НИТРИЛЫ ДИПЕПТИДОВ Российский патент 2003 года по МПК C07K5/06 A61K38/05 A61P19/02 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Изобретение относится к группе новых индивидуальных соединений формулы I

где R обозначает необязательно замещенный арил, арил(низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил или N-содержащий гетероциклил; R₂ и R₃ каждый независимо друг от друга обозначает водород или необязательно замещенный (низш.)алкил, арил(низш.)алкил, циклоалкил(низш.)алкил или R₂ и R₃ совместно обозначают (низш. )алкилен таким образом, что вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуется кольцо; R₄ и R₅ каждый независимо друг от друга обозначает Н или необязательно замещенный (низш.)алкил, арил(низш. )алкил или R₄ и R₅ совместно обозначают (низш.)алкилен таким образом, что вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуется кольцо, или R₄ обозначает Н, R₅ обозначает заместитель формулы -Х₂-Ar-Z, где X₂ обозначает С₂-С₇алкилен, содержащий в цепи О, S или СОN, Ar обозначает арилен, Z обозначает карбоксил или этерифицированный карбоксил; X₁ обозначает -С(О)- или -S(О)₂-, Y обозначает кислород, L обозначает необязательно замещенный -Het-, -Het-CH₂- или -СН₂-Неt-, где Het обозначает гетероатом, выбранный из О и N, и х обозначает 0 или 1; а арилом в вышеприведенных определениях обозначен карбоциклический или гетероциклический арил, его физиологически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или соль; трет-способом получения соединений формулы I по п. 1. Описываемые соединения являются эффективными ингибиторами цистеинкатепсинов. 5 с. и 5 з.п. ф-лы, 11 табл.

1. Соединение формулы I

где R обозначает необязательно замещенный арил, арил (низш. )алкил, (низш. )алкенил, (низш. )алкинил или N-содержащий гетероциклил;
R₂ и R₃ каждый независимо друг от друга обозначает водород или необязательно замещенный (низш. )алкил, арил(низш. )алкил, циклоалкил (низш. ) алкил или R₂ и R₃ совместно обозначают (низш. )алкилен таким образом, что вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуется кольцо;
R₄ и R₅ каждый независимо друг от друга обозначает Н или необязательно замещенный (низш. )алкил, арил (низш. )алкил или R₄ и R₅ совместно обозначают (низш. )алкилен таким образом, что вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуется кольцо, или R₄ обозначает Н, R₅ обозначает заместитель формулы -Х₂-Ar-Z, где X₂ обозначает С₂-С₇ алкилен, содержащий в цепи О, S или СОN, Ar обозначает арилен, Z обозначает карбоксил или этерифицированный карбоксил;
X₁ обозначает -С(О)- или -S(О)₂-;
Y обозначает кислород;
L обозначает необязательно замещенный -Het-, -Het-CH₂- или -СН₂-Неt-, где Het обозначает гетероатом, выбранный из О и N;
х обозначает 0 или 1;
арилом в вышеприведенных определениях обозначен карбоциклический или гетероциклический арил,
его физиологически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или соль. 2. Соединение формулы II по п. 1

где R₂₀ обозначает необязательно замещенный арил или N-замещенный гетероциклил;
R₂₂ и R₂₃ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу;
R₂₄ и R₂₅ каждый независимо друг от друга обозначает Н или необязательно замещенный (низш. )алкил, арил(низш. )алкил или R₂₄ и R₂₅ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу;
Х₁ обозначает -С(О)-;
L' обозначает необязательно замещенный -Неt-СН₂- или -СН₂-Неt, где Het обозначает гетероатом, выбранный из О и N;
х обозначает 1 или 0,
его фармацевтически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или соль. 3. Соединение формулы III

где R₃₀ обозначает ацильную группу, дериватизированную из органической карбоновой или сульфоновой кислоты;
R₃₂ и R₃₃ каждый независимо друг от друга обозначает водород, арил (низш. )алкил;
R₃₄ обозначает водород или (низш. )алкил;
X₂, Ar и Z имеют значения, указанные в п. 1,
а также его физиологически приемлемые соли и сложные эфиры. 4. Соединение формулы IV по п. 1

где R₄₀ обозначает замещенный фенил или гетероциклический арил, моно- или дикарбоциклический или гетероциклический арил(низш. )алкил или (низш. )алкенил или N-содержащий гетероциклил;
R₄₂ обозначает водород или (низш. )алкил;
R₄₃ обозначает карбоциклический или гетроциклический арил(низш. )алкил;
R₄₄ и R₄₅ каждый независимо друг от друга обозначает водород или (низш. )алкил или R₄₄ и R₄₅ совместно обозначают (низш. )алкилен,
а также его физиологически приемлемые соли и сложные эфиры. 5. Соединение по п. 2 формулы V

в которых символы имеют значения, указанные в п. 1,
и его физиологически приемлемые и расщепляемые сложные эфиры и соли. 6. Соединение по п. 3, формулы V'

в которых символы имеют значения, указанные в п. 3,
и его физиологически приемлемые и расщепляемые сложные эфиры и соли. 7. Соединение по п. 4 формулы V''

в которых символы имеют значения, указанные в п. 4,
и его физиологически приемлемые и расщепляемые сложные эфиры и соли. 8. Способ получения соединения формулы I по п. 1, включающий превращение амида формулы VI

в которой R, R₂, R₃, R₄, R₅, L, X₁, и х имеют значения, указанные в п. 1,
в нитрил формулы I, причем при необходимости предусмотрена временная защита всех препятствующих реакционноспособных групп с последующим выделением образующегося соединения по изобретению, а также при необходимости превращение любого образующегося соединения в другое соединение по изобретению и/или при необходимости превращение образующегося соединения в соль или образующейся соли в свободную кислоту, основание или другую соль. 9. Способ получения соединения формулы I по п. 1, включающий реакцию конденсации соединения формулы VII

в которой R₄ и R₅ имеют значения, указанные в п. 1,
с кислотой формулы VIII

в которой R, R₂, R₃, L, X и х имеют значения, указанные в п. 1,
если с ее реакционноспособным производным, причем при необходимости предусмотрена временная защита всех препятствующих реакционноспособных групп с последующим выделением образующегося соединения по изобретению, а также при необходимости превращение любого образующегося соединения в другое соединение по изобретению и/или при необходимости превращение образующегося соединения в соль или образующейся соли в свободную кислоту, основание или другую соль. 10. Способ получения соединения формулы I по п. 1, включающий реакцию конденсации соединения формулы Ia

в которой R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные в п. 1,
с кислотой, которая соответствует группе R-[L] _x-X₁-, или с ее реакционноспособным производным, причем при необходимости предусмотрена временная защита всех предыдущих реакционноспособных групп с последующим выделением образующего соединения по изобретению, а также при необходимости превращение образующегося соединения в другое соединение по изобретению и/или необходимости превращения образующегося соединения в соль или образующейся соли в свободную кислоту, основание или другую соль.