СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ Российский патент 2009 года по МПК A61K38/14 A61P17/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к аллергологии - клинической иммунологии, педиатрии, дерматологии, и может быть использовано в клинике для лечения больных с атопическим дерматитом

Атопический дерматит (АД) - хроническое воспалительное аллергическое заболевание кожи, сопровождающееся изнурительным зудом, возникающее, как правило, в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеющее волнообразное рецидивирующее течение, связанное с изменением функции клеточного и гуморального звеньев иммунитета и приводящее к физической и эмоциональной дезадаптации пациента и его семьи. Распространенность АД возросла за последние три десятилетия и составляет, по мнению разных авторов, 10-15% у детей до 5 лет и 15-20% у школьников. При АД отмечена высокая степень колонизации St. aureus, высокая триггерность и частое сочетание с вирусной инфекцией, обусловленной Н.Simplex, а также грибковой инфекцией. В последнее время доказано наличие единых патогенетических механизмов и патофизиологической связи между тяжелым АД, астмой и аллергическим ринитом.

Исторически сложилось, что лечение аллергических заболеваний на протяжении длительного периода времени было направлено в основном на устранение действия провоцирующих факторов и коррекцию развитие патофизиологических механизмов. В большинстве случаев разработанные схемы применения различных групп препаратов позволяют контролировать состояние больных с АД и купировать основные симптомы заболевания. Однако они не устраняют патогенетические механизмы воспалительного аллергического процесса, клинически недостаточно эффективны, высокозатратны, нередко трудновыполнимые на практике и могут приводить к развитию побочных реакций [Е.С. Феденко, Н.И. Ильина. Аллергические заболевания кожи в клинической практике// Российский аллергологический журнал.- 2005.- №3.- С.55-61]. Существует настоятельная необходимость в эффективных и безопасных методах лечения АД, которые давали бы возможность раннего вмешательства и длительного контроля над течением заболевания [Ellis C., Abeck D., Alien R. Et al. Новые клинические данные и современные стратегии лечения АД. // Аллергология. - 2003. - №4. - С.50-58].

Эффективность терапии может быть повышена при использовании в лечении АД сочетанной иммунотерапии [Мачарадзе Д.Ш., Золотарева Т.А., Босенко Ю.А. Лечение инфекционных осложнений атонического дерматита у детей. // Российский аллергологический журнал. - 2004. - №4. - С.65-71]. В основе АД лежат иммунологические механизмы, определяющие дисбаланс Тh1- и Th2-клеток и гиперпродукцию IgE, что обосновывает необходимость проведения различных видов иммунокоррекции, направленной на реализацию иммунной системы. К методам иммунокоррекции относятся плазмоферез, аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ), применение собственно иммунокоррегирующих препаратов, а также иммунодепрессантов. По данным Е.С.Феденко положительный эффект у больных с АД, особенно с часто рецидивирующей пиодермией, оказывали полиоксидоний, диуцифон, включаемые в схему комбинированной терапии [Е.С.Феденко. Атопический дерматит: обоснование поэтапного подхода к терапии. // Consilium medicum. - 2001. - Т.3. - №4. - С.176-183].

Известен способ лечения АД в период обострения препаратом ронколейкин (рекомбинантный интерлейкин-2) в виде монотерапии внутривенно капельно, курсовая доза составляла 2-5 введений с интервалом 2-3 дня [RU 2195314 C1, 27.12.2002].

Известен способ лечения АД препаратом аффинолейкин (набор трансферфакторных белков), который добавляют с 5-го дня лечения комплексной терапии подкожно [RU 2248804 С2, 27.03.2005].

В результате лечения препаратами ронколейкин и аффинолейкин отмечалась тенденция к снижению выраженности клинических симптомов обострения АД, удлинялись сроки ремиссии заболевания.

Недостатками известных методов является обострение воспалительной симптоматики после 2-3-й инъекции (аффинолейкин), развитие гриппоподобного синдрома на введение (ронколейкин).

