АППЛИКАТОР ДОЗЫ БАКТЕРИЦИДНОГО ВЕЩЕСТВА И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61J1/06 

Настоящее изобретение имеет отношение к созданию улучшенного антисептического состава, а в частности антисептика глюконат хлоргексадин (CHG), который упакован как унифицированная (стандартная) доза, что позволяет как облегчить нанесение антисептика, так и обеспечить увеличенный срок годности при хранении по сравнению с ранее достижимым при использовании известных распределителей (дозаторов) CHG в виде тканевых подушек препарата.

Уже давно используют CHG как антисептический состав для стерилизации определенных зон кожи пациента перед инъекцией медицинских веществ или для подготовки к другим медицинским или хирургическим процедурам. Нанесение антисептического раствора на кожу пациента облегчается за счет применения упаковок различной конфигурации, в том числе объемов множественных доз в пластиковых бутылках и объемов единичных доз в многослойном фольговом блоке, капсулирующем тканевую подушку препарата, пропитанную унифицированной дозой активного раствора.

Для того чтобы выпустить в продажу любую упаковку CHG или другого лекарства, требуется, чтобы была продемонстрирована стабильность в выбранном контейнере в течение предложенного срока годности при хранении. Принимая во внимание, что желательный срок годности при хранении составляет два или три года, длительность испытаний на стабильность до выпуска в продажу может быть существенной. Обычно используют ускоренные тепловые испытания, чтобы сократить время, необходимое для подтверждения срока годности при хранении, составляющего два или три года. При проведении ускоренных тепловых испытаний упаковки с лекарствами подвергают воздействию повышенных температур, зачастую в районе 40^oС, в течение времени от трех до шести месяцев. Демонстрация регенерации (восстановления) лекарственного препарата, который должен отвечать требованиям по завершении указанных испытаний, позволяет сделать прогноз относительно стабильности при комнатной температуре для промежутков времени, превышающих действительно измеренные при комнатной температуре. В результате за счет применения ускоренных тепловых испытаний возможно провести доказательство предложенного срока годности при хранении, составляющего два года, при проведении испытаний, которые длятся существенно меньше двух лет.

Уже известно в течение некоторого времени, что CHG обладает химической нестабильностью в условиях повышенных температур. Правительственные регулирующие агентства ввели ограничения на проведение ускоренных тепловых испытаний упаковок CHG для прогнозирования длительного срока годности при хранении. Можно полагать, что эти правительственные ограничения основаны в первую очередь на том предположении, что CHG будет подвергаться существенной порче при повышенной температуре. Так, например, ускоренное испытание с существенной молекулярной деградацией не считается дающим надежный прогноз стабильности, и поэтому оно не может быть использовано для прогноза стабильности при температуре окружающей среды для периода времени, превышающего период действительного измерения. Производители упаковок унифицированных доз CHG стоят перед необходимостью установления прогнозируемого срока годности при хранении без применения ускоренных тепловых испытаний.

Нестабильность CHG в условиях повышенных температур также представляет проблему относительно стерилизации упаковки за счет применения обычных процедур стерилизации оксидом этилена (ЕТО) при повышенной температуре. При проведении ЕТО стерилизации контейнеры CHG обычно помещают в замкнутое пространство и повышают температуру до уровня в диапазоне ориентировочно от 50^oC до 60^oC в атмосфере ЕТО. После этого в указанном пространстве создают вакуум для удаления ЕТО из упаковки, а температуру в указанном пространстве снижают до температуры окружающей среды. Указанная полная процедура стерилизации упаковки обычно занимает от двух до трех дней. Указанная степень теплового воздействия может приводить к существенной деградации CHG в обычных упаковках унифицированных доз с использованием тканевой препаратной подушки.

