отфильтровывали нерастворимые материалы и фильтрат промывали водой и рассолом и сушили (Na₂SO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (от 10/0 до 9/1). Очищенный продукт перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид-гексан с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)- 7-(2-этоксикарбонилпирид-4-ил)метокси-6-метоксихиназолина (285 мг, 60%).

Т. пл. 212-214^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 1,30 (т, 3Н); 3,96 (с, 3Н); 4,35(кв, 2Н); 5,45(с, 2Н); 7,14(с, 1Н); 7,35(дд, 1Н); 7,5-7,6(м, 2Н); 7,85 (с, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 8,75(д, 1Н); 9,55(с, 1Н)
Элементный анализ:
C₂₄H₂₀ClFN₄O₄•0,5H₂O
найдено C 58,9 H 4,4 N 12,0
требует C 58,7 H 4,4 N 11,5%
Пример 94
К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (640 мг, 2 ммоль), 4-гидроксиметил-2-(метиламино)пиридина (385 мг, 2,8 ммоль) и трибутилфосфина (1,6 мл, 6 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) при 0^oС прибавляли порциями 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,68 г, 6 ммоль). Давали смеси согреться до температуры окружающей среды за 2 часа, отфильтровывали нерастворимые материалы и фильтрат промывали водой и рассолом и сушили (Na₂SO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (от 10/0 до 9/1). Очищенный продукт растворяли в смеси ацетон-метанол и прибавляли 1М эфирный раствор хлороводорода. Полученный осадок собирали путем фильтрования и высушивали с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(метиламино)пирид-4-ил)метокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (395 мг, 45%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,95(д, 3Н); 4,05(с, 3Н); 5,42(с, 2Н); 6,90(д, 1Н); 7,15(с, 1Н); 7,40(д, 1Н); 7,44(с, 1Н); 7,58(т, 1Н); 7,62(дд, 1Н); 7,95(д, 1Н); 8,46(с, 1Н); 8,75(с, 1Н); 9,06(ш.с, 1Н); 11,83(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 440 [МН]⁺
Исходный материал получали следующим образом:
Смесь 2-хлор-4-гидроксиметилпиридина (1,0 г, 7 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 58) и метиламина (30 мл 30%-ного раствора в этаноле) нагревали в трубке Кариуса в течение 16 часов при 200^oС. Дав смеси остыть, распределяли ее между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали летучие вещества. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием этилацетатом и в результате получили 4-гидроксиметил-2-(метиламино)пиридин (440 мг, 46%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 2,72(д, 3Н); 4,35(д, 2Н); 5,15(т, 1Н); 6,30(ш.д, 1Н); 6,35(д, 1Н); 6,38(с, 1Н); 7,85(д, 1Н)
Пример 95
К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (640 мг, 2 ммоль), 4-гидроксиметил-2-(диметиламино)пиридина (426 мг, 2,8 ммоль) и трибутилфосфина (1,6 мл, 6 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) при 0^oС прибавляли порциями 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,68 г, 6 ммоль). Давали смеси согреться до температуры окружающей среды за 2 часа, отфильтровывали нерастворимые материалы и фильтрат промывали водой и рассолом и сушили (Nа₂SO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (от 100/0 до 95/5). Очищенный продукт растворяли в смеси ацетон-метанол и прибавляли 1М эфирный раствор хлороводорода. Полученный осадок собирали путем фильтрования и высушивали с получением 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(диметиламино)пирид-4-ил)метокси-6-метоксихиназолингидрохлорида (305 мг, 30%).

