СПОСОБ ПРОГНОЗА РАЗВИТИЯ ИНФЕКЦИИ И ТЯЖЕЛЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ НА ПРОГРАММНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ Российский патент 2003 года по МПК G01N33/48 G01N33/53 

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам прогноза развития инфекции, включая тяжелые формы инфекционных осложнений, у больных гемобластозами. получающих программную полихимиотерапию.

Известно, что развитие инфекционных осложнений при различной патологии во многом обусловлено снижением эффективности функционирования иммунной системы. Поэтому оценка параметров иммунитета позволяет в ряде случаев прогнозировать риск развития инфекции. Так, известен способ прогнозирования инфекционных осложнений у больных хирургического профиля, основанный на оценке выраженности иммунодефицита [1]. Согласно данному способу у больных в предоперационном периоде оценивают клинические и иммунологические показатели и на основании использования метода теории распознавания образов прогнозируют развитие инфекционных осложнений с точностью 89%. Однако подходы такого рода в прогнозировании развития инфекционных осложнений и тем более тяжести их течения у больных гемобластозами на программной полихимиотерапии в настоящее время отсутствуют.

Единственным прогностическим фактором развития инфекции у больных гемобластозами на программной полихимиотерапии, достоверность которого подтверждена в рандомизированных исследованиях, является выраженность нейтропении, которую определяют по снижению количества клеток крови, а именно лейкоцитов [2]. Так, известен способ прогнозирования развития инфекционных осложнений у больных гемобластозами на программной химиотерапии по глубине и длительности нейтропении [3] . В соответствии с этим способом снижение абсолютного количества лейкоцитов в крови менее 500 кл/мкл продолжительностью 7-10 дней позволяет прогнозировать развитие инфекционных осложнений после проведения программной химиотерапии у 80% больных.

Однако оценка абсолютного количества нейтрофилов не позволяет прогнозировать тяжесть инфекции [4] . Кроме того, показатели глубины и продолжительности нейтропении не могут быть использованы для раннего прогноза развития инфекций, т.е. в период, предшествующий развитию цитостатической нейтропенин.

Задачей изобретения является повышение эффективности прогноза за счет прогнозирования развития инфекции, в том числе тяжелых инфекционных осложнений, у больных гемобластозами в раннем периоде после программной полихимиотерапии, предшествующем развитию критической нейтропении.

Задача решается тем, что в предложенном методе прогноз развития инфекции, в том числе тяжелых инфекционных осложнений, строится на основании анализа набора клинических и иммунологических показателей, взятых в определенном диапазоне признака с учетом их диагностической информативности и определяемых в период, предшествующий развитию критической нейтропении.

Для этого у больного по окончании курса полихимиотерапии (ПХТ) забирается венозная кровь и проводится оценка иммунного статуса по следующим показателям: абсолютное количество лимфоцитов; относительное содержание CD3⁺, СD4⁺ Т-лимфоцитов и CD16⁺лимфоцитов: иммунорегуляторный CD4/CD8 индекс; количество HLA-DR⁺-моноцитов; содержание иммуноглобулинов класса М в сыворотке крови; фагоцитарная активность гранулоцитов и моноцитов; показатель спонтанной и митоген-индуцированной пролиферации мононуклеарных клеток. Среди клинических показателей учитываются следующие: интенсивность используемого протокола ПХТ (стандартная или высокодозная); количество курсов ПХТ у больного в анамнезе (до 7 или более 7 курсов ПХТ); вариант клинического течения заболевания (благоприятное или рефракторное); наличие специфического поражения костного мозга (есть или нет). Затем данные обрабатываются с помощью метода многомерного математического анализа, после чего выносится прогностическое заключение о возможности развития инфекции, в том числе тяжелых инфекционных осложнений. В качестве метода многомерного математического анализа использован алгоритм классификации объектов по бинарным признакам, описанный А. Афифи и С. Эйзеном [5].

Для проведения многомерного математического анализа на подготовительном этапе была сформирована диагностическая матрица в виде частот встречаемости выбранных клинико-иммунологических показателей наиболее информативных в отношении прогноза развития инфекции, в том числе тяжелых инфекционных осложнений, после курса ПХТ. Для изучения априорных частот встречаемости этих показателей были использованы "обучающие" массивы, представленные пациентами с различными исходами полихимиотерапии, а именно с отсутствием или наличием инфекции, а также с отсутствием или наличием тяжелых инфекционных осложнений, соответствующих III-IV степени тяжести по критериям ВОЗ и включающих фебрильную лихорадку, более 3-х дней не купируемую на первой линии антибиотикотерапии, пневмонию, сепсис, мукозит, энтеропатию III-IV степени. При диагностике вероятности развития инфекции, в том числе тяжелых инфекционных осложнений, у конкретных пациентов наличие показателя обозначалось "1", а его отсутствие - "0". Прогноз исхода полихимиотерапии оценивался величиной вероятности развития инфекции, а также развития тяжелых инфекционных осложнений. За достоверный результат принимались случаи при значениях вероятности более 75%.

