ПРОТИВОМИКРОБНОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ СУЛЬФАДИМЕЗИНА Российский патент 2004 года по МПК A61K9/20 A61K31/505 A61K31/54 A61P29/00 

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается таблетированных форм сульфаниламидных препаратов.

К сульфаниламидным препаратам (сульфаниламидам) относятся производные сульфаниловой кислоты. В готовом виде они представляют собой белые или слегка желтоватые порошки без запаха и вкуса, плохо растворимые в воде. Их противомикробное действие связано главным образом с тем, что они нарушают процесс получения микробами необходимых для их жизни и развития "ростовых" факторов - фолиевой кислоты и других веществ. Прием сульфаниламидов в недостаточных дозах или слишком раннее прекращение лечения могут привести к появлению устойчивых штаммов возбудителей, не поддающихся в дальнейшем действию сульфаниламидов.

В настоящее время в медицинской практике применяют различные препараты этой группы. Выбор зависит от возбудителя и течения заболевания, фармакологических особенностей препарата, его переносимости. Существенное значение имеет всасываемость препарата из желудочно-кишечного тракта, пути и скорости его выделения, способность проникать в различные органы и ткани. Так, стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимезин и др. относительно легко всасываются и быстро накапливаются в крови и органах в бактериостатических концентрациях и поэтому находят применение при лечении различных инфекционных заболеваний, вызванных кокками (стрептококки, пневмококки, стафилококки, гонококки, менингококки), вибрионами (холерными), бруцеллами, некоторыми крупными вирусами. Другие препараты, такие как фталазол, сульгин, трудно всасываются, относительно долго находятся в кишечнике в высоких концентрациях, поэтому применяются главньм образом при инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

Сульфаниламидные препараты при необходимости можно применять в разных сочетаниях, например, плохо всасывающиеся - одновременно с хорошо всасывающимися, комбинировать с антибиотиками.

Одним из наиболее распространенных препаратов этой группы является сульфадимезин (МНН - сульфадимидин) - (2-пара-аминобензолсульфамидо)-4,6-диметилпиримидин. Сульфадимезин быстро всасывается, относительно малотоксичен. Как уже отмечалось выше, он применяется при пневмококковых, стрептококковых, менингококковых инфекциях, сепсисе, гонорее, а также при инфекциях, вызванных кишечной палочкой и другими микроорганизмами.

Белый или белый с едва заметным желтоватым оттенком кристаллический порошок. Плавится при температуре 197°С, с разложением.

Малорастворим в воде, растворим в ацетоне, малорастворим в этиловом спирте 96%, практически не растворим в эфире. Растворим в разбавленных минеральных кислотах и в растворах щелочей.

Способы получения сульфадимезина раскрыты, например, в SU 145580, опубл.23.09.1964; SU 177895, опубл. 08.01.1966, SU 367603, опубл.23.01.1973; SU 767102, опубл.30.09.1980.

Как и большинство субстанций лекарственных средств сульфадимезин не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно длительного срока, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.

Патент РФ 2155031 С2, приоритет 18.04.1995, Басф AT, A 61 K 9/16, раскрывает твердую гранулированную форму, которая может быть спрессована в таблетки, состоящую из активного соединения, в качестве которого может быть включен сульфадимезин, водонерастворимого полимера, липофильного компонента в качестве его пластификатора, гелеобразователя - водорастворимого производного целлюлозы, полисахарида или их смеси, одного или нескольких стандартных вспомогательных веществ. Таблетки имеют значительное содержание вспомогательных веществ, недостаточно эффективны при остро протекающих заболеваниях.

Известны также таблетки сульфаниламидных препаратов, содержащие 5-90% активного вещества вместе с разбавителем, таким как кальция фосфат или лактоза, дезинтегрирующим агентом, например крахмалом, скользящим агентом, например стеариновой кислотой или магния стеаратом, а также связующим - крахмалом, раствором желатина или камеди (GB 791923,12.03, 1958, ICI LTD). Известные таблетки не обеспечивают достаточно высокого уровня биодоступности активного вещества. Кроме того, они имеют склонность к цементированию и изменению окраски при хранении.