Не так давно было обнаружено, что содержащие вискозу ткани приводят к снижению регенерации CHG, причем такое снижение демонстрирует видимую явную насыщаемость, которая соответствует физической абсорбции. Уже были предприняты усилия по изготовлению стабильных упаковок унифицированных доз CHG с использованием тканных материалов для изготовления подушек, которые не содержат вискозы; однако такие усилия не были полностью успешными. Даже при использовании для изготовления подушек материалов, которые не содержат вискозы, нестабильность при воздействии повышенных температур была существенной. Механизм нестабильности CHG при воздействии повышенных температур не был полностью определен, хотя он может быть связан с внутренними свойствами молекулярных структур, имеющих различные возможности совершения ротационного или вибрационного движения и/или разрыва кольца. На основании всех известных сведений резонно предположить, что нестабильность при воздействии повышенных температур является внутренним свойством молекулы CHG, управление которым не может быть осуществлено при помощи определенной технологии упаковки.

В ходе эмпирических исследований воздействия температуры на CHG продукты неожиданно было обнаружено, что стабильность CHG при воздействии повышенных температур может быть увеличена по сравнению с существующей для обычной упаковки унифицированной дозы, если применить упаковку, которая позволяет сохранять раствор CHG в герметичной стеклянной ампуле при отсутствии контакта между раствором и тканевым аппликатором до момента использования.

В связи с указанным первой задачей настоящего изобретения является создание аппликатора унифицированной дозы CHG, который обладает существенно большим сроком годности CHG при хранении, чем известные ранее упаковки унифицированной дозы CHG, даже после ЕТО стерилизации аппликатора при относительно высокой температуре.

В соответствии с настоящим изобретением использован тот факт, что помещение унифицированной дозы CHG в удлиненную, раздавливаемую вручную стеклянную ампулу, которая герметично укупорена с использованием пламенной герметизации конца наполнения стеклянной ампулы, приводит к существенному увеличению срока годности при хранении по сравнению с тем, который может быть достигнут при использовании известных упаковок многослойных фольговых препаратных подушек для CHG.

В частности, в соответствии с настоящим изобретением использован тот удивительный факт, что при упаковке унифицированной дозы CHG в стеклянную ампулу, имеющую внутренний объем, который несущественно превышает объем унифицированной дозы, стеклянная ампула, содержащая унифицированную дозу CHG, может быть подвергнута ускоренному испытанию на срок годности при хранении за счет использования повышенных температур без существенного отрицательного воздействия на CHG внутри стеклянной ампулы.

Другой важной задачей настоящего изобретения является создание аппликатора унифицированной дозы CHG, имеющего увеличенный срок годности CHG при хранении, который облегчает нанесение антисептического раствора за счет того факта, что пользователь может просто раздавить стеклянную ампулу, содержащую CHG, чтобы ввести антисептик в интегральную (объединенную с ампулой) пористую полушку, а затем протереть подушкой участок кожи пациента, который должен быть дезинфицирован.

Над стеклянной ампулой, содержащей CHG раствор, предусмотрена защитная крышка для защиты руки пользователя от осколков стекла при раздавливании стеклянного контейнера унифицированной дозы. В соответствии с одним из вариантов настоящего изобретения ампула является цилиндрической и ее защитная крышка также является цилиндрической и имеет пористый тампон на кончике с одной из сторон, который пропитывается антисептическим раствором при разломе наполненной жидкостью ампулы. После этого пользователь может нанести антисептическое вещество на кожу пациента путем простого протирания кончиком смоченного тампона участка, который должен быть дезинфицирован.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения цилиндрическая ампула, содержащая антисептический состав CHG, заключена внутри защитного блока крышки, имеющего центральную корпусную секцию, охватывающую ампулу, и два элемента захвата в виде крыльев с противоположных сторон корпуса крышки и, следовательно, ампулы. Корпус крышки имеет удлиненное отверстие, обеспечивающее сообщение его внутренней части с губчатым элементом, который является интегральной частью блока. При сближении вручную элементов в виде крыльев друг к другу корпус крышки сжимается, в результате чего стеклянная ампула разламывается и выпускает состав CHG для осуществления пропитки губчатого элемента антисептическим раствором. После этого пропитанный антисептиком губчатый элемент может быть использован для протирки участка кожи пациента, который должен быть дезинфицирован.

