ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИМИКРОБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/635 A61K31/505 A61K9/20 A61P31/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственным препаратам, обладающим антимикробным действием.

Среди большой группы сульфаниламидных препаратов особое место занимают комбинированные препараты, включающие в свой состав наряду с препаратом из группы сульфаниламидов производное диаминопиримидина - триметоприм.

Большое распространение в медицинской практике нашел препарат ко-тримоксазол - комбинированный препарат, содержащий два действующих вещества: сульфаниламидный препарат сульфаметоксазол и триметоприм.

Сочетание этих двух препаратов, каждое из которых оказывает бактериостатическое действие, дает синергетический эффект, обеспечивая высокую бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе бактерий, устойчивых к сульфаниламидным препаратам. Ко-тримоксазол эффективен при пневмонии, инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, применяется также при инфекциях желудочно-кишечного тракта и других инфекционных заболеваниях.

Известны антимикробные фармацевтические композиции, включающие в свой состав комбинацию сульфаметоксазола и триметоприма (впредь эту комбинацию будем именовать "действующее вещество") и целевые добавки. В патентах Франции 2260993, 1975 г., Великобритании 1499672, 1978 г., США 4711777, 1987 г., 4774083, 1988 г. и др., доля целевых добавок по отношению к активному началу в лекарственной композиции составляет от 2 до 20%. Состав целевых добавок в каждом из патентов значительно разнится как в качественном, так и в количественном отношении, но в большинстве состав сложен, многокомпонентен.

Известна твердая лекарственная форма на основе сульфаметоксазола и триметоприма (патент РФ 2141823, 1999 г.), выполненная в виде покрытых опудривающим слоем и спрессованных между собой гранул, включающих: а) эффективное количество действующего вещества и целевые добавки, в качестве которых использованы крахмал, гидролизат крахмала, поливинилпирролидон, стеарат кальция, и б) подложку на основе вспомогательного вещества, с которой действующее вещество находится в тесном контакте. Выполненная в виде таблетки лекарственная форма содержит эффективное количество действующего вещества (0,48 г или 0,24 г) и следующие целевые добавки, % от массы действующего вещества:
Крахмал - 20,0÷22,2
Гидролизат крахмала - 1,1÷2,0
Поливинилпирролидон - 0,4÷0,6
Стеарат кальция или магния - 0,8÷1,0
К недостаткам данной лекарственной композиции следует отнести, что такой важный нормативный показатель (Госфармакопея XI изд.) как распадаемость в водной среде, особенно для таблеток, содержащих 0,48 г действующего вещества, находится на пределе 13-14 мин при норме "не более 15 мин".

При создании изобретения ставилась задача получить обладающую антимикробным действием фармацевтическую композицию на основе ко-тримоксазола с повышенной распадаемостью и отвечающую всем другим требованиям Госфармакопеи XI изд. и нормативным требованиям на этот препарат.

Решение поставленной задачи достигается фармацевтической композицией, обладающей антимикробным действием, включающей в качестве активного начала ко-тримоксазол и целевые добавки, в качестве которых используются крахмал и соль стеариновой кислоты (кальциевая, магниевая или цинковая) при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:
Крахмал - 25,8÷37,5
Соль стеариновой кислоты - 1,20÷1,49
Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблеток, каждая из которых содержит 0,1 г сульфаметоксазола и 0,02 г триметоприма - детская лекарственная форма, или 0,4 г сульфаметоксазола и 0,08 г триметоприма - дозировка для взрослых (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч.II, с.335).

Заявляемая пропорция ингредиентов найдена экспериментальным путем, является оптимальной, обеспечивая не только быструю распадаемость таблеток в воде: 1-4 мин, но и соответствие всем другим требованиям Госфармакопеи XI издания и нормативному документу на ко-тримоксазол, созданному с учетом этих требований. Кроме того, препарат обладает высокой биодоступностью (см. таблицы 1 и 2).