Т. пл. 290^oС
¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,05(с, 6Н); 4,05(с, 3Н); 5,45(с, 2Н); 6,95(д, 1Н); 7,35(с, 1Н); 7,42(дд, 1Н); 7,56(т, 2Н); 7,62(дд, 1Н); 8,00(д, 1Н); 8,55(с, 1Н); 9,80(с, 1Н); 11,95(ш.с, 1Н)
MC-ESI: 454 [MH]⁺
Элементный анализ:
C₂₃H₂₁ClFN₅O₂•3HCl•H₂O
найдено C 47,2 H 4,9 N 12,1
требует C 47,6 H 4,5 N 12,1%
Исходный материал получали следующим образом:
Смесь 2-хлор-4-гидроксиметилпиридина (1,0 г, 7 ммоль) (полученного так, как описано для исходного материала в примере 58) и диметиламина (30 мл 30%-ного раствора в этаноле) нагревали в трубке Кариуса в течение 16 часов при 200^oС. Дав смеси остыть, распределяли ее между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и сушили (МgSO₄), после чего выпаривали летучие вещества. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием этилацетатом и в результате получили 4-гидроксиметил-2-(диметиламино)пиридин (1 г, 94%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,00(с, 6Н); 4,40(д, 2Н); 5,20(т, 1Н); 6,45(д, 1Н); 6,55(с, 1Н); 7,96(д, 1Н)
MC-ESI: 153 [МН]⁺
Пример 96
Смесь 4-(3-гидроксипроп-2-ен-1-ил)пиридина (180 мг, 1,3 ммоль) и тионилхлорида (0,3 мл) в толуоле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпаривали летучие вещества с получением неочищенного 4-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пиридингидрохлорида (180 мг, 0,94 ммоль). Этот продукт прибавляли к смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (500 мг, 1,6 ммоль) и карбоната калия (500 мг, 4,9 ммоль) в ДМФ (20 мл) и смесь перемешивали при 100^oС в течение 1 часа. Дав реакционной смеси остыть, распределяли ее между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесями метиленхлорид-метанол (от 100/0 до 95/5), а затем путем обращенно-фазовой (С18) ВЭЖХ с элюированием смесями метанол-вода (от 30/70 до 50/50) и в результате получили 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(пирид-4-ил)проп-2-ен-1-илокси)хиназолина (15 мг, 4%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 4,00 (с, 3Н); 5,05(д, 2Н); 6,93(д, 1Н); 7,11(дт, 1Н); 7,40(с, 1Н); 7,40-7,43(м, 2Н); 7,60(т, 1Н); 7,65(д, 1Н); 7,80(м, 2Н); 8,05(с, 1Н); 8,70(ш.с, 2Н)
MC-ESI: 437 [МН]⁺
Исходный материал получали следующим образом:
н-Бутиллитий (25 мл 1,6М раствора в гексане, 40 ммоль) прибавляли по каплям к перемешиваемой суспензии 2-гидроксиэтилтрифенилфосфонийбромида (7,74 г, 20 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -70^oС, давали смеси согреться до -30^oС и перемешивали ее в течение 2 часов. К полученному красному раствору прибавляли 4-пиридинкарбоксальдегид (2,16 г, 20 ммоль), смесь перемешивали в течение 1 часа при -30^oС и затем охлаждали до -70^oС. Прибавляли н-бутиллитий (12,5 мл 1,6М раствора в гексане, 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -70^oС в течение 1 часа. Смесь гасили изопропанолом и давали согреться до температуры окружающей среды. Прибавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом и сушили (MgSO₄), после чего выпаривали летучие вещества. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием этилацетатом и в результате получили 4-(3-гидроксипроп-2-ен-1-ил)пиридин.