Можно полагать, что аппликатор унифицированной дозы CHG в соответствии с настоящим изобретением имеет больший срок годности при хранении в сравнении с ранее известными дозаторами CHG потому, что активный ингредиент в виде унифицированной дозы введен и хранится в главным образом инертной атмосфере, которая не изменяется существенно во время стерилизации упаковки или длительного периода хранения в условиях изменяющихся температур окружающей среды. Благоприятные условия хранения обеспечены за счет ввода унифицированной дозы CHG в герметично укупоренную стеклянную ампулу, внутренний объем которой несущественно превышает объем антисептической дозы. На первоначально открытый конец стеклянной ампулы воздействуют открытым пламенем для расплавления стекла и его коалесценции для укупоривания указанного конца ампулы. Пламя также служит для повышения температуры атмосферы непосредственно над унифицированной дозой CHG в ампуле, так что после герметизации объем ампулы над унифицированной дозой имеет очень ограниченное содержание кислорода по причине расширения воздуха над унифицированной дозой во время герметичного укупоривания стеклянной ампулы.

В некоторых случаях разреженная атмосфера над унифицированной дозой в ампуле может иметь отрицательное давление после проведения охлаждения по окончании процесса укупоривания ампулы. В результате CHG остается полностью изолированным в течение всего срока хранения как от условий окружающей среды, так и от таких материалов, как тканевая препаратная подушка, которые в противном случае могли бы приводить к деградации активного материала. Более того, стеклянная ампула имеет намного меньшую площадь поверхности к полному объему CHG, то есть полную зону контакта к полному объему активного вещества, чем тканевая препаратная подушка, помещенная в фольговой оболочке. Кроме того, в стеклянной ампуле имеется намного более бедная кислородом атмосфера, чем в случае тканевых подушек. Возможность увеличения температуры атмосферы над CHG в ходе укупоривания контейнера с использованием открытого пламени, как это упоминалось ранее, уменьшает количество кислорода в конечной атмосфере над унифицированной дозой антисептического раствора в стеклянной ампуле по сравнению с методами упаковки, применяющимися для приготовления тканевых препаратных подушек, заключенных в фольговые оболочки, что, как можно полагать, благоприятно сказывается на снижении деградации CHG в ходе хранения унифицированных доз антисептика.

Несмотря на то, что обеспечивается защита CHG от снижения восстановления активного ингредиента, сохраняется легкость нанесения антисептика, для чего пользователь должен всего только вручную раздавить стеклянную ампулу и нанести антисептик, который пропитал подушку или кончик, непосредственно на зону, дезинфекция которой должна быть произведена. Проведенные испытания показали, что предложенная упаковка CHG обеспечивает заданный срок годности при хранении, составляющий по меньшей мере два года, а в большинстве условий окружающей среды даже более двух лет.

На фиг. 1 приведен вид в перспективе аппликатора унифицированной дозы CHG, сконструированного в соответствии с первым предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, причем для ясности аппликатор показан с вырывом и в сечении.

На фиг. 2 приведен вид в перспективе аппликатора унифицированной дозы CHG, сконструированного в соответствии со вторым предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Обратимся теперь к рассмотрению фиг.1, на которой показан аппликатор унифицированной дозы CHG, обозначенный в общем виде позицией 10, который содержит хрупкую стеклянную ампулу 12 главным образом цилиндрической формы. Ампула 12 закрыта с обоих концов, причем ее первоначально открытый конец наполнения был герметично укупорен за счет приложения открытого пламени, чтобы вызвать расплавление стекла на конце наполнения и привести к коалесценции с образованием воздухонепроницаемого уплотнения. Внутренний объем стеклянной ампулы 12 не намного больше объема CHG, который введен и хранится в укупоренной стеклянной ампуле 12.

Аппликатор 10 содержит защитный блок крышки для ампулы 12, обозначенный в общем виде позицией 14, который выполнен и сконструирован таким образом, что он может быть изготовлен, например, формованием из синтетического полимерного материала, такого как полиэтилен высокой плотности. Полуцилиндрическая стенка 16 блока 14 является гибкой и имеет такой размер и форму, что она охватывает удлиненную цилиндрическую ампулу 12. Фланец 18 соединяется с периферической кромкой стенки 16 и образует с ней единое целое, а его наружная сторона служит для установки прямоугольного губчатого элемента 20. Можно видеть, что фланец 18 имеет удлиненное отверстие 22, которое обеспечивает связь пространства внутри стенки 16 с губкой 20.