Для прогноза развития инфекции используется следующий комплекс клинико-иммунологических показателей (комплекс 1): рефракторный вариант клинического течения заболевания; более 7 курсов ПХТ у больного в анамнезе; проведение высокодозной полихимиотерапии; наличие специфического поражения костного мозга; количество лимфоцитов в крови менее 243 кл/мкл; содержание СD3⁺Т-лимфоцитов в крови менее 59%; количество СD16⁺-клеток более 30%; концентрация IgM в сыворотке крови менее 0,7 г/л; фагоцитарная активность гранулоцитов менее 53%; фагоцитарная активность моноцитов менее 52%; митоген-индуцированная пролиферация мононуклеарных клеток менее 4111 имп/мин. Использование данного комплекса позволяет прогнозировать развитие инфекции после курса ПХТ с вероятностью более 95% у 63% больных; с вероятностью более 75% - у 73% больных.

Для прогноза развития тяжелых инфекционных осложнений используется следующий комплекс иммунологических показателей (комплекс 2): количество лимфоцитов в крови менее 243 кл/мкл; фагоцитарная активность гранулоцитов менее 42%; фагоцитарная активность моноцитов менее 52%; содержание НLА-DR⁺моноцитов менее 29%; спонтанная пролиферация мононуклеарных клеток более 944 имп/мин. Использование данного комплекса позволяет прогнозировать развитие тяжелых инфекционных осложнений после курса ПХТ с вероятностью более 99% у 76% больных.

Разработанный метод прогноза апробирован в клинической практике. По данной методике были обследованы 10 больных гемобластозами после окончания курса полихимиотерапии до развития цитостатической нейтропении. В отношении 6 пациентов был получен положительный прогноз развития инфекции с вероятностью более 75%. При этом у 4 больных предполагалось развитие тяжелых инфекционных осложнений. При сравнении результатов прогнозирования с исгинным течением посткурсового периода установлено, что в выделенной группе риска у 5 из 6 пациентов (в 83% случаев) развились инфекционные осложнения. При этом развитие тяжелых инфекционных осложнений было отмечено во всех четырех предварительно прогнозированных случаях.

Таким образом, прогноз развития инфекции оправдался у 83% пациентов, а прогноз наиболее опасных для жизни больного тяжелых инфекционных осложнений - в 100% случаев, что свидетельствует о высокой эффективности предложенного метода.

Клинические примеры.

Пример 1. Больной М. , 20 лет, поступил в сентябре 1998 г. в клинику иммунопатологии ИКИ СО РАМП с диагнозом: диффузная крупноклеточная лимфома промежуточной степени злокачественности, IV стадия, с поражением периферических лимфоузлов, лимфоузлов средостения, с вовлечением костного мозга. Болен с декабря 1997 г., за период болезни проведено 9 курсов стандартной полихимиотерапии (CHOP и ProMACE-CytaBOM). В связи с рефракторным течением заболевания программа лечения была интенсифицирована и больному проводилась высокодозная ПХТ по протоколу ESHAP. После завершения курса ПХТ до развития цитостатической нейтропении было проведено клинико-иммунологическое обследование с оценкой комплекса показателей, направленного на диагностику развития инфекции, в том числе тяжелых инфекционных осложнений (комплекс 1 и 2). В результате автоматизированной обработки полученных клинико-иммунологических показателей прогнозировалось развитие инфекции с вероятностью 84%, тогда как прогноз развития тяжелых инфекционных осложнений был отрицательным. Действительно, в динамике последующего клинического наблюдения у больного была зарегистрирована нейтропения продолжительностью 9 дней, сопровождавшаяся развитием фебрильной лихорадки. которая была купирована в течение 1 суток на первой линии антибактериальной терапии.

Пример 2. Больная П., 19 лет, поступила в декабре 1998 г. в клинику иммунопатологии ИКИ СО РАМН с диагнозом: диффузная крупноклеточная лимфома промежуточной степени злокачественности, IV стадия, с поражением лимфоузлов средостения, инвазивным ростом в легкие с двух сторон, синдром сдавления верхней полой вены. Больна с марта 1998 г., за период болезни проведено 6 курсов стандартной полихимиотерапии (СНОЕР). Получена ремиссия. В декабре 1998 г. - рецидив с поражением лимфоузлов средостения и левого легкого, в связи с чем больной проводилась высокодозкая ПХТ по протоколу ESHAP. После завершения курса ПХТ до развития цитостатической нейтропении было проведено клинико-иммунологическое обследование с оценкой комплекса показателей, направленного на диагностику развития инфекции, в том числе тяжелых инфекционных осложнений (комплекс 1 и 2). В результате автоматизированной обработки полученных клинико-иммунологических показателей прогнозировалось развитие инфекции с вероятностью 99% и развитие тяжелых инфекционных осложнений с вероятностью 95%. Действительно, в динамике последующего клинического наблюдения у больной была зарегистрирована нейтропения, продолжительностью 10 дней, сопровождавшаяся развитием фебрильной лихорадки в течение 6 дней. Лихорадку удалось купировать только при использовании антибиотиков второй линии (тиенам 2 г/сутки + дифлюкан 400 мг/сутки).