Ближайшим аналогом заявляемого способа является способ лечения атопического дерматита (АД) у детей, включающий базовую фармакотерапию и применение ликопида внутрь по 1 таблетке (1мг) в течение 10 дней [Методическое пособие для врачей «Иммунотерапевтические возможности применения ликопида в педиатрии». - М., 2000 г.]. Известный способ лечения относится к лечению атопического дерматита у детей, осложненного фурункулезом или стрептостафилодермией с рецидивирующим или непрерывным течением. Поэтому базовая терапия дополнялась антибактериальной.

Несмотря на положительные результаты, полученные при лечении АД известньм способом, ему присущи следующие недостатки:

1. Непродолжительные сроки терапевтического эффекта, что требует повторных курсов лечения через 2-4 месяца.

2. Ограничение показаний к применению ликопида у детей с АД только группой детей с осложненными вторичной инфекцией (фурункулез, стрептодермия) формами болезни. Основная направленность иммуномодулирующего эффекта на усиление противоинфекционного иммунитета, профилактики инфекционных осложнений, явления вторичного иммунодефицита.

3. Коррекция механизмов вторичной иммунной недостаточности ликопидом не обеспечивает модуляцию иммунных механизмов аллергического воспаления, что определяет необходимость продолжительного проведения поддерживающей базисной терапии и значительные траты на лечение и болезнь в целом.

Задача изобретения - разработка способа лечения атопического дерматита у детей, лишенного недостатков, присущих известному способу.

Задача решена тем, что при способе лечения атопического дерматита у детей, включающем базовую традиционную фармакотерапию и применение ликопида, согласно изобретению ликопид принимают по 1 мг в течение 30 дней, сначала ежедневно до дозы 10 мг, а затем через день до курсовой дозы 20 мг с одновременным проведением ускоренной парентеральной аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ) неинфекционными причиннозначимыми аллергенами.

Нами было обследовано 90 детей в возрасте от 3 до 18 лет с АД, с длительностью заболевания от 1 до 15 лет (у 22,2% детей верифицировано легкое течение, у 66,6% -среднетяжелое, у 11,1% - тяжелое течение заболевания). Комплекс лечебных мероприятий в период обострения включал антигистаминные и мембраностабилизирующие средства, энтеросорбенты и препараты, корригирующие нарушения в системе ЖКТ, наружную терапию. В процессе исследования проводилось стандартные общеклинические и иммуноаллергологические обследования. Определение показателей иммунного статуса (CD 3, CD 4, CD 8, CD 16, CD 22, CD 25, CD 95 - иммунофлюоресцентным методом; Ig M, G, A, E - ИФА; ЦИК - методом преципитации с ПЭГ 6000); определение уровня цитокинов (IL-4, IL-13, IFNγ) в биологических жидкостях (сыворотка крови, слюна) иммуноферментным методом сэндвич-вариант реактивами фирмы «R&D diagnostics Inc.» (USA).

В группе обследованных были выявлены лабораторные признаки иммунного дисбаланса, характеризующиеся снижением уровня Т-лимфоцитов (CD3+ - 42,6±3,12%), изменением регуляторного индекса CD4+/ CD8+ за счет преобладания субпопуляций Т2-лимфоцитов, увеличением числа клеток CD22+, повышением содержания IgE. В половине случаев - снижением IgG и снижением содержания сывороточного и секреторного IgA у преобладающего большинства детей с АД по сравнению с группой контроля, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов (фагоцитарный показатель (индекс Гамбургера) - 44,2±2,4%, а фагоцитарное число (индекс Райта) -3,1±0,2 микр. тел) в период обострения и наличием более чем у половины обследованных клинических признаков недостаточности функций иммунной системы. В группе детей с легким течением АД и очаговой формой изменения в иммунном статусе были минимальны и в период стихания клинических проявлений показатели у преобладающего большинства были аналогичными показателям контрольной группы. При среднетяжелом и тяжелом АД у детей показатели клеточного и гуморального звена иммунитета в период обострения достоверно различались с данными контрольной группы. Данные изменения в иммунном и цитокиновом статусе сохранялись и в период ремиссии болезни (фиг.1).