Также в виде единого целого со стенкой 16 выполнены два расположенных напротив друг друга главным образом прямых идущих вверх с наклоном по углу элементов захвата 24 и 26 в виде крыльев, простирающихся на полную длину отверстия 22. Эти элементы 24 и 26 расположены таким образом, что при их сжатии пальцами пользователя и сдавливании в направлении друг к другу происходит сжатие стенки 16, в результате чего прикладываются силы сжатия к боковым сторонам ампулы 12 и происходит ее разрушение.

При раздавливании ампулы 12 содержащийся в ней раствор CHG вытекает и протекает через отверстие 22, смачивая губку 20 активным ингредиентом. После этого пользователь может протереть участок кожи пациента, дезинфекция которого должна быть произведена, продолжая удерживать элементы 24 и 26 и манипулируя аппликатором 10.

Аппликатор 10 преимущественно упакован в защитную гигиеническую оболочку, которая может быть изготовлена из слоя бумаги на одной стороне аппликатора и листа тонкой пластиковой прозрачной пленки на другой его стороне. Затем упаковка целиком подвергается ЕТО стерилизации, как это упоминалось ранее.

Альтернативно аппликатор унифицированной дозы CHG 110 может быть сконструирован в соответствии с показанным на фиг.2. В показанном на фиг.2 варианте осуществления настоящего изобретения удлиненная цилиндрическая стеклянная ампула 112 введена в удлиненную цилиндрическую гибкую крышку 114 из синтетического полимера, размер которой выбран так, что она полностью охватывает ампулу 112. На одном из концов крышки 114 выполнен пористый тампон 120, который выступает из крышки и преимущественно упирается в смежный конец ампулы 112. Аппликатор 110 также преимущественно упакован в защитную оболочку, которая имеет слой бумаги и слой тонкой пластиковой пленки, ламинированные вместе, причем эта оболочка может быть подвергнута ЕТО стерилизации при повышенных температурах.

Пользователь, который желает провести дезинфекцию определенного участка кожи пациента, может просто раздавить ампулу 112 путем приложения соответствующего усилия к защитной крышке 114, чтобы разломить боковые стенки стеклянной ампулы. Антисептический раствор, вытекающий из раздавленной ампулы, быстро впитывается пористым кончиком 120, что позволяет пользователю непосредственно нанести этот раствор на участок кожи пациента, который должен быть дезинфицирован.

При изготовлении аппликаторов унифицированной дозы 10 и 110 прежде всего необходимо приготовить стеклянную ампулу с тонкими стенками, имеющую нормально открытый конец. Стеклянная ампула преимущественно имеет цилиндрическую форму и такую толщину стенки, которая легко позволяет раздавить ее между пальцами пользователя. Внутренний объем стеклянной ампулы не должен существенно превышать объем антисептика, который должен в ней храниться.

После заполнения ампулы ее нормально открытый конец укупоривают, чтобы получить герметично укупоренный контейнер. Для укупоривания первоначально открытого конца стеклянной ампулы преимущественно используют открытое пламя. Пламя должно воздействовать на стеклянную ампулу в течение времени, достаточного для расплавления стекла и для коалесценции расплава, чтобы обеспечить воздухонепроницаемое укупоривание ампулы. Использованное для осуществления герметичного укупоривания стеклянной ампулы пламя решает также и другую задачу, а именно, повышения температуры газовой атмосферы над унифицированной дозой CHG внутри стеклянной ампулы, так что после укупоривания такой ампулы и последующего охлаждения атмосферы над унифицированной дозой CHG газовая атмосфера внутри ампулы над CHG будет находиться под давлением, которое несколько меньше давления, которое существовало внутри стеклянной ампулы до ее герметичного укупоривания. Из-за уменьшения плотности газовой атмосферы над антисептическим веществом CHG внутри ампулы в ампуле имеется меньше кислорода, который может вступать с течением времени в реакцию с CHG, чем в случае сохранения атмосферного давления внутри ампулы над CHG, существовавшего при укупоривании ампулы.

После охлаждения герметично укупоренной стеклянной ампулы, содержащей антисептическое вещество, заполненная стеклянная ампула может быть помещена в соответствующий блок крышки 14 или 114, после чего продукт готов для упаковки и распределения.