MC-ESI: 136 [МН]⁺
Пример 97
Суспензию 4-хлор-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолина
(214 мг, 0,7 ммоль), 4-бром-2-фторанилина (160 мг, 0,84 ммоль) в изопропаноловом растворе хлороводорода (1 мл 5М раствора) и изопропаноле (5 мл) нагревали при 80^oС в течение 1 часа. Давали смеси остыть и осадок отфильтровывали, промывали изопропанолом и затем эфиром и высушивали под вакуумом при 70^oС с получением 4- (4-бром-2-фторанилино)-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолингидрохлорида (55 мг, 15%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,99(с, 3Н); 4,62(т, 2Н); 4,75(т, 2Н); 7,37(с, 1Н); 7,5-7,7(м, 2Н); 7,81(д, 1Н); 8,04(с, 1Н); 8,24(с, 1Н); 8,63(с, 1Н); 8,84(с, 1Н); 11,52(с, 1Н)
MC-ESI: 459 [МН]⁺
Элементный анализ:
C₁₉H₁₆BrFN₆O₂•0,8H₂O•1,9HCl
найдено C 41,8 H 3,4 N 15,6
требует C 42,0 H 3,6 N 15,5%
Исходный материал получали следующим образом:
К раствору 7-гидрокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,7 г, 5,55 ммоль), 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанола (791 мг, 7 ммоль) (Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508) и трифенилфосфина (1,8 г, 7 ммоль), охлажденному при 5^oС, прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,1 мл, 7 ммоль). Смеси давали согреться до температуры окружающей среды и перемешивали ее в течение 1 часа. Сразу же выливали смесь в колонку с диоксидом кремния и элюировали смесью метиленхлорид-метанол (95/5) с получением 6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,64 г, 74%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆; СF₃СООD) 1,12 (с, 9Н); 3,87 (с, 3Н); 4,57(т, 2Н); 4,74(т, 2Н); 5,92(с, 2Н); 7,24(с, 1Н); 7,51(с, 1Н); 8,36(д, 1Н); 8,41(с, 1Н); 9,02(д, 1Н)
MC-ESI: 424 [MNa]⁺
Элементный анализ:
C₁₉H₂₃N₅O₅
найдено C 56,5 H 6,0 N 17,6
требует C 56,9 H 5,8 N 17%
Раствор 6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,6 г, 4 ммоль) в насыщенном метаноловом растворе аммиака (25 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Выпаривали летучие вещества и твердый остаток растирали с эфиром, собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением 6-метокси-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,11 г, 98%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,84(с, 3Н); 4,51(т, 2Н); 4,65(т, 2Н); 7,16 (с, 1Н); 7,44 (с, 1Н); 7,89 (с, 1Н); 7,99 (с, 1Н); 8,55(с, 1Н)
MC-ESI: 287 [М]⁺
Элементный анализ:
C₁₃H₁₃N₅O₃
найдено C 53.9 H 4.6 N 24.6
требует C 54.4 H 4.6 N 24.4%
Раствор 6-метокси-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,11 г, 3,86 ммоль) и ДМФ (0,6 мл) в тионилхлориде (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Дав смеси остыть, прибавляли толуол и выпаривали летучие вещества. Остаток распределяли между метиленхлоридом и водой и водный слой доводили до рН 8,5 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали рассолом и высушивали (MgSO₄), после чего выпаривали растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метилен (95/5). Очищенное твердое вещество растирали с эфиром, собирали путем фильтрования, промывали водой и затем эфиром и высушивали под вакуумом с получением 4-хлор-6-метокси-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил) этокси)хиназолина (756 мг, 65%).

¹H ЯМР-спектр: (ДМСОd₆) 3,97(с, 3Н); 4,65(дд, 2Н); 4,70(дд, 2Н); 7,39 (с, 1Н); 7,52 (с, 1Н); 7,99 (с, 1Н); 8,57 (с, 1Н); 8,89(с, 1Н)
MC-ESI: 306 [МН]⁺
Пример 98
Ниже представлены типичные лекарственные формы, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль (далее соединение X), для терапевтического или профилактического применения к людям:
(a) Таблетка I - мг/таблетку
Соединение X - 100
Лактоза Ph. Eur - 182,75
Натрий-кроскармеллоза - 12,0
Паста из кукурузного крахмала (5% м/о) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
(b) Таблетка II - мг/таблетку
Соединение X - 50
Лактоза Ph. Eur - 223,75
Натрий-кроскармеллоза - 6,0
Кукурузный крахмал - 15,0
Поливинилпирролидон (5% м/о паста) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
(c) Таблетка III - мг/таблетку
Соединение X - 1,0
Лактоза Ph. Eur - 93,25
Натрий-кроскармеллоза - 4,0
Паста из кукурузного крахмала (5% м/о) - 0,75
Стеарат магния - 1,0
(d) Капсула - мг/таблетку
Соединение X - 10
Лактоза Ph. Eur - 488,5
Стеарат магния - 1,5
(e) Инъекционный раствор I - (50 мг/мл)
Соединение X - 5,0% м/о
1 н. Раствор гидроксида натрия - 15,0% о/о
0,1 н. Хлороводородная кислота (для регулирования рН до 7,6) - 4,5%
Полиэтиленгликоль 400
Вода для инъекции - До 100%
(f) Инъекционный раствор II - (10 мг/мл)
Соединение X - 1,0% м/о
Натрийфосфат ВР - 3,6% м/о
0,1 н. Раствор гидроксида натрия - 15,0% о/о
Вода для инъекции - До 100%
(д) Инъекционный раствор III - (1 мг/мл, доведенный буфером до рН 6)
Соединение X - 0,1% м/о
Натрийфосфат ВР - 2,26% м/о
Лимонная кислота - 0,38% м/о
Полиэтиленгликоль 400 - 3,5% м/о
Вода для инъекции - До 100%
Примечание
Вышеописанные лекарственные формы могут быть получены обычными способами, известными в области фармацевтики. Таблетки (а)-(с) могут иметь нанесенное традиционными способами энтеросолюбильное покрытие, например покрытие из ацетилфталилцеллюлозы.