У детей с АД изменение системного спектра исследуемых цитокинов по отношению к контрольной группе были менее значительны, чем локального. Так в сыворотке крови содержание IL-4 составило 55,2±4,2 pg/ml, IL-13 - 39,4±4,9 pg/ml, IFNγ - 21,2±2,0 pg/ml (фиг.1). Результаты мониторинга содержания данных цитокинов позволяют рекомендовать их как маркеры аллергического воспаления и в качестве иммунологических критериев оценки эффективности, адекватности и своевременности иммунокоррегирующей терапии.

Выбор аллергенов для проведения АСИТ осуществляется на основе данных специфической аллергологической диагностики, которая включает следующие обязательные компоненты: сбор аллергологического анамнеза, постановку кожных тестов с аллергенами, проведение провокационных или элиминационных тестов (по показаниям), лабораторную диагностику, определение аллергенспецифического IgE к аллергенам, которые ответственны за клинические проявления заболевания у данного пациента.

При включении в схему комплексной терапии детей с АД ликопида коррекция системного и локального содержания ИЛ-4, 13 и ИНФу отмечалась в течение 3-х месяцев, но не сохранялась более 6 мес. от начала лечения (фиг.2, 3).

При проведении монотерапии АСИТ регистрация иммуномодулирующего эффекта отмечалась не ранее 2-х месяцев от начала лечения. Значимая коррекция цитокинового профиля у детей с АД отмечалась после не менее 3-х месяцев проведения АСИТ. Уровни ИЛ-4, ИЛ-13 локально и системно снижались постепенно, на протяжении первого года терапии, содержание ИНФγ достоверно отличалось от показателей до лечения к 6 мес. терапии (фиг.4, 5), что клинически иллюстрировалось достижением контроля над заболеванием.

На фоне комбинированного лечения (ликопид+ускоренная АСИТ неинфекционными аллергенами) через 1 месяц от начала терапии зафиксирована тенденция снижения ИЛ-4, ИЛ-13 и повышения ИНФγ, которая сохранялась через 3 и 6 месяцев от начала терапии как в сыворотке крови, так и локально в слюне. Клинически у пациентов наблюдалось быстрое наступление ремиссии заболевания и достигался длительный, полный контроль над заболеванием (фиг.6, 7).

Это обуславливается тем, что ликопид в сочетании с ускоренной АСИТ неинфекционными аллергенами ведет себя как средство терапевтической коррекции иммунных цитокиновых механизмов аллергического воспаления при атоническом дерматите у детей, тогда как из доступных источников информации ликопид известен как препарат для лечения и профилактики инфекционных заболеваний и инфекционных осложнений при аллергических заболеваниях, инфекционного синдрома при вторичных иммунодефицитах. В педиатрической практике ликопид применяется для профилактики ОРВИ и гриппа, в лечении хронических заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, гнойных инфекций кожи, герпетических инфекций, острых и хронических гепатитов А, В и С, дисбиотических состояний, затяжных инфекций у новорожденных (пневмония, энтероколит, бронхит, сепсис). (http://peptek.ru/PRODUCT/LICOPID/Instruct.html).

Установлено, что за счет синергического сочетания иммуномодулирующих эффектов ликопида и ускоренной АСИТ неинфекционными аллергенами на различные субпопуляции иммунокомпетентных клеток, включая Т-лимфоциты, макрофаги и др., обеспечивается коррекция дисбаланса продукции и функциональной активности системы цитокинов и продукции иммунных клеток в сторону преобладания субпопуляций Th1-лимфоцитов, модулируется количество и функциональная активность клеток гуморального звена, купируется активность аллергического воспаления и синтеза IgE.