Получение таблеток осуществляют известным способом: смешением действующего вещества и целевых добавок, увлажнением, грануляцией влажной смеси, высушиванием гранулята, его измельчением, опудриванием смесью крахмала и стеарата, таблетированием.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Смешивают 100,0 г просеянного сульфаметоксазола, 20,0 г просеянного триметоприма и 30,76 г картофельного крахмала. Приготовленную смесь увлажняют крахмальным клейстером (из 1,99 г сухого картофельного крахмала), влажную пасту пропускают через гранулятор и гранулы сушат при 30÷40^oС до остаточной влаги 2,0÷2,5%. Сухой гранулят пропускают через гранулятор, измельченную массу опудривают смесью 1,80 г крахмала и 1,44 г стеарата кальция и таблетируют на таблеточной машине.

Получают 945-946 таблеток общей массы 151-152 г с содержанием в каждой таблетке 0,102 г сульфаметоксазола и 0,021 г триметоприма. Полученные таблетки соответствуют всем нормативным требованиям и имеют высокую биодоступность (см. таблицу 1).

Пример 2. Получение таблеток ко-тримоксазола осуществляют по примеру 1, исходя из 100,0 г сульфаметоксазола, 20,0 г триметоприма, 39,17 г крахмала кукурузного и 1,63 г стеарата магния. Получают, в среднем, 944-945 таблеток общей массы 156 г с содержанием в каждой таблетке, в среднем, 0,1 г сульфаметоксазола и 0,0206 г триметоприма, которые отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу 1).

Пример 3. Получение таблеток ко-тримоксазола осуществляют по примеру 1, исходя из 400,0 г сульфаметоксазола, 80,0 г триметоприма, 161,86 г картофельного крахмала и 6,44 г стеарата цинка. Получают, в среднем, 964 таблетки общей массы 629,0 г, с содержанием в каждой таблетке, в среднем, 0,4 г сульфаметоксазола и 0,0786 г триметоприма, которые отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу 2).

Пример 4. Получение таблеток ко-тримоксазола осуществляют по примеру 1, исходя из 400,0 г сульфаметоксазола, 80,0 г триметоприма, 179,85 г картофельного крахмала и 7,15 г стеарата магния. Получают 968 таблеток общей массы 647 г с содержанием в каждой таблетке, в среднем, 0,39 г сульфаметоксазола и 0,076 г триметоприма, которые отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу 2).

Изобретение может быть использовано в медицине для лечения пневмонии, инфекций дыхательных путей, мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, и др. Композиция содержит в качестве активного начала комбинацию сульфаметоксазола и триметоприма (ко-тримоксазол) и целевые добавки, % от массы ко-тримоксазола: крахмал 25,8-37,5 и соль стеариновой кислоты 1,2-1,49. Изобретение позволяет получить лекарственный препарат ко-тримоксазол, имеющий повышенную распадаемость и биодоступность, соответствующий всем требованиям Госфармакопеи ХI. 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антимикробным действием, включающая в качестве активного начала эффективное количество комбинации сульфаметоксазола и триметоприма (ко-тримоксазол) и целевые добавки - крахмал и соль стеариновой кислоты, отличающаяся тем, что она содержит следующие количества целевых добавок, в % от массы активного начала:
Крахмал - 25,8-37,5
Соль стеариновой кислоты - 1,20-1,49
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве крахмала она содержит картофельный и/или кукурузный крахмал. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую, кальциевую или цинковую соль. 4. Фармацевтическая композиция по пп. 1-3, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы. 5. Фармацевтическая композиция по пп. 1-4, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки. 6. Фармацевтическая композиция по пп. 1-5, отличающаяся тем, что в каждой таблетке она содержит сульфаметоксазол и триметоприм в следующих количествах, г:
Сульфаметоксазол - 0,1 или 0,4
Триметоприм - соответственно - 0,02 или 0,08