Ранний прогноз развития инфекции и особенно тяжелых форм инфекционных осложнений имеет принципиальное значение для выбора тактики лечения, в частности для выбора вида антибактериальной терапии и обоснованности назначения колониестимулирующих факторов у больных гемобластозами в ходе проведения программной полихимиотерапии. Так, американским обществом клинических онкологов (ASСО) показано, что использование дорогостоящих препаратов рекомбинантных колониестимулирующих факторов экономически оправдано только при тяжелых инфекциях. Поэтому в настоящее время проводится поиск возможностей прогнозирования инфекционных осложнений с целью уменьшения затрат на лечение больных гемобластозами. Так, лечение больных с минимальным риском развития инфекции на программной полихимиотерапии может проводиться в амбулаторных условиях с использованием антибактериальной терапии в виде моноантибиотикотерапии цефтриаксоном по 2 г сутки. В то же время у больных с высоким риском развития инфекции, включая тяжелые инфекционные осложнения, экономически оправдано проведение более мощного протокола антибиотикотерапии с использованием в качестве первой линии терапии антибиотиков резерва (тиенам в сочетании с нетромицином) в сочетании с препаратами колониестимулирующих факторов.

Следовательно, использование предложенного способа раннего прогноза развития инфекции и тяжелых инфекционных осложнений позволяет оптимизировать тактику и повысить эффективность лечения больных гемобластозами на программной полихимиотерапни.

Источники информации
1. Мовчун А. А., Цыганкова С.Т., Филиппов М.В. и др. Система клинико-иммунологического прогнозирования инфекционно-воспалительных осложнений в плановой хирургии. // Хирургия. - 1992. - N 3. - С.98-102.

2. Nosanchuk J.D., Sepkowitz K.A., Pearse R.N. Infectious complications of autologous bone marrow and peripheral stem cell transplantation for refractory leukemia and lymphoma. //Bone Marrow Transplant. - 1996. -V.18 (2). - P. 355-359.

3. Lucas K. S., Brown A.E., Armstrong D., et al. The identification of febrile, neutropenic children with neoplastic disease at low risk for bacteremia and complications of sepsis.// Cancer. - 1996. -V.77(4). -P.791-798.

4. Talcott J. A., Siegel R., Finberg et al. Risk assesment in patients with fever neutropenia: a prospective two center validation of a prediction rule. // J.Clin. Oncol. -1992. - V.10. - P.316-322.

5. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ с использованием ЭВМ. // М., - 1982. - С.340-342.

Изобретение относится к медицине, а именно к способам прогноза развития инфекции у больных гемобластозами, получавших программную полихимиотерапию. Способ основан на оценке комплекса клинико-иммунологических показателей, выявленных в ранний период, предшествующий развитию цитостатической нейтропении, и многомерного математического анализа этих показателей. Технический результат - способ обеспечивает прогноз развития инфекции и тяжелых инфекционных осложнений и повышает эффективность лечения больных гемобластозами на программной полихимиотерапии.

Способ прогноза развития инфекционных осложнений у больных гемобластозами на программной полихимиотерапии, включающий оценку количества клеток крови после курса полихимиотерапии, отличающийся тем, что в число оцениваемых показателей входит комплекс клинико-иммунологических показателей, выявленных в ранний период, предшествующий развитию нейротропении, а прогноз делают на основании многомерного математического анализа этих показателей, и при наличии комплекса клинико-иммунологических показателей, включающего рефрактерный вариант клинического течения заболевания, более 7 курсов полихимиотерапии у больного в анамнезе, проведение высокодозной полихимиотерапии, специфическое поражение костного мозга, количество лимфоцитов в крови менее 243 кл/мкл, содержание CD3⁺ Т-лимфоцитов в крови менее 59%, количество CD16⁺-клеток более 30%, концентрация IgM в сыворотке крови менее 0,7 г/л, фагоцитарная активность гранулоцитов менее 52%, фагоцитарная активность моноцитов менее 52%, митогениндуцированная пролиферация мононуклеарных клеток менее 4111 имп/мин, прогнозируют развитие инфекции, а при наличии комплекса иммунологических показателей, включающего количество лимфоцитов в крови менее 243 кл/мкл, фагоцитарная активность гранулоцитов менее 42%, фагоцитарная активность моноцитов менее 52%, содержание НLА-DR⁺ моноцитов менее 29%, спонтанная пролиферация мононуклеарных клеток более 944 имп/мин прогнозируют развитие тяжелых инфекционных осложнений.