ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК C07D401/14 C07D401/04 C07D403/14 C07D453/02 C07D451/02 A61K31/4025 A61K31/4439 A61K31/444 A61P19/02 

Текст описания в факсимильном виде. Т Т Т Т Т Т Т Та

Описывается новое производное пиррола формулы (I-1) или (I-3) или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное, где R¹, R² такое, как описано в формуле изобретения, R³ представляет собой хинуклидин-2-ен-З-ильную группу, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1] окт-2-ен-3-ильную группу, 8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ильную группу или группу следующей формулы (II), где m = 0 или 1, n = 1 или 2 и R⁵, R⁷, R⁶, R⁸, R⁹, D, Е, R¹⁰, R¹¹, R¹² такие, как они описаны в формуле изобретения. Новые соединения обладают ингибирующей активностью против продуцирования воспалительных цитокинов. Также описываются фармацевтические композиции и способ лечения или профилактики заболеваний. 4 с. и 27 з. п. ф-лы, 3 табл.

1. Производное пиррола формулы (I-1) или (I-3) или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное


где R¹ представляет собой фенильную группу, которая может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей атомы галогена и галогеналкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода;
R² представляет собой пиридильную или пиримидинильную группу, причем указанная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем формулы -NR^cR^d, где R^c и R^d одинаковы или различны, и каждый независимо выбран из группы, включающей атомы водорода и алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые необязательно могут быть замещены фенильной группой;
R³ представляет собой хинуклидин-2-ен-3-ильную группу, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ильную группу, 8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ильную группу или группу следующей формулы (II):