Задача изобретения заключается в создании стабильной таблетированной формы с высокой биодоступностью фармакологически активного ингредиента.

Поставленная задача достигается тем, что предлагается противомикробное средство в виде таблеток на основе сульфадимезина, включающее в качестве вспомогательных веществ крахмал картофельный, ПВП низкомолекулярный, и/или ПВП среднемолекулярный, и/или коллидон 25, кальция стеарат, тальк при следующем содержании компонентов, мас.%:

Сульфадимезин 80-90

Картофельный крахмал 8-12

ПВП низкомолекулярный, и/или ПВП среднемолекулярный,

и/или коллидон 25 1-5

Кальция стеарат 0,5-2

Тальк 0,5-2

Способ получения таблеток заключается в гранулировании смеси сульфадимезина, измельченного до порошка со средним размером частиц 1 мм, крахмала картофельного сухого и 5%-ного раствора ПВП, сушке полученного влажного гранулята при температуре 40-50°С, сухом гранулировании, измельчении сухого гранулята, (на этой стадии в дальнейшем добавляют также некондиционные таблетки и отсевы), опудривании смесью кальция стеарата, талька с последующим таблетированием.

Указанный состав фармацевтической композиции позволяет обеспечить максимальную технологичность процесса таблетирования и наилучший профиль высвобождения сульфадимезина из таблеток.

Специально подобранное соотношение компонентов обеспечивает хорошие органолептические свойства композиции без введения лактозы.

Введение крахмала, обладающего антифрикционными свойствами, позволяет уменьшить содержание других антифрикционных добавок, и в сочетании с ПВП обеспечить желаемый профиль распадаемости. При этом имеет значение предварительное высушивание крахмала.

Включение поливинилпирролидона позволяет также значительно улучшить внешний вид таблеток и предотвратить изменение окраски при хранении.

Разработанные состав и способ его получения позволяют длительное время сохранить таблетки стабильными, без изменения характеристик распадаемости.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующим примером, приведенным ниже.

Пример 1

Способ получения включает следующие стадии.

Подготовка сырья.

В реактор загружают 1,47 кг талька, включают подогрев, мешалку и при перемешивании выдерживают в течение 2 ч при температуре (110+10)°С. Тальк выгружают через нижний штуцер, ссыпают в приемную емкость ГФ-180,

В сушилку загружают 20,49 кг крахмала (с содержанием влаги 18%) и высушивают при температуре (50+5)°С в течение 20-30 минут до содержания влаги не более 5%, затем крахмал охлаждают и просеивают.

Крупнокристаллический порошок сульфадимезина размалывают на микромельнице ГФ-176 в мелкий порошок с величиной частиц 1,0 мм и передают на стадию просева на вибросите.

Готовят 5%-ного раствора ПВП (коллидона 25): заливают 54,34 л воды очищенной и при перемешивании, добавляют 2,86 кг поливинилпирролидона среднемолекулярного (коллидона 25), нагревают до температуры 40-50°С 5-10 минут.

Получение сухого гранулята.

1. Получение влажного гранулята.

Все используемое в производстве сырье: сульфадимезин просеянный - 15,935 кг, крахмал картофельный сухой, просеянный - 2,178 кг, 5%-ный раствор ПВП - 7,1 кг - отвешивают на весах (по схеме КП-192, КП-193) в емкость ГФ-180 (КТ-1, ТП-3.1).

В смеситель ГФ-181 загружают сульфадимезин просеянный, крахмал картофельный сухой, просеянный и перемешивают в течение 3-5 минут. После этого смесь увлажняют (при перемешивании) 5%-ным раствором ПВП. Перемешивают еще 3-5 минут до получения равномерно увлажненной массы. При сжатии в руке масса легко комкуется и распадается при легком ударе.

Увлажненную массу выгружают из смесителя ГФ-181 и пропускают через гранулятор ГФ-182 с диаметром отверстий барабана 1,5 мм; собирают в емкостях ГФ-180 и передают на операцию сушки.

2. Сушка и сухое гранулирование.