В течение первых трех недель терапии отмечалось достоверное улучшение состояния больных: уменьшался кожный зуд, кожные высыпания не рецидивировали, нормализовался сон. Степень выраженности клинических проявлений по шкале SCORAD уменьшилась на 81%. Причем при комбинированной иммунотерапии ликопид+ускоренная АСИТ неинфекционными аллергенами заметная коррекция цитокиновых нарушений отмечалась на 1-м месяце лечения, иммунокоррегирующий терапевтический эффект - к 6 месяцу и сохранялся длительное время на протяжении поддерживающей схемы АСИТ. Клинически у пациентов наблюдалось быстрое наступление ремиссии и достигался длительный, полный контроль болезни.

Таким образом, технический результат, обеспечиваемый заявляемым способом, заключается в достижении коррекции иммунного и цитокинового дисбаланса, в купировании аллергического процесса, в достижении более длительного, полного контроля над заболеванием, т.к. увеличена длительность терапевтического эффекта (при лечении АД по программе способа-прототипа проводят повторный курс лечения ликопидом через 2-4 месяца, а при лечении по программе заявляемого способа повторный прием ликопида не нужен).

На фиг.1 представлен цитокиновый статус детей с АД.

На фиг.2 представлена динамика цитокинов в сыворотке крови у детей с АД при включении в терапию ликопида.

На фиг.3 представлена динамика цитокинов в слюне у детей с АД при включении в терапию ликопида.

На фиг.4 представлена динамика цитокинов в сыворотке крови у детей с АД при включении в терапию АСИТ.

На фиг.5 представлена динамика цитокинов в слюне у детей с АД при включении в терапию АСИТ.

На фиг.6 представлена динамика цитокинов в сыворотке крови у детей с АД при включении комбинированной иммуннотерапии ликопид+АСИТ.

На фиг.7 представлена динамика цитокинов в слюне у детей с АД при включении комбинированной иммуннотерапии ликопид+АСИТ.

Ниже приведены результаты, поясняющие данный способ лечения атопического дерматита.

Пример 1 (базисная терапия + ликопид)

Больная Т., 16 л. Диагноз: атопический дерматит, подростковая форма, среднетяжелое течение, стадия обострения. При поступлении предъявляла жалобы на кожный зуд, жжение и болезненность кожи, эритематозные высыпания на коже, сухость, шелушение и утолщение кожи, корочки, нарушение ночного сна. Страдает атопическим дерматитом с 1-го года жизни. Течение заболевания круглогодичное с обострениями в осенне-зимний период. Кожный зуд усиливается на фоне психоэмоциональных нарушений, приема в пищу острых, копченых продуктов. Степень выраженности клинических проявлений по шкале SCORAD составила 38 баллов. Данные исходного цитокинового статуса в сыворотке: ИЛ-4 - 54,1 pg/ml, ИЛ-13 - 38,2 pg/ml, ИНФγ - 22,0 pg/ml; в слюне: ИЛ-4 - 89,2 pg/ml, ИЛ-13 - 124,4 pg/ml, ИНФγ - 11,6 pg/ml.

Больной было проведено лечение стандартной терапией антигистаминным препаратом (цетрин 10 мг по 1 таблетке 2 раза в день), адсорбирующим препаратом (полисорб в возрастной дозировке 3 раза в день) и наружным средством (крем Элидел) с включением препарата ликопид 1 мг в таблетированной форме ежедневно утром натощак под язык в течение 10 дней. Затем больная продолжала прием ликопида через день до курсовой дозы 20 таблеток.

После курса терапии ликопидом отмечалось достоверное улучшение состояния больной: уменьшился кожный зуд, кожные высыпания значительно уменьшились и не рецидивировали, нормализовался сон. Степень выраженности клинических проявлений по шкале SCORAD составила 11 баллов (уменьшение выраженности на 71%). В таблице 1 представлено исследование цитокинового статуса больной в динамике лечения.

