ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО С НООТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/192 A61P25/08 

Изобретение относится к медицине, а именно к противоэпилеитическим средствам с ноотропным действием.

В современной лекарственной терапии эпилепсии используются в основном импортные препараты, среди которых производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал, пентобарбитал), производные гидантоина (дифенин), производные иминостильбена (карбамазипин), вальпроевая кислота и ее соли и ряд других [1]. При адекватном контроле судорожного синдрома многие из них могут вызвать значительное снижение ответных реакций ЦНС, что проявляется в повышенной сонливости, вялости, нарушении координации движений, ухудшении памяти и обучаемости. Это существенно снижает трудоспособность, ухудшает качество жизни больных, поэтому наряду с противоэпилептическими средствами больным требуется применять препараты, улучшающие мозговую деятельность. Высокая стоимость препаратов и необходимость их длительного приема делает курс лечения весьма дорогостоящим.

Нами была поставлена задача создания отечественного препарата, сочетающего противосудорожную активность с ноотропным действием и не проявляющего выраженного отрицательного побочного действия.

ПоставленнаязадачарешенаприменениемсоединенияIβ-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропионовой кислоты или ее калиевой соли общей формулой

где R = Н(Iа)
или R = Н(Iб).

Соединения Iа и Iб по механизму действия относятся к ингибиторам перекисного окисления липидов и могут быть получены из отечественного сырья гидролизом эфира соединения I (R=Me), получаемого по способу [2]. Нетоксичные в фармакологически активных дозах, соединения Iа и Iб обладают одинаковым физиологическим действием и представляют собой разные отличающиеся растворимостью в воде формы одного и того же препарата.

Предлагаемый препарат обладает разносторонней биологической активностью. Известно применение форм Iа и Iб в сельском хозяйстве в качестве стимулирующего средства для обработки семян зерновых культур [3], а также применение формы Iа в медицине в качестве одного из компонентов ранозаживляющего средства [4].

На различных экспериментальных моделях было показано, что препарат в заведомо нетоксичных дозах обладает противоэпилептической активностью, не имеет побочного седативного эффекта, улучшает обучаемость, память и элементарную рассудочную деятельность у животных.

Пример 1. Противосудорожные свойства предлагаемого препарата исследованы на модели аудиогенной эпилепсии крыс линии КМ, у которых генетически обусловленный эпилептиформный припадок можно вызвать с помощью звукового воздействия без введения химических веществ или других воздействий. Препараты вводили перрорально в виде таблеток (форма Iа - 0,1, крахмал - 0,197, стеарат кальция - 0,03) или внутрибрюшинно за 1-1,5 часа до звукового воздействия. Результаты, представленные в табл. 1, показывают, что обе формы препарата обладают выраженной противосудорожной активностью. Например, введение внутрибрюшинно 120 мг/кг формы Iа предотвратило развитие судорожного припадка у 5 из 6 животных, а развившийся у одного животного припадок имел длительный латентный период, был двухволновым и имел слабую интенсивность. Применение формы Iб внутрибрюшинно в дозе 80 мг/кг предотвратило развитие припадка в 100% случаев.

Применение препарата в изученных дозах не сопровождалось никакими отрицательными побочными эффектами.

Пример 2. Известно, что длительное (15 мин) звуковое воздействие на крыс линии КМ вызывает после аудиогенного припадка резкое возбуждение мозга, сопровождаемое двигательными и вегетативными нарушениями и приводящее к развитию острой сердечно-сосудистой патологии и гибели 10-15% животных от кровоизлияний в мозг. Результаты, представленные в табл. 2, показывают, что введение формы Iб за 1,5 часа до звукового воздействия не только ослабляет интенсивность эпилептиформных припадков (в опытной группе припадки с максимальной интенсивностью 4 балла развились в 6% случаев против 70% в контроле), но и предотвращает кровоизлияние в мозг.

Пример 3. Результаты изучения противосудорожной активности препарата на различных базисных моделях (тесты антагонизма с коразолом и тиосемикарбазидом, тест максимального электрошока), представленные в табл. 3, демонстрируют достоверный противосудорожный эффект.