Изобретение относится к производным хиназолина формулы (I), где Y¹ представляет -О-, -S-, -NR⁵CO-, где R⁵ представляет водород; R¹ представляет водород или C₁-₃алкокси; R² представляет водород; m представляет целое число от 1 до 5; R³ представляет гидрокси, галоген, С_1-3алкил, С_1-3алкокси, С_1-3алканоилокси, трифторметил или циано; R⁴ представляет одну из пяти групп, которая является необязательно замещенной пиридоновой, фенильной или ароматической гетероциклической группой с 1-3 гетероатомами, выбранными из O, N и S, или содержит такую группу; и их солям, к способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли ингибируют эффекты VEGF, что полезно для лечения многих заболеваний, включая рак и ревматоидный артрит. Объектом изобретения является также способ получения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения сосудистой проницаемости у теплокровного животного, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. 8 с. и 11 з. п. ф-лы.

1. Производные хиназолина формулы I

где Y¹ представляет -О-, -S-, -NR⁵CO-, где R⁵ представляет водород;
R¹ представляет водород или С_1-3 алкокси;
R² представляет водород;
m представляет целое число от 1 до 5;
R³ представляет гидрокси, галоген, С_1-3 алкил, C_1-3 алкокси,
С_1-3 алканоилокси, трифторметил или циано;
R⁴ выбран из одной из следующих групп: 1) X¹, который представляет пиридоновую группу, фенильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, причем пиридоновая, фенильная или гетероциклическая группа может нести на себе 1-2 заместителя, выбранных из галогена, амино, С_1-4 алкила, С_1-4алкокси, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, С_1-4 гидроксиалкокси, карбокси, циано, -CONR¹²R¹³ и -NR¹⁴COR¹⁵, где R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют каждый водород, С_1-4алкил или С_1-3алкокси С_2-3алкил; 2) С_1-5алкилХ¹, где X¹ такой, как определенный выше; 3) С_2-5 алкенил Х¹, где X¹ такой, как определенный выше; 4) С_1-5 алкил Y²X¹, где Y² представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁶CO-, -NR¹⁹SO₂ - или -NR²⁰-, где R¹⁶, R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют каждый водород, С_1-3 алкил или С_1-3 алкокси С_2-3 алкил и X¹ такой, как определенный выше; и 5) С_1-3 алкил Y⁵C_1-3 алкил Х¹, где Y⁵ представляет -О-, -NR³¹CO-, -NR³⁴SO₂-или -NR³⁵-, где R³¹, R³⁴ и R³⁵ независимо представляют каждый водород, С_1-3алкил или С_1-3алкокси С_2-3 алкил и X¹ такой, как определенный выше; Z представляет -NH- или -О-, при условии, что когда R⁴ выбран из одной из описанных выше групп 1), 2) и 4) и X¹ представляет незамещенный фенил или замещенный фенил с 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси, то m представляет целое число от 3 до 5 и/или Z представляет -О-;
и их соли. 2. Производные хиназолина по п. 1, в котором R¹ представляет метокси. 3. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, где фенильная группа, несущая (R³)_m, представляет собой группу формулы:

где R^a представляет водород, метил, фтор или хлор;
R^b представляет водород, метил, метокси, бром, фтор или хлор;
R^c представляет водород или гидрокси; и
R^d представляет водород, фтор или хлор. 4. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, где Z представляет NH. 5. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, где Y¹ представляет -О-. 6. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в котором фрагмент X¹ в группе R⁴ представляет пиридоновую группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, причем пиридоновая или гетероциклическая группа при необходимости может быть замещенной так, как описано в п. 1. 7. Производные хиназолина по п. 6, в котором фрагмент X¹ представляет пиридоновую, пиридильную, имидазолильную, тиазолильную, тиенильную, триазолильную или пиридазинильную группу, которая при необходимости может быть замещенной так, как описано в п. 1. 8. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в котором R⁴ представляет группу X¹-Y⁶-(CH₂)_n-, где Y⁶ представляет непосредственную связь, -О-, -S- или -NH-, n представляет целое число от 1 до 3 и Х¹ - такой, как определенный в любом из пп. 1,6 и 7. 9. Производное хиназолина по п. 1, выбранное из:
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридилокси)этокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-[2-(4-оксо-1,4-дигидро-1-пиридил)-этокси] хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридил)пропокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил)этокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((4-пиридил)метокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-метилимидазол-1-ил)этокси)-хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1-метилимидазол-2-илтио)этокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси)-хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-(4-пиридил)амино)этокси)-хиназолина);
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1-метилимидазол-2-ил)этокси)-хиназолина);
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-((2-циано-4-пиридил)метокси)-6-метоксихиназолина;
и их солей. 10. Производное хиназолина по п. 1, выбранное из:
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилметокси)хиназолина;
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-пиридилметокси)хиназолина;
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(1-метилимидазол-2-илметокси)хиназолина;
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиазол-4-илметокси)-хиназолина;
7-(2-ацетамидотиазол-4-илметокси)-4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина;
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилпропокси)хиназолина;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилпропокси)-хиназолина;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-хиназолина;
7-бензилокси-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина;
7-бензилокси-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенокси)-6-метоксихиназолина;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-((2-метилтиазол-4-ил)-метокси)хиназолина;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(4-пиридилметокси) хиназолина;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-((1-метилимидазол-2-ил)метокси)хиназолина;
7-((2-ацетамидотиазол-4-ил)метокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина;
7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метоксихиназолина;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридил)пропокси)хиназолина;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолина;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-7-(2-имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолина;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил)этокси)хиназолина;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-тиенилметокси)-хиназолина;
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-((1-метилбензимидазол-2-ил)метокси)хиназолина;
7-((2-хлор-6-метил-4-пиридил)метокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина;
4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-((4-пиридил)метокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((4-пиридил)метокси)-хиназолина;
4-((2-хлор-4-пиридил)метокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина);
7-(3,4-дифторбензилокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((1-метилимидазол-2-ил)метокси)хиназолина;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-((1-метилимидазолил)метокси)-хиназолина;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси)-хиназолина;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((3-тиенил)-метокси)-хиназолина;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил)этокси)-хиназолина;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-((4-пиридил)карбоксиамидо)-хиназолина;
и их солей. 11. Производное хиназолина по п. 1, выбранное из:
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-пиридилметокси)хиназолина;
4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-тиенилметокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-пиридилокси)этокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-[N-метил-N-(4-пиридил)амино- этокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридил)-этокси] хиназолина;
7-(4-цианбензилокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(2-метилимидазол-1-ил)пропокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((2-метил-4-пиридил)метокси)-хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридил)-пропокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(1-метилимидазол-2-илтио)пропокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридилокси) пропокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридилтио)этокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(3-пиридилокси)этокси)хиназоина;
7-бензилокси-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)хиназолина;
7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((2-метилтиазол-4-ил)-метокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((3-тиенил)метокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(пиридазин-4-ил)-амино)этокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(6-метилпиримидин-4-ил)амино)этокси)хиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(3,5-диметил-[1,2,4] -триазол-4-ил)этокси)-6-метоксихиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(2,4-диметилимидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(2,5-диметилимидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолина;
4-(3-гидроксианилино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолина;
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1,2,4-триазол-4-ил)этокси)хиназолина;
4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(2-([1,2,4] -триазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолина;
и их солей. 12. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов в форме фармацевтически приемлемой соли. 13. Способ получения производных хиназолина формулы I или их солей по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы III

где R¹, R², R⁴ и Y¹ такие, как определенные в п. 1;
L¹ представляет уходящую группу, с соединением формулы IV

где Z, R³ и m - такие, как определенные в п. 1,
с получением соединений формулы I и их солей, и, в случае необходимости, когда требуется фармацевтически приемлемая соль хиназолинового производного формулы I, осуществляют взаимодействие полученного соединения с кислотой или основанием с получением требуемой фармацевтически приемлемой соли. 14. Способ получения производных хиназолина формулы I или их солей по п. 1, в которых группа формулы IIb

где R³ и m - такие, как определенные в п. 1,
представляет собой фенильную группу, несущую одну или несколько гидроксигрупп, отличающийся тем, что снимают защитную группу с соединения формулы V