Таблица 1Показатели цитокинового статусаКонтрольная группаДо лечения1 мес3 мес6 месСыворотка кровиИЛ-48,554,126,212,554,7ИЛ-1310,938,239,429,138,3ИНФγ50,622,036,142,320,9СлюнаИЛ-40,389,265,742,585,7ИЛ-132,7124,496,154,7120,4ИНФγ6511,620,228,013,9Примечание: контрольная группа - здоровые дети соответствующего возраста.

Умеренная коррекция цитокинового дисбаланса отмечалась на третьем месяце после лечения ликопидом и была недолговременной. Больная была выписана из отделения в удовлетворительном состоянии с улучшением клинического статуса с рекомендациями повторного курса приема ликопида через 3-6 мес.

Пример 2 (базисная терапия + АСИТ).

Больная Л., 11 лет. Диагноз: атопический дерматит, подростковая форма, среднетяжелое течение, стадия обострения. При поступлении предъявляла жалобы на кожные высыпания, кожный зуд, жжение и болезненность кожи, экскориации и трещины, нарушающие сон и повседневную активность. Страдает атопическим дерматитом с 1-го года жизни. Течение заболевания круглогодичное с обострениями в осенне-зимний период. Стандартные протоколы лечения заболевания не использует, диету не соблюдает, лечится только наружно, используя гормональные препараты. Степень выраженности клинических проявлений по шкале SCORAD составила 58 баллов. Данные исходного цитокинового статуса в сыворотке: ИЛ-4 - 55,1 pg/ml, ИЛ-13 - 39,4 pg/ml, ИНФγ - 21,1 pg/ml; в слюне: ИЛ-4 - 87,2 pg/ml, ИЛ-13 - 122,5 pg/ml, ИНФγ - 12,4pg/ml.

Больной было проведено лечение базисной терапией антигистаминным препаратом (цетрин 10 мг по 1 таблетке 2 раза в день), адсорбирующим препаратом (полисорб в возрастной дозировке 3 раза в день) и наружным средством (крем Элидел).

При купировании процесса обострения начата АСИТ причиннозначимыми аллергенами инъекциями подкожно в предплечье в возрастающих дозировках в период стихания клинических проявлений. На 3-м месяце терапии наблюдали достоверное улучшение состояния больной: уменьшился кожный зуд, в ночное время не беспокоил совсем, кожные высыпания значительно уменьшились и не рецидивировали, нормализовался сон. Степень выраженности клинических проявлений по шкале SCORAD составила 19 баллов (уменьшение выраженности на 67%).

В таблице 2 представлено исследование цитокинового статуса в динамике лечения.

Таблица 2Показатели цитокинового статусаКонтрольная группаДо лечения1 мес3 мес6 месСыворотка кровиИЛ-48,555,150,343,319,6ИЛ-1310,939,436,131,623,3ИНФγ50,621,125,233,641,3СлюнаИЛ-40,387,277,354,731,2ИЛ-132,7122,5106,178,442,6ИНФγ6512,415,128,041,4Примечание: контрольная группа - здоровые дети соответствующего возраста.

На фоне проведения АСИТ отмечалась постепенная нормализация содержания цитокинов, которая более выражено проявлялась к 6 месяцам от начала терапии. Больная была выписана из отделения в удовлетворительном состоянии с улучшением клинического статуса для дальнейшего проведения АСИТ в амбулаторных условиях.

Пример 3 (базисная терапия + ликопид + ускоренная АСИТ неинфекционными причиннозначимыми аллергенами)

Больная П., 13 лет. Диагноз: атопический дерматит, подростковая форма, среднетяжелое течение, стадия обострения. При поступлении предъявляла жалобы на кожные высыпания, кожный зуд, сухость кожных покровов, нарушающие социальную активность и определяющие расстройства сна. Страдает атопическим дерматитом с 1-го года жизни. Течение заболевания круглогодичное с обострениями в осенне-зимний период. Степень выраженности клинических проявлений по шкале SCORAD составила 41 балл. Данные исходного цитокинового статуса в сыворотке: ИЛ-4 - 52,6 pg/ml, ИЛ-13 - 41,2 pg/ml, ИНФγ - 21,1 pg/ml; в слюне: ИЛ-4 - 87,2 pg/ml, ИЛ-13 - 122,5±5,7 pg/ml, ИНФγ-12,4±1,6 pg/ml.

