КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ГЛОМЕРУЛОПАТИИ, НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, В НЕЕ ВХОДЯЩИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ КОЛЛАГЕНАЗ ТИПА IV Российский патент 2003 года по МПК A61K31/18 A61K31/381 A61K31/405 A61K31/41 A61K31/421 C07D209/20 C07D257/04 C07D333/18 C07D333/34 C07D403/12 C07D409/04 C07D413/04 

Таблицы Т%

Описывается композиция для лечения и профилактики гломерулопатии, включающая в своем составе соединение формулы I, в которой R¹ - водород, (низш. )алкил, необязательно замещенный -CONHPh или (низш.)алкилтио, фенил, необязательно замещенный гидрокси, фенил(низш.)алкил или индол-3-ил(низш. )алкил, необязательно замещенный (низш. )алкокси; R² - водород или (низш. )алкил; R³ - 1,4-фенилен или 2,5-тиофендиил; R⁴ - заместитель, представленный структурными фрагментами (a-l), где R⁵ обозначает водород, гидрокси, (низш.)алкилокси, необязательно замещенный диалкиламино, (низш. )алкилтиогруппа, галоген, (низш. )галоидалкил, аминогруппа, необязательно замещенная (низш.)алкилом, (низш.)алкил, необязательно замещенный азидо или гидрокси, нитро, циано, ацил, -CONH₂, -NHCOR^D, где R^D - (низш.)алкил, морфолино; R⁶ - фенил, (низш.)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (низш. )алкилокси, (низш. )алкилтиогруппа, аминогруппа, необязательно замещенная (низш.)алкилом, морфолино или 1-пирролидинил, и Y - NHOH или ОН, его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. Также описываются: новые соединения формул XVII, XVIII, XIX, XX, XXII и XXIII, где R¹ имеет указанные выше значения, а значения R¹⁴ и R¹⁰ подпадают под значения R⁵ и R² соответственно, и фармацевтическая композиция для ингибирования матриксных металлопротеиназ и композиция для ингибирования коллагеназ типа IV. 10 с. и 27 з.п. ф-лы, 13 табл., 5 ил.

1. Композиция для лечения или профилактики гломерулопатии, которая включает соединение формулы (I)

в которой R¹ - водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный -CONHPh или (низш.)алкилтио, фенил, необязательно замещенный гидрокси, фенил (низш. )алкил или индол-3-ил(низш.)алкил, необязательно замещенный, (низш.)алкокси
R² - водород или (низш.)алкил;
R³ - 1,4-фенилен или 2,5-тиофендиил;
R⁴ - заместитель формулы









или

где R⁵ - водород, гидрокси, (низш.)алкилокси, необязательно замещенный диалкиламино, (низш. )алкилтиогруппа, галоген, (низш.)галоидалкил, аминогруппа, необязательно замещенная (низш.)алкилом, (низш.)алкил. необязательно замещенный азидо или гидрокси, нитро, циано, ацил.-CONH₂, -NHCOR^D, где R^D - (низш.)алкил, морфолино;
R⁶ - фенил, (низш. )алкил, необязательно замещенный гидрокси, (низш. )алкилокси, (низш. )алкилтиогруппа, аминогруппа, необязательно замещенная (низш.)алкилом, морфолино или 1-пирролидинил;
Y - NHOH или ОН,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 2. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (II)

в которой R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше;
R⁷ - заместитель формулы




или

где R⁸ обозначает водород, гидроксил, (низш.)алкилокси, (низш. )алкилтиогруппу, галоген, нитро-, цианогруппу, (низш.)галоидалкил, аминогруппу, необязательно замещенную (низш.)алкилом, (низш.)алкил, необязательно замещенный азидо или гидрокси, или ацил;
R⁹ - (низш.)алкил, необязательно замещенный гидрокси, или фенил;
Y - NHOH или ОН,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 3. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (I)

в которой R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше;
R⁴ - заместитель формулы









или

где R¹⁰ - водород, (низш.)алкилокси, необязательно замещенный диалкиламино, (низш. )алкилтиогруппу, галоген, аминогруппу, необязательно замещенную (низш. )алкилом, (низш. )алкил, необязательно замещенный азидо или гидрокси, морфолино, трифторметил, циано, ацетил, -CONH₂, -NHCOMe или нитрогруппу;
R¹¹ - (низш.)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (низш.)алкилокси, (низш.)алкилтиогруппу, аминогруппу, необязательно замещенную (низш.)алкилом, фенил, морфолино или 1-пирролидино;
Y - NHOH или ОН,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 4. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (II)