где Y¹, m, R¹, R², R³, R⁴ и Z - такие, как определенные в п. 1;
Р представляет фенольную гидроксизащитную группу;
р¹ представляет целое число от 1 до 5, равное числу защищенных гидроксигрупп, причем разность m-p¹равна числу заместителей R³, которые не являются защищенным гидрокси,
и, в случае необходимости, когда требуется фармацевтически приемлемая соль хиназолинового производного формулы I, осуществляют взаимодействие полученного соединения с кислотой или основанием с получением требуемой фармацевтически приемлемой соли. 15. Способ получения производных хиназолина формулы 1 или их солей по п. 1, в которых заместитель Y¹ представляет -О, -S-, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы VI

где m, R¹, R², R³ и Z - такие, как определенные в п. 1;
Y¹ имеет указанные выше значения,
с соединением формулы VII
R⁴-L¹ (VII)
где R⁴ - такой, как определен в п. 1;
L¹ - уходящая группа,
и, в случае необходимости, когда требуется фармацевтически приемлемая соль хиназолинового производного формулы I, осуществляют взаимодействие полученного соединения с кислотой или основанием с получением требуемой фармацевтически приемлемой соли. 16. Способ получения производных хиназолина формулы I или их солей по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы VIII

где R¹, R², R³, Z и m - такие, как определенные в п. 1;
L¹ - уходящая группа,
с соединением формулы IX
R⁴-Y¹-H (IX)
где R⁴ и Y¹ - такие, как определенные в п. 1,
и, когда требуется фармацевтически приемлемая соль хиназолинового производного формулы I, осуществляют взаимодействие полученного соединения с кислотой или основанием с получением требуемой фармацевтически приемлемой соли. 17. Способ получения производных хиназолина формулы I или их солей по п. 1, в которых R⁴ представляет С_1-5 алкил Х², где X² выбран из следующих трех групп: 1)Х¹ где X¹ такой, как он определен в п. 1; 2)Y⁷X¹, где Y⁷ представляет -О-. -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁷CO-, -NR⁴⁸SO₂ - или -NR⁴⁹-, где R⁴⁷, R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо представляют каждый водород, C_1-3 алкил или С_1-3 алкокси С_2-3 алкил и X¹ такой, как он определен в п. 1; и 3) Y⁸C_1-5алкил Х¹, где Y⁸ представляет -О-, -NR⁵⁰CO-, -NR⁵¹SO₂- или -NR⁵² -, где R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² независимо представляют каждый водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил и X¹ такой, как он определен в п. 1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы X

где Y¹, R¹, R², R³, Z и m - такие, как они определены в п. 1;
L¹ -уходящая группа;
R⁵³ представляет С_1-5алкил с соединением формулы XI
X²-H (XI)
где X² - такой, как определенный в данном пункте выше,
с получением соединения формулы I, и, в случае необходимости, когда требуется фармацевтически приемлемая соль хиназолинового производного формулы I, осуществляют взаимодействие полученного соединения с кислотой или основанием с получением требуемой фармацевтически приемлемой соли. 18. Фармацевтическая композиция, создающая антиангиогенный эффект и/или эффект снижения сосудистой проницаемости, содержащая в качестве активного компонента производное хиназолина формулы I, определенное в п. 1, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем. 19. Способ получения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения сосудистой проницаемости у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1.

Приоритет по пунктам и признакам:
18.12.1995 по п. 1 для соединений, в которых Y¹ представляет -О- или -S-, R¹, R², R⁴ и m имеют значения определенные в п. 1 и R⁴ выбран из следующих групп: 1) X¹, где X¹ имеет значения, определенные в п. 1, за исключением X¹- пиридоновая группа или замещенная указанными в п. 1 заместителями пиридоновая группа; 2) С_1-5 алкил X¹, где X¹ такой, как определен выше; по п. 2 для вышеуказанных определений R⁴ и X¹; по п. 3 (за исключением R^a- метил) и пп. 4-5 для вышеуказанных определений R⁴ и X¹; по пп. 6 и 7 за исключением X¹ - незамещенная или замещенная пиридоновая группа; по п. 8 для соединений, где Y⁶ непосредственная связь, R⁴ и X¹ имеют указанные выше значения; по п. 10 для первых 9 соединений; по п. 11 для первых 2 соединений; по п. 12 в части соединений, определенных выше; по пп. 13-16 и 18 и 19, где получают и применяют определенные выше по п. 1 соединения.