Больной была проведена базисная терапия антигистаминным препаратом (цетрин 10 мг по 1 таблетке 2 раза в день), адсорбирующим препаратом (полисорб в возрастной дозировке 3 раза в день) и наружным средством (крем Элидел).

Затем в терапию был введен препарат ликопид однократно сублингвально натощак ежедневно по 1 таблетке (1 мг). Прием препарата осуществлялся в течение 10 дней, затем больная продолжала прием ликопида через день до курсовой дозы 20 таблеток с одновременным проведением аллергенспецифической иммунотерапии причиннозначимыми аллергенами инъекциями подкожно в предплечье в возрастающих дозировках.

После полного курса терапии на 21 день отмечалось достоверное улучшение состояния больной: уменьшился кожный зуд, кожные высыпания не рецидивировали, нормализовался сон. Степень выраженности клинических проявлений по шкале SCORAD составила 8 баллов (уменьшение выраженности на 81%).

В таблице 3 представлено исследование цитокинового статуса в динамике лечения.

Таблица 3Показатели цитокинового статусаКонтрольная группаДо лечения1 мес3 мес6 мес Сыворотка кровиИЛ-48,552,627,415,512,1ИЛ-1310,941,229,624,019,1ИНФγ50,621,131,142,047,8 СлюнаИЛ-40,387,268,948,244,0ИЛ-132,7122,598,587,481,3ИНФγ6512,417,524,027,2Примечание: контрольная группа - здоровые дети соответствующего возраста.

При комбинированной иммунотерапии ликопид+ускоренная АСИТ неинфекционными аллергенами коррекция цитокиновых нарушений отмечалась на 2-м месяце лечения, к 6 месяцу становясь более выраженной, сохраняясь длительное время. Больная была выписана из отделения в удовлетворительном состоянии с улучшением клинического статуса для дальнейшего проведения АСИТ в амбулаторных условиях.

Таким образом, включение комбинированной терапии ликопид+ускоренная АСИТ неинфекционными антигенами в курсовое лечение больных атоническим дерматитом приводит к стойкому положительному лечебному эффекту, причем степень выраженности клинических проявлений заболевания уменьшается в среднем на 81±3%, нормализуется иммунный и цитокиновый дисбаланс. Через 3 и 6 мес от начала терапии при применении схемы ликопид+ускоренная АСИТ неинфекционными причиннозначимыми аллергенами клиническая эффективность увеличивается по шкале SCORAD до 93% и нормализуется дисбаланс цитокинов, т.е. происходит снижение выраженности аллергического воспаления.

Все эти преимущества позволят широко применять предлагаемый способ в клинической практике для лечения атонического дерматита у детей.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии и клинической иммунологии и аллергологии, и может быть использовано для лечения больных с атопическим дерматитом у детей. Для этого на фоне базовой традиционной терапии осуществляют прием ликопида по 1 мг ежедневно в течение 10 дней. Затем продолжают лечение ликопидом через день до курсовой дозы 20 таблеток с одновременным проведением аллергенспецифической иммунотерапии причиннозначимыми аллергенами (АСИТ). Способ обеспечивает повышение эффективности лечения АД за счет коррекции иммунного и цитокинового дисбаланса, а также обеспечивает достижение более стойкой ремиссии у больных, отсутствие побочных эффектов и значительное сокращение объема базисной фармакотерапии. 7 ил., 3 табл.

Способ лечения атопического дерматита у детей, включающий базовую традиционную фармакотерапию и прием ликопида по 1 мг ежедневно в течение 10 дней, отличающийся тем, что ликопидом продолжают лечение через день до курсовой дозы 20 таблеток с одновременным проведением аллергенспецифической иммунотерапии причиннозначимыми аллергенами (АСИТ).