Унифицированная доза CHG обычно составляет около 1 мл и номинально содержит около 2 весовых %/объем CHG. Если содержание CHG снижается до уровня 1,8 весовых %/объем или меньше в течение времени хранения свыше 24 месяцев, то полагают, что продукт не имеет приемлемого срока годности при хранении. Отметим, что ранее в некоторых случаях при поставке CHG в виде унифицированных доз предусматривали некоторый избыток раствора CHG относительно требующегося раствора CHG, чтобы обеспечивать исходный объем 1 мл активного вещества и компенсировать потерю активного вещества в ходе хранения.

Было обнаружено, в отличие от признанных процедур известных протоколов испытаний, что срок годности при хранении унифицированной дозы CHG, которая хранится в аппликаторе, может быть определен путем воздействия на заполненную стеклянную ампулу повышенной температурой в течение времени, которое существенно меньше, чем действительный демонстрируемый срок годности продукта при хранении. Например, в том случае, когда желательно иметь срок годности при хранении по меньшей мере, равный 24 месяцам, срок годности при хранении при нормальных условиях окружающей среды может прогнозироваться за счет воздействия на аппликатор, содержащий унифицированную дозу CHG, повышенной температуры около 40^oС в течение времени не более шести месяцев, а обычно не более трех месяцев. Отметим, что ускоренные тепловые испытания тканевых препаратных подушек не обеспечивают надежный прогноз срока годности при хранении, так как в условиях испытания при повышенной температуры CHG испытывает нежелательную деградацию и порчу, которые не имеют связи с условиями хранения и создаваемыми при этом воздействиями на CHG.

ПРИМЕР 1
Проверка срока годности при хранении многослойных фольговых упаковок, каждая из которых содержит препаратную подушку и унифицированную дозу CHG, проводилась в условиях повышенной температуры 40^oС, а также при температуре окружающей среды около 22^oС.

Для того чтобы обеспечить более точное определение степени деградации или порчи, если она есть, хранящегося в фольговых пакетах CHG, в каждом из таких пакетов использовали невискозную препаратную подушку, причем были приготовлены пробы, содержащие 1,0, 1,1 и 1,2 мл CHG в унифицированной дозе упаковки препаратной подушки. Более того, был проведен количественный анализ восстановимого CHG ранее его введения в соответствующую фольговую упаковку, после чего концы упаковки герметизировали. Фольговые пакеты, содержащие активный ингредиент и препаратную подушку, упаковывались в защитную бумагу и оболочку из пластиковой пленки, а затем подвергались ЕТО стерилизации при температурах ориентировочно от 50 до 60^oC в соответствии с описанной ранее стандартной процедурой (см. табл.1).

Испытания стабильности показали, что формы в виде доз имеют существенное снижение регенерации CHG всего только через один месяц после начала хранения. Не явилось неожиданностью, что формы в виде доз с большими объемами CHG имеют лучшую регенерацию CHG. Если хранить фольговые пакеты, каждый из которых содержит препаратную подушку, в условиях окружающей среды, то наблюдается более медленная непрерывная потеря CHG, чем в случае проведения ускоренных испытаний стабильности фольговых пакетов с препаратными подушками при 40^oС. Однако во всех случаях испытания показали, что на срок годности при хранении CHG отрицательно влияет наличие препаратной подушки, даже если такие препаратные подушки и изготовлены из ткани, не содержащей вискозы.

ПРИМЕР 2
Проверка срока годности при хранении CHG в стеклянных ампулах, таких как показанные на фиг.1 и 2 ампулы 12 и 112, также проводилась в условиях повышенной температуры 40^oС, а также при температуре окружающей среды около 22^oС. В промежутке от 0 до 20 дней хранения при условиях окружающей среды пробы были подвергнуты нагреву для проведения ЕТО стерилизации аналогично тому, как это проводилось в Примере 1. Полученные результаты указанных ускоренных испытаний приведены в табл. 2.