Влажный гранулят сушат в сушилке СГ-ЗОМ СШ-184 при температуре (45+5)(С в течение 1-2 часов до остаточной влажности 3-3,5%.

Сушка продукта осуществляется путем подачи вентилятором подогретого до (55+5)°С воздуха в сушилку.

По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор ГФ-182 с диаметром отверстий в сетке 1,5 мм.

Получение таблеток сульфадимезина

Приготовление таблеточной массы.

В котел ГФ-185 для получения таблеточной массы загружают сухой гранулят 18,243 кг, некондиционные таблетки и отсевы от предыдущей партии, измельчают в грануляторе ГФ-182, соединяют с отсевами и загружают в смесь для таблетирования в количестве 0,0875 кг. Готовят смесь для опудривания, для чего в производственной емкости ГФ-180 смешивают 0,18 кг кальция стеарата, 0,18 кг талька. Все тщательно перемешивают и полученную смесь загружают в котел ГФ-185. Массу перемешивают в течение 5 мин (КТ-1, ТП-4.1.).

Полученную таблеточную массу в количестве 151,235 кг загружают в котел ГФ-186 и купажируют в течение 5-10 мин, анализирует на содержание сульфадимезина в таблеточной массе, выгружают в емкость ГФ-180 и направляют на стадию таблетирования (КТ-2, ТП-4.1.).

Таблетирование.

Таблетирование проводят на ротационном прессе ГФ-187 РТМ-41 с диаметром пуансонов 12 мм. Во время таблетирования проверяют среднюю массу таблеток и внешний вид. Распадаемость и прочность таблеток определяют по мере необходимости. Средняя масса таблеток 0,6 г, отклонения в массе + 5% (0,57-0,63) (КТ-3, ТП-4.2).

Полученные таблетки отсеивают под тягой в вытяжном шкафу ВШ-188 через металлическое сито ГФ-189 от пыли. Отбраковывают некондиционные таблетки. Некондиционные таблетки и отсевы в количестве 0,724 кг собирают в емкость ГФ-180 и направляют на размол в гранулятор ГФ-181. Кондиционные таблетки в количестве 144,72 кг собирают в емкость ГФ-180 и передают на фасовку.

Получают 241,2 тыс. таблеток сульфадимезина.

Выход на стадии - 98,00%.

Таблетки отвечают требованиям ГФ по внешнему виду, прочности, растворимости, распадаемости и другим показателям, стабильны при длительном хранении, легко высвобождают активное соединение.

Состав таблеток приведен в таблице 1.

Пример 2. Выполнен аналогично примеру 1 за исключением используемого поливинилпирролидона низкомолекулярного.

Пример 3. Выполнен аналогично примеру 1 за исключением используемого коллидона 25.

Пример 4. Выполнен аналогично примеру 1 за исключением используемой смеси, состоящей из поливинилпироллидона низкомолекулярного, поливинилпирролидна среднемолекулярного и коллидона 25.

Результаты эксперимента сведены в таблицу 2.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается таблетированной формы сульфадимезина. Изобретение заключается в том, что таблетка противомикробного средства содержит в качестве активного компонента сульфадимезин, измельченный до среднего размера частиц 1 мм, в качестве вспомогательных веществ - крахмал картофельный сухой, ПВП низкомолекулярный, или ПВП среднемолекулярный, или коллидон 25, или их смеси, кальция стеарат, тальк. Изобретение обеспечивает получение стабильной таблетированной формы с высокой биодоступностью фармакологически активного ингредиента. 2 табл.

Противомикробное средство в виде таблетки, отличающееся тем, что оно содержит в качестве активного компонента сульфадимезин, измельченный до среднего размера частиц 1 мм, в качестве вспомогательных веществ - крахмал картофельный сухой, ПВП низкомолекулярный, и/или ПВП среднемолекулярный, и/или коллидон 25, кальция стеарат, тальк при следующем содержании компонентов, мас.%:

Сульфадимезин 80-90

Картофельный крахмал 8-12

ПВП низкомолекулярный, и/или ПВП среднемолекулярный, и/или коллидон 25 1-5

Кальция стеарат 0,5-2

Тальк 0,5-2