где m=0 или 1;
n=1 или 2;
один из R⁵ и R⁷ вместе с R⁶ представляет одинарную связь, и другой представляет заместитель, выбранный из группы, включающей атомы водорода, гидроксигруппы, алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые необязательно могут быть замещены фенильной группой, и алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода;
R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый выбран из группы, включающей атомы водорода, гидроксигруппы, алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые необязательно могут быть замещены фенильной группой, и алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода;
один из D и Е представляет собой группу формулы >NR¹⁰, где R¹⁰ выбран из группы, включающей атомы водорода и алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые необязательно могут быть замещены фенильной группой или нитрогруппой, и другой представляет собой группу формулы >CR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² одинаковы или отличаются друг от друга, и каждый выбран из группы, включающей атомы водорода, алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые необязательно могут быть замещены фенильной группой, и алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода; или R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют прямую или разветвленную алкиленовую группу, содержащую 3 или 4 атома углерода, которые незамещены. 2. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное, где R¹ выбран из группы, включающей группы фенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил и 3-трифторметилфенил. 3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное, где R² представляет собой 4-пиридильную или 4-пиримидинильную группу, которая может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем формулы -NR^cR^d, где R^c и R^d такие, как указано в п.1. 4. Соединение по п. 1 или 2 или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное, где R² представляет собой 4-пиридильную или 4-пиримидинильную группу, которая может быть необязательно замещена в положении 2 заместителем формулы -NR^cR^d, где R^c и R^d такие, как указано в п.1. 5. Соединение по п.1 или 2 или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное, где R² представляет собой 4-пиридильную или 4-пиримидинильную группу, которая может быть необязательно замещена в положении 2 заместителем, выбранным из группы, включающей амино, метиламино и бензиламиногруппы. 6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное, где m=1 и n=1. 7. Соединение по любому из пп.1-6, или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное, где Е представляет собой группу формулы >NR¹⁰ и D обозначает группу формулы >CR¹¹R¹². 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное, где R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют незамещенную алкиленовую группу с прямой цепью, содержащую 3 или 4 атома углерода. 9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное, где каждый из R⁷, R⁸ и R⁹ представляет собой атом водорода, и R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют незамещенную алкиленовую группу с прямой цепью, имеющую 3 или 4 атома углерода. 10. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное, где R¹ имеет значения, указанные в п.1; R² обозначает пиридильную или пиримидинильную группу, которая может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем формулы -NR^cR^d, где R^c и R^d такие, как указано в п.1; и R³ обозначает группу формулы (II), определенную в п.1. 11. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное, где R¹ имеет значения, указанные в п.1; R² представляет собой 4-пиридильную или 4-пиримидинильную группу, которая может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем формулы -NR^cR^d, где R^c и R^d такие, как указано в п.1; и R³ представляет собой группу формулы (II), определенную в п.1, где m=1 и n=1. 12. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное, где R¹ имеет значения, указанные в п.1; R² представляет собой 4-пиридильную или 4-пиримидинильную группу, которая может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем формулы -NR^cR^d, где R^c и R^d такие, как указано в п.1; и R³ представляет собой группу формулы (II), определенную в п.1, где Е представляет собой группу формулы >NR¹⁰, где R¹⁰ имеет значения, указанные в п.1, и D представляет группу формулы >CR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² такие, как указано в п.1. 13. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное, где R¹ имеет значения, указанные в п.1; R² представляет собой 4-пиридильную или 4-пиримидинильную группу, которая может быть необязательно замещена в положении 2 заместителем формулы -NR^cR^d, где R^c и R^d такие, как указано в п.1; и R³ представляет собой группу формулы (II), определенную в п.1. 14. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармакологически приемлемые соль, эфир или амидное производное, где R¹ выбран из группы, включающей фенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил и 3-трифторметилфенил; R² представляет собой 4-пиридильную или 4-пиримидинильную группу, которая может быть необязательно замещена в положении 2 заместителем, выбранным из группы, включающей амино, метиламино и бензиламиногруппы; и R³ представляет собой группу формулы (II), определенную в п.1, где R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют незамещенную алкиленовую группу с прямой цепью, имеющую 3 или 4 атома углерода. 15. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное, где R¹ выбран из группы, включающей фенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил и 3-трифторметилфенил; R² обозначает 4-пиридильную или 4-пиримидинильную группу, которая может быть необязательно замещена в положении 2 заместителем, выбранным из группы, включающей амино, метиламино и бензиламиногруппы; и R³ обозначает группу формулы (II), определенную в п.1, где каждый из R⁷, R⁸ и R⁹ представляет собой атом водорода, и R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют незамещенную алкиленовую группу с прямой цепью, имеющую 3 или 4 атома углерода. 16. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из следующей группы соединений, или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное:
4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-4-(1,2,3,6-тетрагидро-2,2,6,6-тетраметилпиридин-4-ил)-lH-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(6-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
4-(1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1-изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1-фенетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1,2,3,5,8,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1,2,3,5,6,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
4-(1,6-диметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
4-(1,2-диметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1,2,2,6,6-пентаметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
4-(1-этил-6-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
4-(1-этил-2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
4-(6-аллил-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
4-(2-аллил-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
4-(6-бензил-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
4-(2-бензил-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(6-метил-1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(2-метил-1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1,3,4,6,7,9а-гексагидро-2Н-хинолизин-8-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1,3,4,6,9,9а-гексагидро-2Н-хинолизин-8-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1,2,3,5,8,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1,2,3,5,6,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(3,4-дифторфенил)-4-(1,2,3,5,8,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(3,4-дифторфенил)-4-(1,2,3,5,6,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
4-(1,2,3,5,8,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-2-(3-трифторметилфенил)-1H-пиррол,
4-(1,2,3, 5,6,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-2-(3-трифторметилфенил)-1H-пиррол,
2-(3-фторфенил)-4-(1,2,3,5,8,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(3-фторфенил)-4-(1,2,3,5,6,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(3-хлорфенил)-4-(1,2,3,5,8,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(3-хлорфенил)-4-(1,2,3,5,6,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
4-(1,2,3,5,8,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-2-фенил-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол и
4-(1,2,3,5,6,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-2-фенил-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол. 17. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из следующей группы соединений, или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное:
2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(6-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
4-(1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1-изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1-фенетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1,2,3,5,6,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
4-(1,6-диметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
4-(1,2-диметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-lH-пиррол,
4-(1-этил-6-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
4-(1-этил-2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(6-метил-1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(2-метил-1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(4-фторфенил)-4-(1,3,4,6,7,9а-гексагидро-2Н-хинолизин-8-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол,
2-(3,4-дифторфенил)-4-(1,2,3,5,6,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол и
4-(1,2,3,5,6,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-2-(3-трифторметилфенил)-1H-пиррол. 18. Соединение по п. 1, выбранное из 2-(4-фторфенил)-4-(1-фенетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррола и его фармакологически приемлемых солей, эфиров и других производных. 19. Соединение по п.1, выбранное из 2-(4-фторфенил)-4-(1,2,3,5,6,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррола и его фармакологически приемлемых солей, эфиров и других производных. 20. Соединение по п.1, выбранное из 2-(4-фторфенил)-4-(6-метил-1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррола и его фармакологически приемлемых солей, эфиров и других производных. 21. Соединение по п.1, выбранное из 2-(4-фторфенил)-4-(2-метил-1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррола и его фармакологически приемлемых солей, эфиров и других производных. 22. Соединение по п.1, выбранное из 2-(4-фторфенил)-4-(1,3,4,6,7,9а-гексагидро-2Н-хинолизин-8-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррола и его фармакологически приемлемых солей, эфиров и других производных. 23. Соединение по п.1, выбранное из 2-(3,4-дифторфенил)-4-(1,2,3,5,6,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиррола и его фармакологически приемлемых солей, эфиров и других производных. 24. Соединение по п.1, выбранное из 4-(1,2,3,5,6,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-3-(пиридин-4-ил)-2-(3-трифторметилфенил)-1H-пиррола и его фармакологически приемлемых солей, эфиров и других производных. 25. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-24 или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное в качестве активного ингредиента лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, выбранных из группы, включающей псориаз, болезнь Крона, сахарный диабет, гепатит, хронический ревматоидный артрит или остеоартрит, у млекопитающих, которым может быть и человек. 26. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-24 или его фармакологически приемлемая соль, эфир или амидное производное в качестве активного ингредиента лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, выбранных из группы, включающей хронический ревматоидный артрит или остеоартрит. 27. Фармацевтическая композиция для ингибирования продуцирования воспалительных цитокинов у млекопитающего, которое может быть человеком, содержащая эффективное количество фармакологически активного соединения вместе с носителем или разбавителем, где указанное фармакологически активное соединение является соединением формулы (I) по любому из пп.1-24 или его фармакологически приемлемыми солью, эфиром или другим производным. 28. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболевания у млекопитающего, которым может быть человек, где указанное заболевание выбрано из группы, включающей хронический ревматоидный артрит или остеоартрит, содержащая эффективное количество фармакологически активного соединения вместе с носителем или разбавителем, где указанное фармакологически активное соединение является соединением формулы (I) по любому из пп.1-24 или его фармакологически приемлемыми солью, эфиром или другим производным. 29. Способ лечения или профилактики заболеваний, выбранных из группы, включающей псориаз, болезнь Крона, сахарный диабет, гепатит, хронический ревматоидный артрит или остеоартрит, у млекопитающих, которым может быть и человек, предусматривающий введение млекопитающему, страдающему от таких заболеваний, эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп. 1-25 или его фармакологически приемлемых соли, эфира или другого производного. 30. Способ лечения или профилактики по п.29, где заболеванием является хронический ревматоидный артрит. 31. Способ лечения или профилактики по п.29, где заболеванием является остеоартрит.