в которой R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше;
R⁷ - заместитель формулы





где R¹² - водород, галоген, нитрогруппа, (низш.)алкил, необязательно замещенный азидо или гидрокси, (низш. )алкилокси, (низш.)алкилтиогруппа, трифторметил, циано, ацетил, -CONH₂ или -NHCOMe;
R¹³ - (низш. )алкил, необязательно замещенный гидрокси, фенил, (низш. )алкилокси, (низш. )алкилтиогруппа, аминогруппа, необязательно замещенная (низш.)алкилом, морфолино или 1-пирролидино;
Y - NHOH или ОН,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 5. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (III):

в которой R¹, R¹⁰ и Y имеют значения, указанные выше;
R¹⁴ - водород или (низш.)алкил,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 6. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (IV)

в которой R¹, R¹², R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 7. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (V)

в которой R¹, R¹⁰, R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 8. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (VI)

в которой R¹, R¹², R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 9. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (VII)

в которой R¹, R¹⁰, R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 10. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (VIII):

в которой R¹, R¹², R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 11. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (IX)

в которой R¹, R¹⁰, R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 12. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (X)

в которой R¹, R¹², R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 13. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XI):

в которой R¹, R¹⁰, R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше, его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 14. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XII)

в которой R¹, R¹², R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 15. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XIII)

в которой R¹, R¹¹, R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 16. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XIV)

в которой R¹, R¹³, R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 17. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XV)

в которой R¹, R¹¹, R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 18. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XVI)

в которой R¹, R¹³, R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 19. Композиция по любому из пп.1-18, где R¹ - водород, метил, изопропил, изобутил, бензил, индол-3-илметил, необязательно замещенный (низш. )алкилоксигруппой, или фениламинокарбонилэтил. 20. Композиция по любому из пп.1-18, где R¹ - изопропил, бензил или индол-3-илметил. 21. Композиция по любому из пп.1-20, где R² и R¹⁴ - водородные атомы. 22. Композиция по любому из пп.1-21, где Y - ОН. 23. Композиция по любому из пп.1-22, где гломерулопатия представляет собой гломерулонефрит. 24. Композиция по любому из пп.1-22, где гломерулопатия представляет собой диабетическую нефропатию. 25. Соединение формулы (XVII)

в которой R¹ - (низш.)алкил или фенил(низш.)алкил;
R¹⁰ - галоген или (низш.)алкил;
R¹⁴ - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 26. Соединение формулы (XVIII)

в которой R¹ - (низш.)алкил;
R¹⁰ - (низш.)алкил;
R¹⁴ - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 27. Соединение формулы (XIX)

в которой R¹ - (низш.)алкил;
R¹⁰ - водород;
R¹⁴ - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 28. Соединение формулы (XX)

в которой R¹ - водород, (низш.)алкил, фенил(низш.)алакил, индол-3-ил(низш.)алкил;
R¹⁰ - водород, (низш.)алкил, галоид (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкилтиогруппа или аминогруппа, замещенная (низш.)алкилом;
R¹⁴ - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 29. Соединение формулы (XXII)

в которой R¹ - фенил(низш.)алкил;
R¹⁰ - (низш.)алкил;
R¹⁴ - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 30. Соединение формулы (XXIII)

в которой R¹ - (низш.)алкил;
R¹⁰ - (низш.)алкил;
R¹⁴ - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 31. Фармацевтическая композиция для ингибирования матриксных металлопротеиназ, включающая соединение по любому из пп.25-30. 32. Композиция для ингибирования коллагеназ типа IV, включающая соединение по любому из пп.25-30. 33. Композиция для лечения или профилактики гломерулопатии, которая включает соединение по любому из пп.25-30. 34. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XXIV)

комбинации всех заместителей в которой представлены в таблице 1, его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат: (см. графическую часть). 35. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XXIV)

комбинации всех заместителей в которой представлены в таблице 2, его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат: (см. графическую часть). 36. Композиция по любому из пп.33-35, где гломерулопатия представляет собой гломерулонефрит. 37. Композиция по любому из пп.33-35, где гломерулопатия представляет собой диабетическую нефропатию.