Пример 4. Влияние препарата на эпилептиформную активность (ЭпА) различных структур мозга, вызванную введением бемегрида, показано на фиг.1. Применение формы Iа в дозах 100 и 200 мг/кг за час до инъекции бемегрида снижает амплитуду и длительность разрядов ЭпА (сгруппированных комплексов острых и медленных волн в сенсомоторной области коры и гиппокампа мозга крыс), а также в дозе 200 мг/кг уменьшает число разрядов и, таким образом, предупреждает развитие электрофизиологических судорог, вызванных бемегридом в различных структурах мозга.

Ноотропные свойства соединений I исследованы на моделях поведения крыс линии КМ, у которых в связи с генетически детерминированной повышенной возбудимостью понижена способность к решению экстраполяционных задач, понижена двигательная активность и ориентировочная реакция, т.е. их можно рассматривать как модели определенных патологических состояний центральной нервной системы (ЦНС). Испытание фармакологических препаратов на этих животных позволяет оценить их потенциальные терапевтические свойства для коррекции поведения.

Пример 5. Влияние препарата на способность крыс линии КМ к элементарной рассудочной деятельности показано в табл. 4 на примере решения экстраполяционной задачи. Форму Iб вводили внутрибрюшинно в дозе 30 мг/кг однократно за 1,5 часа до эксперимента.

Результаты, полученные при перроральном введении формы Iа в дозе 100 мг/кг, близки к результатам внутрибрюшинного введения формы Iб: при первом предъявлении в опытной группе правильно решили задачу 60% животных против 49% в контрольной группе. Успешное решение экстраполяционной задачи при первом предъявлении показывает наличие элементарной рассудочной деятельности. Многократное тестирование сопровождается накоплением индивидуального опыта и постепенным обучением. Если животное шесть раз подряд правильно решало задачу, проводили смену стереотипа. Опытная группа крыс раньше достигала этого критерия и лучше справлялась с задачей на смену стереотипа, что подтверждает стимулирующее влияние препарата на элементарную рассудочную деятельность.

Пример 6. Влияние препарата на обучаемость, память и стереотип поведения крыс линии КМ, изученное на примере формы Iб на модели 8-лучевого радиального лабиринта, показано на фиг.2. Форму Iб вводили внутрибрюшинно в дозе 30 мг/кг за 1-1,5 часа до эксперимента ежедневно в течение 20 дней. Затем введение препарата прекращали, а тестирование животных продолжали еще в течение 13 дней. С первого дня введения препарата количество ошибок в контрольной группе превышало количество ошибок в опытной группе в среднем в 3,5 раза. К 10-15 дню количество ошибок в опытной группе было практически равно нулю. Резкое уменьшение числа ошибок в опытной группе наблюдалось и после отмены препарата вплоть до прекращения эксперимента. Кроме того, под влиянием препарата животные выбирали оптимальную тактику поведения, обеспечившую уменьшение числа ошибок. Эти результаты свидетельствуют о положительном влиянии препарата на память и обучаемость животных.

Пример 7. Влияние препарата на обучаемость животных, изученное на модели Т-образного лабиринта, показано на фиг.3. Форму Iб вводили внутрибрюшинно в дозе 40 мг/кг за 1,5 часа до начала опыта. По сравнению с контрольной группой в опытной группе уменьшилось число невыполненных реакций (фиг.3а). Кроме того, в опытной группе с возрастанием срока обучения значительно сократился латентный период, в то время как в контрольной группе наблюдался противоположный эффект (фиг.3б).

Источники информации
1. Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. Под ред. проф. А.М. Вейна и д.м.н. С.Н. Мосолова, гл. 1, с. 6. Медицинское информационное агентство, Санкт-Петербург, 1994.

2. Авторское свидетельство 938532 по заявке 2630386 от 21.04.78.

3. Авторское свидетельство 1417218 по заявке 4106032 от 31.07.86.

4. Авторское свидетельство 1547101 по заявке 4181624 от 12.01.87.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения эпилепсии. Изобретение представляет собой применение β-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты или ее калиевой соли в качестве противоэпилептического средства с ноотропным действием. Предложенное изобретение не имеет побочных эффектов и позволяет улучшить память, обучаемость и элементарную рассудочную деятельность. 3 ил., 4 табл.

Применение β-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты или ее калиевой соли в качестве противоэпилептического средства с ноотропным действием.