Изобретение относится к медицине, а именно к аппликаторам дозы глюконата хлоргексадина (CHG), в котором доза CHG хранится внутри герметично укупоренной раздавливаемой вручную стеклянной ампулы. CHG в ампуле имеет эффективный срок годности при хранении по меньшей мере 24 месяца. Стеклянная ампула аппликатора преимущественно защищена при помощи гибкой крышки, позволяющей обеспечить защиту руки пользователя при раздавливании ампулы вручную для выпуска из нее глюконата хлоргексадина. Цилиндрическая стеклянная ампула вложена в трубчатую гибкую крышку из синтетического полимера, которая на одном из концов имеет пористый аппликаторный тампон. При раздавливании стеклянной ампулы вытекающий из нее CHG пропитывает тампон, которым затем пользователь может протереть дезинфицируемый участок кожи. 3 с. и 7 з.п.ф-лы, 2 табл., 2 ил.

1. Аппликатор дозы глюконата хлоргексадина, включающий в себя дозу глюконата хлоргексадина, раздавливаемую вручную стеклянную ампулу, содержащую указанную дозу глюконата хлоргексадина, гибкую крышку для защиты руки пользователя при раздавливании ампулы, размещенную над стеклянной ампулой и снабженную отверстием для сообщения с внешней поверхностью, средство для направленного выпуска глюконата хлоргексадина из ампулы и пористый аппликаторный тампон, закрепленный на крышке и выступающий через указанное отверстие, при этом стеклянная ампула имеет один конец, закрытый во время заполнения ампулы глюконатом хлоргексадина, и другой конец, герметично укупоренный при приложении теплоты после заполнения ампулы глюконатом хлоргексадина. 2. Аппликатор дозы по п. 1, отличающийся тем, что герметично уплотненный конец ампулы был подвергнут воздействию пламени, достаточному для расплавления стекла и обеспечения герметичного укупоривания ампулы. 3. Аппликатор дозы по п. 1, отличающийся тем, что стеклянная ампула имеет в основном цилиндрическую форму. 4. Аппликатор дозы по п. 1, отличающийся тем, что стеклянная ампула была подвергнута стерилизации при повышенной температуре после ввода глюконата хлоргексадина в ее внутреннюю полость и герметичного укупоривания ампулы. 5. Аппликатор дозы по п. 1, отличающийся тем, что ампула является удлиненной, а крышка имеет отверстие, идущее вдоль ампулы, причем пористый тампон на крышке идет по всей длине отверстия и обладает возможностью приема глюконата хлоргексадина, вытекающего из ампулы при ее раздавливании. 6. Способ изготовления аппликатора дозы глюконата хлоргексадина, включающий в себя следующие операции: использование раздавливаемой вручную стеклянной ампулы, имеющей закрытый конец и первоначально открытый конец; ввод дозы глюконата хлоргексадина в ампулу, нагрев первоначально открытого конца ампулы до такой температуры и в течение такого времени, которые достаточны для расплавления стекла на указанном первоначально открытом конце и достижения его герметизации после охлаждения нагретого стекла, чтобы обеспечить герметичное укупоривание глюконата хлоргексадина в ампуле, размещение над ампулой гибкой крышки с отверстием для сообщения с внешней поверхностью, размещение средства направленного выпуска глюконата хлоргексадина из ампулы и закрепление на крышке пористого аппликаторного тампона, выступающего через указанное отверстие. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что он включает в себя операцию стерилизации при повышенной температуре стеклянной ампулы, содержащей дозу глюконата хлоргексадина, до проведения теплового укупоривания ампулы. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанная операция стерилизации предусматривает воздействие на стеклянную ампулу, содержащую дозу глюконата хлоргексадина, температуры ориентировочно от 50 до 60^oС. 9. Способ по п. 6, отличающийся тем, что тепловую герметизацию указанного первоначально открытого конца ампулы проводят путем воздействия на этот конец открытым пламенем. 10. Способ определения срока годности аппликатора дозы глюконата хлоргексадина, заключающийся в том, что аппликатор дозы, изготовленный способом по п. 6, выдерживают при температуре около 40^oС ориентировочно три месяца, после чего раздавливают ампулу и проводят регенерацию содержащейся в ампуле пробы глюконата хлоргексадина и испытание такой пробы для определения степени деградации глюконата хлоргексадина.